專利名稱：金槐冠心滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種包含穿山龍、槐米、雪膽提取物為主要成份的口服固體制劑及其制備方法，具體地說，是涉及含有穿山龍、槐米、雪膽提取物的金槐冠心滴丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
21世紀(jì)起，以穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏或其噴霧干燥浸膏粉為主要成份的金槐冠心口服制劑就應(yīng)用于臨床，目前常用的金槐冠心片就是以穿山龍、槐米、雪膽為原料制成的復(fù)方制劑，具有活血散結(jié)通脈之功效，臨床上用于熱結(jié)血瘀、脈絡(luò)阻滯之冠心病、心絞痛的中藥制劑。金槐冠心片方中穿山龍為君藥。目前臨床上金槐冠心片應(yīng)用比較多，但制劑類型比較傳統(tǒng)，傳統(tǒng)制劑因崩解時(shí)間長，吸收緩慢，生物利用度低等問題影響療效的發(fā)揮。如何克服這些缺點(diǎn)，使藥物快速起效成為人們積極研究的課題，滴丸劑是一種利用固體分散技術(shù)滴制而成的球形的丸劑，它利用水溶性載體提高藥物的溶解度與溶出速度，提高藥物的吸收速度與吸收量，從而提高藥物的生物利用度并提高藥物的療效，但藥物有效成份與輔料之間的組成則是影響滴丸劑的因素，本發(fā)明正是在此基礎(chǔ)上形成的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種起效快、生物利用度高的口服金槐冠心滴丸制劑及其制備方法。
本發(fā)明中所述原料穿山龍、槐米、雪膽的投料重量比為2-4∶3-6∶1，優(yōu)選于3.03∶4.54∶1。
在本發(fā)明中，所述穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏為如下的提取方法并不限于下列方法穿山龍?zhí)崛∥镏苽淙〈┥烬埛鬯槌纱址?，加消石?0g及70％乙醇適量拌勻，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國藥典2000年版一部附錄IO)，用4倍量的70％乙醇進(jìn)行滲漉，滲漉液加硫酸溶液(1→2)調(diào)節(jié)PH值至6，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.10～1.15(70℃)的清膏，清膏備用。如需浸膏粉，將此浸膏噴霧干燥得浸膏粉。
槐米提取物的制備取槐米加10倍量的0.05％氫氧化鈉溶液，煮沸20分鐘，趁熱過濾，同法再提取四次，濾過，合并濾液，濾液用硫酸溶液(1→2)調(diào)節(jié)PH值至6，靜置36小時(shí)，濾過，得黃色沉淀物，加4％硫酸溶液，微沸水解1小時(shí)，靜置，濾過，沉淀用水洗至PH值為6～7，70-80℃干燥，粉碎，得槲皮素粉。
雪膽提取物的制備取雪膽，粉碎成細(xì)粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國藥典2000年版一部附錄IO)，用5倍生藥量的乙醇進(jìn)行滲漉，藥渣再用5倍生藥量的70％乙醇進(jìn)行滲漉，合并滲漉液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.10～1.15(70℃)的清膏，清膏備用。如需浸膏粉，將此浸膏噴霧干燥得浸膏粉。
在本發(fā)明中所述穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏β-環(huán)糊精包合物的制備為如下方法取穿山龍?jiān)幉闹亓?0％-100％的β-環(huán)糊精加入到穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏中，用膠體磨碾磨20分鐘，取出，烘干，粉碎。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)常規(guī)采用原料加入適當(dāng)溶劑(乙醇等溶劑)再加入水溶性基質(zhì)(例如聚乙二醇6000)后，制備的金槐冠心滴丸的過程中發(fā)現(xiàn)二者混合不均勻，導(dǎo)致滴丸表面花斑，滴丸圓整度差，在溶散試驗(yàn)中，溶解時(shí)間變長，這表明金槐冠心滴丸的制備及其理化性能是難于預(yù)料的。
本發(fā)明人確定采用以下基質(zhì)制備金槐冠心滴丸但不限于以下基質(zhì)泊洛沙姆、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲臘、木糖醇、淀粉或其混合體系。在一個(gè)技術(shù)方案中，當(dāng)采用穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏制備的滴丸時(shí)，優(yōu)選為聚乙二醇6000；在另一技術(shù)方案中，當(dāng)采用穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏粉制備的滴丸時(shí)，優(yōu)選為聚乙二醇4000；在另一技術(shù)方案中，當(dāng)采用穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏的β-環(huán)糊精包合物制備的滴丸時(shí)，優(yōu)選為聚乙二醇4000與聚乙二醇1500混合物，聚乙二醇4000與聚乙二醇1500比例為1∶1；當(dāng)采用兩種以上混合物形式的輔料時(shí)，其比例可以采用多種形式。
制劑工藝中采用先將聚乙二醇6000等輔料置化料罐中，加熱使其熔融，攪拌均勻，再加入處方量的穿山龍、槐米、雪膽提取物，攪拌均勻；再進(jìn)行

所述中草藥提取物可以是中草藥水和/或乙醇提取液。
所述的從中草藥中篩選、分離活性組分或活性物質(zhì)的方法，可以是從具有抗菌/抗炎的中草藥中篩選、分離并具有治療膿毒癥作用的抗Lipid A的有效組分或活性物質(zhì)。
具體包括如下步驟①應(yīng)用生物傳感器技術(shù)，將類脂A(Lipid A)包被于生物傳感器的樣品池作為固定相配基；使類脂A(Lipid A)結(jié)構(gòu)上發(fā)揮重要生物學(xué)作用的陰離子基團(tuán)外露，以此作為與中草藥中治療疾病的活性物質(zhì)發(fā)生結(jié)合作用的靶點(diǎn)；②以中草藥提取液為流動(dòng)相，使所述中草藥提取液中的活性物質(zhì)與固定相的類脂A(Lipid A)陰離子基團(tuán)與中草藥提取液中的活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)中的陽離子基團(tuán)通過靜電勢作用實(shí)現(xiàn)結(jié)合，篩選能夠與類脂A(Lipid A)發(fā)生結(jié)合作用的中草藥赤芍；③將篩選出的與類脂A(Lipid A)具有較強(qiáng)結(jié)合活性的赤芍提取液，經(jīng)吸附柱層析和高效液相色譜(HPLC)方法進(jìn)行分離，對所得到的不同組分再次通過生物傳感器進(jìn)行與類脂A(Lipid A)的結(jié)合活性檢測，即可得到能與類脂A(Lipid A)發(fā)生結(jié)合作用的活性組分或單體化合物。
所述的從中草藥中篩選、分離活性組分或活性物質(zhì)的方法，還可以更具體地是從具有抗菌/抗炎的中草藥中篩選、分離并具有治療膿毒癥作用的抗LPS/Lipid A


實(shí)施例7.活體內(nèi)不良副作用研究為進(jìn)一步評估該草藥組成物的安全性，進(jìn)行如下所述的有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及腎功能的一系列藥理研究。所有該研究所使用的劑量為666mg/kg(相當(dāng)于14mg/kg的穿心蓮內(nèi)酯)。
(a)延長大鼠流血時(shí)間在標(biāo)準(zhǔn)處理尾部尖端(0.3mm)的前1小時(shí)，將測試物口服投遞至重22±2g的多只預(yù)選的CD-1衍生的雄鼠或雌鼠體內(nèi)。在監(jiān)禁室中，立即地將大鼠垂直地懸吊，并于37℃下將其尾部尾端2cm沒入含有鹽水的試管中。最高觀察臨界期間180秒，其測量可不連續(xù)，且不考慮任何隨后的流血。相對于對照組，延長流血時(shí)間為大于或等于50％視為顯著。
(b)大鼠的自主性訊號、行為及死亡將該草藥組成物口服投遞至重22±2g的多只CD-1衍生的雄鼠或雌鼠體內(nèi)，并于第1個(gè)小時(shí)觀察該等大鼠是否存有急性毒性征候(即死亡、搐搦、震顫、肌肉弛緩及鎮(zhèn)靜等)及自主性效果(即腹瀉、流涎、流淚、血管擴(kuò)張及豎毛等)。隨后亦于處理后第3、24、48及72小時(shí)觀察死亡率。
(c)大鼠體溫的改變將該草藥組成物口服投遞至重22±2g的多只CD-1衍生的雄鼠或雌鼠體內(nèi)，并于投遞藥物前(0分鐘)和投遞藥物后第30、60及120分鐘立即地利用監(jiān)測溫度計(jì)(Thermalert，TH-5)測量其直腸溫度。相對于治療前(0分鐘)，在治療后任何時(shí)間間隔內(nèi)，平均溫度改變％為5％或大于5％視為顯著。
(d)大鼠的行為性抑郁將該草藥組成物口服投遞至重22±2g的多只CD-1衍生的雄鼠或雌鼠體內(nèi)。經(jīng)1小時(shí)后，測量下述10種參數(shù)共濟(jì)失調(diào)、探索能力、臉部大小、耳廓反射、1)的穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為95℃，冷凝介質(zhì)采用液體石蠟，預(yù)冷至溫度為8-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離25cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例3滴丸(素丸3)

制劑工藝將30g聚乙二醇4000置化料罐中，化料罐溫度為80℃，使其熔融，攪拌均勻，加入10g處方量(原藥材穿山龍、槐米、雪膽3.03∶4.54∶1)的穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏粉，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為85℃，冷凝介質(zhì)采用液體石蠟，預(yù)冷至溫度為8-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離30cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例4滴丸(素丸4)

制劑工藝將20g聚乙二醇1500、20g聚乙二醇4000置化料罐中，化料罐溫度為85℃，使其熔融，攪拌均勻，加入15g處方量(原藥材穿山龍、槐米、雪膽3.03∶4.54∶1)的穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏β-環(huán)糊精包合物，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為85℃，冷凝介質(zhì)采用二甲基硅油，預(yù)冷至溫度為8-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離30cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例5滴丸(素丸5)

制劑工藝將12g聚乙二醇400、20g聚乙二醇4000、15克聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐溫度為95℃，使其熔融，攪拌均勻，加入15g處方量(原藥材3.03∶4.54∶1)的穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏β-環(huán)糊精包合物，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為95℃，冷凝介質(zhì)采用二甲基硅油，預(yù)冷至溫度為8-10℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離25cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例6滴丸(素丸6)

制劑工藝將2g聚乙二醇400、28g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐溫度為95℃，使其熔融，攪拌均勻，加入10g處方量(原藥材3.03∶4.54∶1)的穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏粉，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為95℃，冷凝介質(zhì)采用液體石蠟，預(yù)冷至溫度為10-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離35cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例7滴丸(素丸7)

制劑工藝將10g泊洛沙姆、20g聚乙二醇6000置化料罐中，化料罐溫度為90℃，使其熔融，攪拌均勻，加入15g處方量(原藥材3.03∶4.54∶1)的穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏粉，攪拌均勻；將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度即滴制溫度恒溫為90℃，冷凝介質(zhì)采用大豆油，預(yù)冷至溫度為10-12℃，調(diào)節(jié)滴頭至冷凝液距離25cm。將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得。
實(shí)施例8包衣滴丸制劑工藝1).取實(shí)施例1-7所得素丸之任意一種，進(jìn)行如下操作。
2).滴丸采用Opardry II包衣劑，按Opardry II包衣劑常規(guī)配制包衣液，進(jìn)行包衣。全水為溶劑，包衣液固含量15％。進(jìn)風(fēng)溫度為85℃，片床溫度為35-38℃，霧化壓力為1.5bar，包衣鍋轉(zhuǎn)速為15-23轉(zhuǎn)/分，進(jìn)料流速3-4g/min。產(chǎn)品衣膜強(qiáng)度好，附著力較好，著色均勻。
權(quán)利要求
1.一種金槐冠心滴丸，包括以穿山龍、槐米、雪膽提取物的混合物為活性成份，以泊洛沙姆、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲臘、木糖醇、淀粉或其混合體系為藥用輔料，其中三種藥材的重量配比為2-4∶3-6∶1，以及提取物與輔料的重量比為1∶1-10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中的主要成分為穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏的β-環(huán)糊精包合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，藥用輔料選自為聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，藥用輔料為聚乙二醇4000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，其中所述的由穿山龍、槐米、雪膽提取物組成的主要成份與輔料的重量比為1∶1.0-5.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴丸，其中所述的穿山龍、槐米、雪膽提取物其原藥材的重量比為3.03∶4.54∶1。
7.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組合物的制備方法，依次為下列步驟(1)按各組分的重量配比，將所選輔料置化料罐中加熱，使其熔融，攪拌均勻，加入處方量的穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏或穿山龍、槐米、雪膽提取浸膏的β-環(huán)糊精包合物，攪拌均勻；(2)將滴丸機(jī)預(yù)熱，貯液室溫度恒溫為藥液溫度，選擇冷凝介質(zhì)為液體石蠟或硅油或大豆油，預(yù)冷至溫度為5-20℃。(3)將藥液倒入貯液室，啟動(dòng)閥門，將藥液滴入至冷凝液當(dāng)中，于收集口收集滴丸，吸除表面冷凝液，即得素丸。(4)將素丸采用常規(guī)包衣材料或歐巴代包衣材料進(jìn)行包衣，得包衣滴丸。
全文摘要
本發(fā)明公開了包含穿山龍、槐米、雪膽提取物的藥物組合物，具體地說是涉及以穿山龍、槐米、雪膽提取物為主要成份的金槐冠心滴丸制劑及其制備方法。本發(fā)明的滴丸制劑與其它現(xiàn)有劑型相比，藥物起效快、生物利用度高，口感好，制備工藝適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P9/00GK1864711SQ20051007063
公開日2006年11月22日 申請日期2005年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月18日
發(fā)明者王國斌, 姜昱 申請人:姜昱