本發(fā)明屬于農(nóng)藥加工領(lǐng)域，具體涉及一種防潮阻隔的惰性層材料、其制備及其在農(nóng)藥泡騰片中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

農(nóng)藥泡騰片劑是把農(nóng)藥的原藥通過超微粉碎變?yōu)槌?xì)粒子，利用特殊生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，在不改變原藥特性的基礎(chǔ)上制成顆粒，當(dāng)藥粒接觸到水后發(fā)生酸堿反應(yīng)，釋放出大量二氧化碳，原藥在這一定向反應(yīng)中靠氣體的推動力和崩解劑等輔料作用下迅速崩解，有效成分快速擴(kuò)散，分布更均勻，藥物更速效，藥效能得到充分發(fā)揮。

吸濕是固體制劑經(jīng)常發(fā)生的現(xiàn)象。吸濕容易導(dǎo)致固體制劑變軟、化學(xué)成分發(fā)生變化、霉變等，使藥品的質(zhì)量受到影響，并給生產(chǎn)和貯存帶來困難。由于固體制劑的絕大多數(shù)輔料含有較多的吸濕性成分，其吸濕問題是阻礙泡騰片發(fā)展的障礙之一。尤其是泡騰片劑中含有大量酸源、堿源，壓片后的泡騰片如果暴露在空氣下極其容易受水分影響發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳，導(dǎo)致片劑硬度降低，外觀改變。泡騰片吸潮后在水中溶解時也容易出現(xiàn)崩解速度慢、崩解時間長、產(chǎn)氣量較少、沉淀較多等現(xiàn)象。片劑性能將大大降低。

就現(xiàn)有的固體制劑防潮技術(shù)主要采用以下方法：

1、用噴霧干燥技術(shù)降低吸濕速率

固體制劑傳統(tǒng)干燥法多為烘箱干燥，時間長，得到的是粉體易成塊狀。粉碎后粉體流動性差，并且很容易吸潮。采用噴霧干燥得到的固體制劑，可使顆粒緊密度提高、空隙率減小、比表面積降低、延緩固體制劑的吸濕速度。

2、選擇適宜輔料，減小總吸濕值

水溶性的藥物粉末在較低相對濕度環(huán)境時一般不吸濕，但當(dāng)提高相對濕度到某一定值時，能迅速增加吸濕量，此時的相對濕度稱為臨界相對濕度(critical relative humidity，CRH)。水不溶性藥物或輔料形成不發(fā)生相互作用的混合物時，其吸濕量具有加和性，即總吸濕量大約等于各成分的百分含量同單獨(dú)吸濕量乘積之和。水溶性藥物或輔料的混合物的CRH往往低于其中任一組分的CRH，即混合物的吸濕性增強(qiáng)。因此，對于容易吸濕的固體制劑，應(yīng)選擇不易吸濕的輔料，減小制劑的總吸濕量，降低吸濕程度。

3、對固體制劑進(jìn)行包衣，提高臨界相對濕度(CRH)

用防水聚合物如乙基纖維素(EC)、聚丙烯酸樹脂Ⅳ等材料對固體制劑進(jìn)行包衣可提高其CRH值，降低固體制劑的吸濕程度，同時聚合物包衣膜對濕氣具有阻隔作用，可降低制劑的吸濕速度，提高固體制劑的穩(wěn)定性。

4、采用防潮包裝

選用低透濕度的材料或容器將產(chǎn)品密封包裝，或在包裝容器內(nèi)裝入適量的能吸收潮氣的干燥劑，降低固體制劑局部環(huán)境的水蒸氣壓，減少固體制劑的吸濕性。藥品防潮包裝材料一般選擇塑料、玻璃瓶或者合成膜等進(jìn)行包裝。

上述現(xiàn)有的方法雖然在一定程度上克服了泡騰片吸潮的問題，但存在制備方法復(fù)雜、成本較高的缺陷。采用添加不易吸濕的輔料或?qū)腆w制劑進(jìn)行包衣降低吸濕性工藝精細(xì)化要求較高，制造成本高，主要應(yīng)用于醫(yī)藥制劑加工。通過噴霧干燥技術(shù)可以提高粉體的干燥度，然而，在制備農(nóng)藥泡騰片前粉體需要在開放的環(huán)境中混合、壓片，生產(chǎn)環(huán)境的水份會吸附在片劑的表面。雖然，產(chǎn)品可以采用防潮包裝，保障在儲存和運(yùn)輸期間不吸濕，但是，吸收在片劑表面的水份會通過毛細(xì)現(xiàn)象慢慢由表入里，導(dǎo)致酸源和堿源結(jié)合產(chǎn)生氣體引起片劑膨脹而開裂，影響產(chǎn)品的商品性能和生物活性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題在于提供一種防潮阻隔的惰性層材料、其制備及其在農(nóng)藥泡騰片中的應(yīng)用，克服農(nóng)藥泡騰片易吸濕脹包的缺點(diǎn)，相較于傳統(tǒng)防潮方法，制備方法工藝簡單、成本低廉。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種防潮阻隔的惰性層材料的制備方法，是將阿拉伯樹膠、海藻酸鈉和瓜爾膠中的一種或幾種的混合物與一氯乙酸在45～75℃、pH 3～6的條件下反應(yīng)制得。

在一個具體實(shí)施方式中，反應(yīng)溫度65～75℃，pH 3～4。

在一個具體實(shí)施方式中，阿拉伯樹膠、海藻酸鈉和瓜爾膠中的一種或幾種的混合物與一氯乙酸摩爾比為1:1～2。

在一個具體實(shí)施方式中，反應(yīng)溶劑為體積比1:1～2的乙醇-水，反應(yīng)時間為1～2h。

在一個具體實(shí)施方式中，先將阿拉伯樹膠、海藻酸鈉和瓜爾膠中的一種或幾種的混合物與一氯乙酸溶解在水中，然后將其加入到溶有無機(jī)強(qiáng)堿的乙醇-水溶液中進(jìn)行反應(yīng)。

在一個具體實(shí)施方式中，反應(yīng)結(jié)束后過濾、用乙醇洗滌并烘干。

本發(fā)明還提供所述方法制備的防潮阻隔的惰性層材料。

本發(fā)明還提供具有防潮阻隔功能的農(nóng)藥泡騰片的制備方法，制備片劑時加入上述的惰性層材料。

在一個具體實(shí)施方式中，采用粉末壓片法制備泡騰片，惰性層材料用量占片劑質(zhì)量的3～5％。

本發(fā)明還提供上述方法制備的農(nóng)藥泡騰片。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及有益效果在于：

1、制備防潮阻隔的惰性層材料的方法使用的各種原料成本低廉，工藝簡單，操作方便，反應(yīng)易于控制。

2、將該惰性層材料加入到農(nóng)藥泡騰片配方中，可以有效阻隔酸堿源的直接接觸，降低泡騰片在濕度較高環(huán)境中遇水反應(yīng)的概率，抑制水份通過毛細(xì)現(xiàn)象的滲入，防止泡騰片發(fā)生變質(zhì)所導(dǎo)致的片劑開裂、變軟、藥效降低等現(xiàn)象。

附圖說明

附圖1為本發(fā)明實(shí)施例制備的泡騰片72h以內(nèi)吸濕性變化曲線圖。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例和附圖對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的描述。

在實(shí)施實(shí)例1～3中，采用苯醚甲環(huán)唑和嘧菌酯為泡騰片原藥，采用直接粉末壓片法制備成32.5％苯醚甲環(huán)唑·嘧菌酯泡騰片劑，其中苯醚甲環(huán)唑質(zhì)量百分含量為12.5％，嘧菌酯質(zhì)量百分含量為20％。

苯醚甲環(huán)唑是新型三唑類內(nèi)吸性殺菌劑，具有低毒性、高化學(xué)穩(wěn)定性、持效期長等優(yōu)點(diǎn)，可用于防治多種作物的多種真菌病害。

嘧菌酯是一種新的甲氧基丙烯酸甲酯類殺菌劑，與目前國內(nèi)市場上使用的其它殺菌劑無交互抗性，抑菌活性高，抗病譜廣且對人類和環(huán)境友好，是目前研究最熱的一類殺菌劑。

實(shí)施實(shí)例1：

本實(shí)施實(shí)例采用的惰性層材料是通過化合物基團(tuán)改性得來的，其制備方法的步驟是：

(1)將阿拉伯樹膠在水中均勻溶解得到15％(質(zhì)量)溶液，加入相對阿拉伯樹膠摩爾比為1:1的ClCH₂COOH；

(2)將一定配比的氫氧化鈉、乙醇-水(體積比1:1.2)，加入到帶溫度計(jì)和攪拌器的250ml的三口燒瓶中，使水溫保持在45℃；

(3)將第一步中的樣品加入到第二步中的三口燒瓶中，控制pH值3，連續(xù)攪拌，加熱至65℃反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)后的樣品冷卻、抽濾，用乙醇洗滌，得淡黃色的粘稠液體，烘干后研碎，即得到目標(biāo)產(chǎn)物惰性層材料。

本實(shí)施例的泡騰片制備方法如下：

1)將32.5重量份的苯醚甲環(huán)唑·嘧菌酯、20重量份的碳酸氫鈉、20重量份的酒石酸、5重量份的聚乙二醇6000、4重量份的聚維酮K₃₀、5重量份的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、8.25重量份的潤濕分散劑、4重量份的上述制備的惰性層材料和2.25重量份的載體白炭黑預(yù)混合，過氣流粉碎機(jī)粉碎，粉碎后的物料烘干后再過325目標(biāo)準(zhǔn)篩得干粉(烘干溫度不能高于60℃)。

2)將步驟1中的干粉在壓片機(jī)中壓制成片，壓片條件為溫度為20℃左右，濕度40％以下，片劑大小根據(jù)需要確定。

實(shí)施實(shí)例2：

與實(shí)施例1相比，32.5％苯醚甲環(huán)唑·嘧菌酯泡騰片劑配方組成大部分不變，只將惰性層材料改成采用瓜爾膠按實(shí)施例1的方法改性。

片劑壓制儀器和方法同實(shí)施實(shí)例1。

實(shí)施實(shí)例3：

與實(shí)施例1相比，32.5％苯醚甲環(huán)唑·嘧菌酯泡騰片劑配方組成大部分不變，不加入惰性層材料，2.25重量份的載體白炭黑增加至6.25重量份，作為防潮效果對比。

片劑壓制儀器和方法同實(shí)施實(shí)例1。

以實(shí)施實(shí)例1、2和3所制得的片劑分別進(jìn)行了濕度為75％的72h吸濕率測定，結(jié)果分別見于表1和圖1。

表1本發(fā)明泡騰片72h以內(nèi)不同時間段的吸濕率測定結(jié)果

從表1和圖1可見，未加入惰性層材料所制得的泡騰片在75％濕度環(huán)境下吸濕率明顯比加入惰性層材料所制得的泡騰片高，說明惰性層材料在高濕度的環(huán)境下起到了阻隔酸堿源的直接接觸反應(yīng)，有效降低了泡騰片吸濕性，利于泡騰片的貯存。

實(shí)施實(shí)例4：

1)在本實(shí)施實(shí)例中，采用的惰性層材料其制備方法的步驟是：

(a)將海藻酸鈉和瓜爾膠(質(zhì)量比1:1)在水中均勻溶解得到15％溶液，加入相對海藻酸鈉和瓜爾膠總量摩爾比1:2的ClCH₂COOH；

(b)將一定配比的氫氧化鈉、乙醇-水(體積比1:2)，加入到帶溫度計(jì)和攪拌器的250ml的三口燒瓶中，使水溫保持在75℃；

(c)將第一步中的樣品加入到第二步中的三口燒瓶中，控制pH值4，連續(xù)攪拌，加熱至75℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)后的樣品冷卻、抽濾，用乙醇洗滌，得淡黃色的粘稠液體，烘干后研碎，即得到目標(biāo)產(chǎn)物惰性層材料。

2)將32.5重量份的苯醚甲環(huán)唑·嘧菌酯、20重量份的碳酸氫鈉、20重量份的酒石酸、5重量份的聚乙二醇6000、4重量份的聚維酮K₃₀、5重量份的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、8.25重量份的潤濕分散劑、3重量份的上述制備的惰性層材料和3.25重量份的載體白炭黑預(yù)混合，過氣流粉碎機(jī)粉碎，粉碎后的物料烘干后再過325目標(biāo)準(zhǔn)篩得干粉(烘干溫度不能高于60℃)。

3)將步驟1中的干粉在壓片機(jī)中壓制成片，壓片條件為溫度為20℃左右，濕度40％以下，片劑大小根據(jù)需要確定。

將實(shí)施實(shí)例4制得的片劑進(jìn)行濕度為75％的72h吸濕率測定，3h吸濕率為1.56％，72h為13.44％。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。