制備殺蟲化合物的方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求受益于以下U.S.在先申請:2014年08月07日提交的系列號No.62/034， 456; 2014年05月22日提交的系列號No. 62/001，925以及2013年10月17日提交的系列號 No. 61 /892，124的申請，這些申請全部的公開內(nèi)容因此明確的通過參考文獻并入本申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請涉及用于殺蟲硫醚和殺蟲亞砜制備的有效且經(jīng)濟的合成化學(xué)方法。此外， 本申請還涉及對于它們的合成所必需的某些新穎化合物。從可商購獲得的起始原料有效且 尚廣率地制備殺蟲硫釀和殺蟲亞諷將是有利的。
[0004] 詳細說明
[0005] 以下定義應(yīng)用于貫穿本說明書使用的術(shù)語，除非另有特殊示例的限定。
[0006] 正如本發(fā)明中使用的，術(shù)語"烷基"表示支化或非支化的烴鏈。
[0007] 正如本發(fā)明中使用的，術(shù)語"炔基"表示具有至少一個C = C支化或非支化的烴鏈。
[0008] 除非另有說明，本發(fā)明中單獨使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是飽和的環(huán)烴基基團，例如環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
[0009] 正如本發(fā)明中使用的作為另一個基團一部分的術(shù)語"硫"指的是在兩個基團之間 用作連接物的硫原子。
[0010]正如本發(fā)明中單獨或作為另一個基團的一部分使用的術(shù)語"鹵素"指的是氯、溴、 氟和碘。
[0011] 以下在方案1中詳細描述本申請的化合物和方法。
[0012] 方案 1
[0013]
[0014] 在方案1的步驟a中，1，4-硝基吡唑進行鹵代和還原以獲得3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽 酸鹽（la)。通過使用濃鹽酸（37重量％ )在3-碳處發(fā)生鹵化。用三乙基硅烷和在氧化鋁上的 鈀進行還原(優(yōu)選有大約1到10重量％的在氧化鋁上的鈀，更優(yōu)選為大約5重量％)。這一反 應(yīng)可以在大約l〇°C到大約20°C的溫度下進行。這一反應(yīng)可以在極性質(zhì)子溶劑中進行，例如 甲醇或乙醇，優(yōu)選乙醇。令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，通過在這個步驟中使用大約1到大約4當(dāng)量，優(yōu)選 大約2.5當(dāng)量到大約3.5當(dāng)量的三乙基硅烷，同時在大約0 °C到大約40 °C之間、優(yōu)選在10 °C到 大約20°C之間進行反應(yīng)，相對于不期望的產(chǎn)物
[0016] 獲得了大約10:1摩爾比的期望的鹵代產(chǎn)物3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(la)
[0018] 在方案1的步驟b中，3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽（la)與活化羰基硫醚反應(yīng)，表示為 Xk( = 0)&-C4-烷基-S-R1，以制備殺蟲硫醚(3a)。R1選自由CrC4鹵代烷基和&-C4烷基-C 3-C6 鹵代環(huán)烷基組成的組，優(yōu)選R1選自CH2CH2CF3或CH 2(2，2-二氟環(huán)丙基）d1選自Cl、0C( =0)&- C4烷基、或者是形成活化羧酸的基團X1。當(dāng)X1是Cl或0C(=0)Ci-C4烷基時，該反應(yīng)可以在堿， 優(yōu)選碳酸氫鈉的存在下在大約-10°C到大約40°C的溫度下進行以獲得殺蟲硫醚(3a)。該反 應(yīng)可以在溶劑混合物例如四氫呋喃和水中進行。令人驚奇的發(fā)現(xiàn)通過這一合成路線制備的 硫醚(3a)僅僅是單丙烯酸酯化的，這是因為在吡唑環(huán)的3-位上存在氯基團。本發(fā)明描述了 在3-位上沒有鹵素的對比實施例，其獲得了雙丙烯酸酯化的產(chǎn)物(參見"CE-1"）。此外，與用 氯基團獲得的產(chǎn)物(參見"CE-2"）相比，在3-位上具有溴基團的對比實施例以令人驚訝的低 產(chǎn)率提供產(chǎn)物。
[0019] 選擇性的，當(dāng)xW =0)(^-04-烷基-S-R1是通過諸如2，4，6_三丙基-三氧三亞膦酸 酯-2,4-三氧化物、羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二咪唑或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二 咪唑的試劑在大約〇°C到大約80°C的溫度下活化的活化羧酸時，該反應(yīng)可以完成;這個反應(yīng) 還可以使用脲鹽或膦活化基團例如0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-Ν,Ν,Υ ,Υ-四甲基脲鹽硫 氟磷酸酯或苯并三唑-1-基氧化三吡咯啉膦硫氟磷酸酯，在極性質(zhì)子溶劑，例如Ν，Ν-二甲基 甲酰胺、四氫呋喃或二氯甲烷中，在大約_l〇°C到大約30°C的溫度下，在胺類堿，例如二異丙 基乙基胺或三乙基胺的存在下，推進以形成殺蟲硫醚（3a)?；罨聂驶蛎芽梢杂?4( = OM-Cf烷基-S-R1制備，其中X1是0H，其可以通過使相應(yīng)的酯硫醚，表示為X^zO^-Cr 烷基-S-R1，其中X1是0&-C4-烷基，與金屬氫氧化物例如氫氧化鋰在極性溶劑例如甲醇或四 氫呋喃中反應(yīng)而制備。選擇性的，其中X 1是0H或0Q-C4-烷基的烷基-S-R1可 以通過3-巰基丙酸及其酯與3，3，3-三氟丙烯在2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮引發(fā)劑和長波 長UV光的存在下在惰性有機溶劑中進行光化學(xué)自由基偶聯(lián)制備。雖然需要化學(xué)計量量的3-巰基丙酸或其酯以及3，3,3-三氟丙烯，但是由于其低的沸點，通常使用過量的3,3，3_三氟 丙烯用于補償常規(guī)損失。典型的使用大約1到大約10摩爾％的引發(fā)劑，2,2_二甲氧基-2-苯 基苯乙酮，優(yōu)選為大約5摩爾％。長波長UV光有時候稱為"黑光"并且其在大約400到大約365 納米的范圍內(nèi)。該光化學(xué)偶聯(lián)在惰性有機溶劑中進行。典型的惰性有機溶劑必須在大約-50 °C下保持為液態(tài)，其必須對自由基條件保持相對惰性并且必須在反應(yīng)溫度下溶解反應(yīng)物。 優(yōu)選的惰性有機溶劑是芳香族和脂肪族烴，例如甲苯。進行反應(yīng)溫度沒有限制，但是通常其 在大約-50 °C到大約35 °C下。首先，保持溫度低于3，3，3-三氟丙烯的沸點即大約-18 °C到大 約_16°C的溫度是重要的。在典型的反應(yīng)中，惰性有機溶劑冷卻到低于大約_50°C并且3,3， 3_三氟丙烯鼓泡進入溶劑中。添加3-巰基丙酸或其酯以及2,2，_二甲氧基-2-苯基苯乙酮并 且開啟長波功能（366nm)UVP燈(4瓦）。3_巰基丙酸或其酯充分轉(zhuǎn)化后，關(guān)閉燈并且除去溶 劑。
[0020] 3-( (3，3，3-三氟丙基)硫)丙酸還可以通過3-巰基丙酸與3，3，3-三氟丙烯在2，2 ' -偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊內(nèi)腈(V-70)引發(fā)劑的存在下在大約-50°C到大約40°C的 溫度下在惰性有機溶劑中進行低溫自由基引發(fā)的偶聯(lián)而制備。雖然需要化學(xué)計量量的3-巰 基丙酸或其酯以及3，3,3-三氟丙烯，但是由于其低的沸點，通常使用過量的3,3，3_三氟丙 烯以補償常規(guī)損失。典型的使用大約1到大約10摩爾％的引發(fā)劑V-70,且優(yōu)選為大約5摩 爾％。低溫自由基引發(fā)的偶聯(lián)在惰性有機溶劑中進行。典型的惰性有機溶劑必須大約-50°C 下保持為液態(tài)，其必須對自由基反應(yīng)條件保持相對惰性并且必須在反應(yīng)溫度下溶解反應(yīng) 物。優(yōu)選的惰性有機溶劑是甲苯、乙酸乙酯和甲醇。進行反應(yīng)的溫度為大約_50°C到大約40 °C。將溶液冷卻到低于大約_50°C并且將3,3,3_三氟丙烯轉(zhuǎn)移到反應(yīng)混合物中。在室溫下攪 拌24小時后，將反應(yīng)混合物加熱到大約50 °C大約1小時以便分解任何殘留的V-70引發(fā)劑，然 后冷卻并且除去溶劑。
[0021 ] 在方案1的步驟c中，硫醚(3a)與鹵代P比啶，優(yōu)選3-溴代P比啶在銅鹽(例如氯化亞銅 (I)、氯化銅（II)和碘化亞銅（I))、堿例如磷酸鉀和碳酸鉀，優(yōu)選碳酸鉀，以及N，N'-二甲基 乙烷-1，2-二胺的存在下反應(yīng)以獲得殺蟲硫醚(3b)。這種合成方法相對于已知的雜芳基化 方法更簡單并且降低了起始原料的成本。該方法可以在極性溶劑例如乙腈、二氧六環(huán)或N， N-二甲基甲酰胺中在大約50 °C到大約110 °C之間的溫度下，優(yōu)選在大約70 °C到大約90 °C下 進行。優(yōu)選反應(yīng)混合物邊攪拌邊加熱2小時到24小時。
[0022]在方案1的步驟d中，殺蟲硫醚(3b)優(yōu)選用R2_X2烷基化以獲得殺蟲硫醚(3c)，其中 X2是離去基團。該離去基團可以選自鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。R2選自Q-C4-烷基、C 2_ C4-炔基，優(yōu)選為甲基、乙基和炔丙基。R2_X2可以選自碘甲烷，溴乙烷，碘乙烷，炔丙基氯，炔 丙基溴，甲磺酸乙酯，甲磺酸炔丙酯，甲苯磺酸乙酯和甲苯磺酸炔丙酯。烷基化反應(yīng)在無機 堿，優(yōu)選金屬的碳酸鹽例如碳酸鈰、金屬氫氧化物、金屬磷酸鹽、金屬氫化物的存在下，在極 性溶劑、優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺的存在下在大約0 °C到大約80 °C的溫度下進行。
[0023]選擇性的，在方案1的步驟d中，殺蟲硫醚(3b)的烷基化可以在堿，例如氫化鈉的存 在下，在極性非質(zhì)子溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、六甲基磷酰胺、二甲基亞砜、 N-甲基-2-吡咯烷酮和環(huán)丁砜的存在下，在大約0°C到大約30 °C的溫度下進行。出乎意料的 發(fā)現(xiàn)，相對于對比性的&-C4-烷基-S-R1單元(參見"CE-3"）的retro-Michael型消除，使用環(huán) 丁砜作為溶劑促進了烷基化反應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用催化的碘化物添加劑，例如碘化鉀或四丁 基碘化銨將發(fā)生反應(yīng)所必需的時間減少到大約24小時。還發(fā)現(xiàn)在大約50 °C到大約70°C下在 密封的反應(yīng)器(防止溴乙烷損失）中加熱反應(yīng)將反應(yīng)時間減少到大約24小時。
[0024] 在方案1的步驟e中，用過氧化氫(H202)將硫醚(3c)氧化為甲醇以獲得期望的殺蟲 亞砜(3d)。 實施例
[0025] 存在以下實施例以便更好的解釋說明本申請的方法。
[0026] 實施例1 3-氯-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽（la):
[0028]向安裝了機械攪拌器、溫度探針和氮氣入口的1000-mL、多口圓柱形夾套反應(yīng)器注 入4-硝基吡唑（50.0g，429mmol)和氧化鋁上的鈀（5wt%，2.5g)。加入乙醇（150mL)，然后緩 慢的添加弄鹽酸(37wt%，180mL)。將反應(yīng)冷卻到15°C，并且通過加料漏斗在1小時以上緩慢 添加三乙基硅烷（17 lmL，1072mmo 1)，同時保持內(nèi)部溫度為15 °C。該反應(yīng)在15 °C下攪拌72小 時，之后通過Celite襯墊過濾反應(yīng)混合物并且用熱乙醇(40°C，2 X 100mL)清洗沉淀。分離 合并的濾液并且將水層(底層)濃縮為~1 〇〇mL。加入乙腈(200mL)且得到的懸浮液在20 °C下 加班1小時并且過濾。用乙腈(2X100mL)清洗濾餅并且在20°C下在真空中干燥以提供白色 固體（~1 〇: 1 的 1 a和 1H-吡唑-4-胺的混合物，65 · 5g，99 % ): 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ 10 · 52 (bs,3H),8.03(saH)；EIMS m/z 117([M] + )〇
[0029] 實施例2N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰胺(化合物2.3):
[0031 ] 向1000-mL、3-口燒瓶中注入鹽酸3-氯-1H-吡唑-4-胺（ 5 · 00g，32 · 5mm〇l)、四氫呋 喃(25mL)和水(25mL)。將得到的懸浮液冷卻到5°C并且添加碳酸氫鈉（10.98,30_1〇1)，然后 在<5°C下逐滴加入3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰氯(7.52 8,34.1111111〇1)。反應(yīng)在〈10°(：下攪 拌1小時，此時點薄層層析分析(洗脫液：1:1的乙酸乙酯/己烷)表明