專利名稱：用于治療由醛固酮合酶和/或11-β-羥化酶和/或芳香酶介導(dǎo)的病癥的稠合的咪唑衍生物的制作方法
專利說明用于治療由醛固酮合酶和/或11-β-羥化酶和/或芳香酶介導(dǎo)的病癥的稠合的咪唑衍生物 本發(fā)明涉及用作醛固酮合酶抑制劑和/或11β-羥化酶抑制劑(CYP11B1)和/或芳香酶抑制劑以及用于治療由醛固酮合酶、CYP11B1或芳香酶介導(dǎo)的病癥或疾病的新的咪唑衍生物。
本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其可藥用的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物
其中 n是0或1； R2是氫；或者 R1和R2獨(dú)立地是烷基、非芳族雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基或炔基；或者 R1和R2和與其相連的碳原子一起任選地形成一種3-至7-員環(huán)； R3是雜環(huán)基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其各自任選地被一至三個選自烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、烷氧基、環(huán)烷基、羥基或環(huán)烷基-烷基的取代基所取代； R4和R5獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基或烷基。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了其中n是0或1；R2是氫；或者R1和R2獨(dú)立地是(C1-C7)烷基、(4-至9-員)-非芳族雜環(huán)基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C7)烷基；R3是(4-至9-員)-非芳族雜環(huán)基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)雜芳基，其各自任選地被一至三個選自(C1-C7)烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、(C1-C7)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基或羥基的取代基所取代；R4和R5獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基或(C1-C7)烷基；或R1和R2和與其相連的碳原子一起任選地形成一種3-至7-員環(huán)的式(I)的化合物或其可藥用的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明還優(yōu)選地提供了其中R2是氫；或者R1和R2獨(dú)立地是(C1-C7)烷基、(4-至7-員)-非芳族雜環(huán)基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C7)烷基；R3是(4-至7-員)-雜環(huán)基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)雜芳基，其各自任選地被一至三個選自(C1-C7)烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、(C1-C7)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基或羥基的取代基所取代；R4和R5獨(dú)立地是氫或(C1-C7)烷基；或R1和R2和與其相連的碳原子一起任選地形成一種3-至7-員環(huán)的式(I)的化合物或其可藥用的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明還優(yōu)選地提供了其中n是0或1；R1是氫或(C1-C7)烷基；R2是(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C7)烷基或(C1-C7)鏈烯基；R3是(4-至7-員)-雜環(huán)基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C6-C10)芳基，其各自任選地被一至三個選自(C1-C7)烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、(C1-C7)烷氧基或羥基的取代基所取代；R4和R5獨(dú)立地是氫；或R1和R2和與其相連的碳原子一起任選地形成一種3-至7-員環(huán)的式(I)的化合物或其可藥用的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明還優(yōu)選地提供了其中n是0或1；R1是氫或(C1-C7)烷基；R2是(C1-C7)烷基；R3是(C3-C7)環(huán)烷基或(C6-C10)芳基，其各自任選地被一至三個選自(C1-C7)烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、(C1-C7)烷氧基或羥基的取代基所取代；R4和R5獨(dú)立地是氫；或R1和R2和與其相連的碳原子一起任選地形成一種3-至7-員環(huán)的式(I)的化合物或其可藥用的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物。
為了對本說明書進(jìn)行解釋的目的，將使用下面的定義并且在任何適宜時，以單數(shù)形式應(yīng)用的術(shù)語也包括復(fù)數(shù)并且反之亦然。
本文所用的術(shù)語“烷基”是指完全飽和的支鏈或直鏈烴部分。該烷基優(yōu)選地包含1至20個碳原子，更優(yōu)選地是1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子。烷基的典型實例非限制性地包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
本文所用的術(shù)語“鹵代烷基”是指被一個或多個本文所定義的鹵素基團(tuán)取代的本文所定義的烷基。該鹵代烷基優(yōu)選地可以是單鹵代烷基、二鹵代烷基或多鹵代烷基，包括全鹵代烷基。單鹵代烷基可以在烷基中具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵代烷基和多鹵代烷基可以在烷基中具有兩個或多個相同的鹵素原子或不同鹵素原子的組合。多鹵代烷基優(yōu)選地包含高至12、或10、或8、或6、或4、或3、或2個鹵素基團(tuán)。鹵代烷基的非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全鹵代烷基是指所有的氫原子都被鹵素原子代替的烷基。
術(shù)語“芳基”是指在環(huán)部分具有6-20個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族烴基團(tuán)。該芳基優(yōu)選地是(C6-C10)芳基。非限制性實例包括苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫萘基，其各自可任選地被1-4個取代基如烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、烷氧基、?；⑼榛?C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、氨基-、巰基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲?；?、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、雜環(huán)基等所取代。
此外，本文所用的術(shù)語“芳基”是指可以是單芳族環(huán)或多個稠合到一起、共價連接或連接到一個共同的基團(tuán)如亞甲基或亞乙基部分的芳族環(huán)的芳族取代基。所述的共同連接基團(tuán)也可以是羰基(如在二苯甲酮中那樣)或是氧(如在二苯基醚中那樣)或氮(如在二苯基胺中那樣)。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如本文上面所定義。烷氧基的典型實例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基優(yōu)選地具有約1-7，更優(yōu)選約1-4個碳。
本文所用的術(shù)語“?；笔侵竿ㄟ^羰基官能團(tuán)與母體結(jié)構(gòu)相連的直鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型或其組合的1至10個碳原子的基團(tuán)R-C(O)。該類基團(tuán)可以是飽和或不飽和的，并且可以是脂族或芳族的。該?；鶜埢械腞優(yōu)選地是烷基或烷氧基或芳基或雜芳基。優(yōu)選地，?；鶜埢械囊粋€或多個碳還可以被氮、氧或硫代替，只要與母體的連接點(diǎn)仍然是羰基即可。?；膶嵗窍拗菩缘匕ㄒ阴；?、苯甲?；⒈；?、異丁?；⑹?丁氧基羰基、芐氧基羰基等。低級?；侵赴?至4個碳的?；?。
本文所用的術(shù)語“氨基甲?；笔侵窰2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
本文所用的術(shù)語“磺?；笔侵窻-SO2-，其中R是氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
本文所用的術(shù)語“磺酰氨基”是指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、雜芳基-S(O)2-NH-、雜芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指任選地被取代的、全飽和或不飽和的、芳族或非芳族的環(huán)狀基團(tuán)，例如，其是一種4-至7-員單環(huán)、7-至12-員二環(huán)或10-至15-員三環(huán)環(huán)系，其在至少一個包含碳原子的環(huán)中具有碳原子和至少一個雜原子。該包含雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的各環(huán)可具有1或2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子也可以任選地被氧化至各種氧化狀態(tài)。該雜環(huán)基團(tuán)可以在雜原子或碳原子上進(jìn)行連接。該雜環(huán)基可包括稠合或橋連的環(huán)以及螺環(huán)。
示例性的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜

基、氮雜

基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
示例性的三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括咔唑基、二苯并氮雜

基、二噻吩并氮雜

基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫噸基、咔啉基等。
術(shù)語“雜環(huán)基”進(jìn)一步是指被1、2或3個選自下面基團(tuán)的取代基取代的本文所定義的雜環(huán)基團(tuán) (a)烷基； (b)羥基(或被保護(hù)的羥基)； (c)鹵素； (d)氧代，即，＝O； (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基； (f)烷氧基； (g)環(huán)烷基； (h)羧基； (i)雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)氧基表示通過氧橋結(jié)合的雜環(huán)基團(tuán)； (j)烷基-O-C(O)-； (k)巰基； (l)硝基； (m)氰基； (n)氨磺?；蚧酋０被? (o)芳基； (p)烷基-C(O)-O-； (q)芳基-C(O)-O-； (r)芳基-S-； (s)芳氧基； (t)烷基-S-； (u)甲?；?，即，HC(O)-； (v)氨基甲?；?； (w)芳基-烷基-；和 (x)被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代的芳基。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指3-12個碳原子，優(yōu)選3-9或3-7各碳原子的飽和或不飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基，其各自可任選地被一或二或三或更多個取代基如烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷基-C(O)-、?；被被柞；⑼榛?NH-、(烷基)2N-、巰基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；?、雜環(huán)基等所取代。示例性的單環(huán)烴基非限制性地包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。示例性的二環(huán)烴基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基等。示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。
本文所用的術(shù)語“氨磺酰基”是指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、雜芳基-NHS(O)2-、(芳基-烷基)-NHS(O)2-、(雜芳基-烷基)-NHS(O)2-等。
本文所用的術(shù)語“芳氧基”是指-O-芳基和-O-雜芳基，其中芳基和雜芳基具有本文的定義。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指具有1至8個選自N、O或S的雜原子的5-14員單環(huán)-或二環(huán)-或多環(huán)芳族環(huán)系。該雜芳基優(yōu)選地是5-10或5-7員環(huán)系。典型的雜芳基包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；3-或5-1，2，4-三唑基；4-或5-1，2，3-三唑基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-噠嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4-或5-嘧啶基。
術(shù)語雜“芳基”還指其中雜芳族環(huán)與一個或多個芳基、環(huán)脂族或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中其連接基團(tuán)或連接點(diǎn)位于雜芳族環(huán)上。其非限制性實例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基；1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-萘啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌間二氮雜苯基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-phenathrolinyl；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]噠嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧雜

基；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮雜

基。典型的稠合雜芳基非限制性地包括2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
雜芳基可以是單-、二-、三-或多環(huán)，優(yōu)選地是單-、二-或三環(huán)，更優(yōu)選地是單-或二環(huán)。
本文所用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同分子式但是在原子排列和構(gòu)型方面不同的不同化合物。本文所用的術(shù)語“旋光異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)體”是指本發(fā)明給定化合物可以存在的各種立體異構(gòu)構(gòu)型中的任何一種并且包括幾何異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)清楚的是，取代基可以連接在碳原子的手性中心上。因此，本發(fā)明包括所述化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物。“對映異構(gòu)體”是一對彼此為非重疊鏡像的立體異構(gòu)體。一對對映異構(gòu)體1∶1的混合物是一種“外消旋”混合物。在適宜的情況中用該術(shù)語來命名一種外消旋混合物?！胺菍τ钞悩?gòu)體”是具有至少兩個不對稱原子，但是彼此不成鏡像的立體異構(gòu)體。絕對立體化學(xué)是根據(jù)Cahn-lngold-Prelog R-S系統(tǒng)來指定的。當(dāng)化合物是純對映異構(gòu)體時，各手性碳上的立體化學(xué)可以用R或S來指定。根據(jù)其在鈉D線波長下對平面偏振光的旋轉(zhuǎn)方向，其絕對構(gòu)型未知的已拆分化合物可以被指定為(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一個或多個不對稱中心并且因此可以產(chǎn)生一些對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式，這些形式可根據(jù)絕對立體化學(xué)以(R)-或(S)形式進(jìn)行定義。本發(fā)明意指包括所有該類可能的異構(gòu)體，包括外消旋混合物、光學(xué)純的形式和中間混合物。光學(xué)活性的(R)-和(S)-異構(gòu)體可以用手性合成子或手性試劑來進(jìn)行制備，或者可以用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行拆分。如果該化合物包含雙鍵，則其取代基可以是E或Z構(gòu)型。如果該化合物包含被二取代的環(huán)烷基，則該環(huán)烷基取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。還包括所有的互變異構(gòu)形式。
本文所用的術(shù)語“可藥用的鹽”是指保留了本發(fā)明化合物的生物學(xué)效力和性質(zhì)并且其本身在生物學(xué)或其它方面不會不可取的鹽。在許多情況中，本發(fā)明的化合物能憑借存在的氨基和/或羧基或與其類似的基團(tuán)形成酸和/或堿鹽?？伤幱玫乃峒映甥}可以用無機(jī)酸和有機(jī)酸來形成?？梢杂善浍@得鹽的無機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？梢杂善浍@得鹽的有機(jī)酸包括例如乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等?？梢杂脽o機(jī)堿和有機(jī)堿來形成可藥用的堿加成鹽。可以由其獲得鹽的無機(jī)堿包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。可以由其獲得鹽的有機(jī)堿包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹脂等，特別是如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本發(fā)明可藥用的鹽可以由母體化合物、堿性或酸性部分通過常規(guī)化學(xué)方法來合成。一般而言，該類鹽可以通過將這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計量量的適宜的堿(如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)或通過將這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計量量的適宜的酸反應(yīng)來進(jìn)行制備。該反應(yīng)通常是在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中進(jìn)行的。一般而言，在可行的情況中，優(yōu)選非水性介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如Rgmington′s PharmaceuticalSciences，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)中可以找到另一些適宜鹽的列表，其在這里被引入作為參考。
本文所用的術(shù)語“可藥用的載體”包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、表面活性劑、抗氧劑、防腐劑(例如，抗細(xì)菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽類、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料、該類類似物質(zhì)以及其組合，其對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的(見，例如，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329頁，其被引入作為參考)。除非其與活性成分不相容，否則任何常規(guī)載體在治療或藥物組合物中的應(yīng)用均被考慮。
術(shù)語本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指可以引起個體的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)，例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善癥狀、減輕疾病、減緩或延遲疾病進(jìn)程或阻止疾病等的本發(fā)明化合物的量。在一個非限制性實施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)被給藥于個體時，可有效(1)至少部分減輕、抑制、預(yù)防和/或改善一種(i)由醛固酮合酶或芳香酶介導(dǎo)的或(ii)與醛固酮合酶活性或芳香酶活性有關(guān)的或(iii)特征在于醛固酮合酶或芳香酶活性異常的情況、病癥或疾??；或(2)降低或抑制醛固酮合酶或芳香酶活性；或(3)降低或抑制醛固酮合酶或芳香酶的表達(dá)的本發(fā)明化合物的量。在另一個非限制性實施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)被給藥于細(xì)胞或組織或非細(xì)胞生物學(xué)材料或培養(yǎng)基時，可有效至少部分降低或抑制醛固酮合酶或芳香酶的活性；或至少部分降低或抑制醛固酮合酶或芳香酶的表達(dá)的本發(fā)明化合物的量。
本文所用的術(shù)語“個體”是指動物。該動物優(yōu)選地是哺乳動物。個體還指例如靈長類(例如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥類等。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述個體是人。
本文所用的術(shù)語“病癥”或“疾病”是指任何功能紊亂或異常；一種病態(tài)的身體或精神狀態(tài)。見Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，(W.B.Saunders Co.第27版，1988)。
本文所用的術(shù)語“抑制”是指減輕或抑制給定情況、癥狀或病癥或疾病，或顯著降低生物學(xué)活性的基礎(chǔ)活性或進(jìn)程。所述情況或癥狀或病癥或疾病優(yōu)選地是由醛固酮合酶活性或芳香酶介導(dǎo)的。所述情況或癥狀或病癥或疾病更優(yōu)選地與醛固酮合酶或芳香酶的異?；钚杂嘘P(guān)，或者所述情況或癥狀或病癥或疾病與醛固酮合酶或芳香酶的異常表達(dá)有關(guān)。
本文所用的術(shù)語任何疾病或病癥的“治療”在一個實施方案中是指改善該疾病或病癥(即，減緩或阻止或降低疾病的發(fā)展或至少其一種臨床癥狀)。在另一個實施方案中，“治療”是指減輕或改善至少一種身體參數(shù)(包括那些患者不能辨別的參數(shù))。在另一個實施方案中，“治療”是指在身體上(例如穩(wěn)定可辨別的癥狀)、生理上(例如穩(wěn)定身體參數(shù))或者同時在身體和生理上調(diào)控所述疾病或癥狀。在另一個實施方案中，“治療”是指預(yù)防或延遲所述疾病或病癥的開始或發(fā)展或進(jìn)行。
本文所用的術(shù)語“異?！笔侵概c正?；钚曰蛱匦圆煌幕钚曰蛱匦?。
本文所用的術(shù)語“異?；钚浴笔侵概c野生型或天然基因或蛋白的活性不同或者與健康個體體內(nèi)基因或蛋白的活性不同的活性。異?；钚钥梢员日；钚詮?qiáng)或弱。在一個實施方案中，“異?；钚浴卑ㄓ苫蜣D(zhuǎn)錄的mRNA的產(chǎn)生異常(過度或不足)。在另一個實施方案中，該“異?；钚浴卑ㄓ苫蜻M(jìn)行的多肽產(chǎn)生異常(過度或不足)。在另一個實施方案中，異?；钚允侵概c所述mRNA或多肽的正常水平相差約15％、約25％、約35％、約50％、約65％、約85％、約100％或更高的mRNA或多肽水平。mRNA或多肽的異常水平優(yōu)選地高于或低于所述mRNA或多肽的正常水平。還是在另一個實施方案中，異常活性是指與野生型蛋白的正?；钚圆煌牡鞍椎墓δ芑钚?。該異常活性優(yōu)選地可比正?；钚詮?qiáng)或弱。該異?；钚詢?yōu)選地是由于相應(yīng)基因的突變造成的，并且該突變可以位于基因的編碼區(qū)域或非編碼區(qū)域如轉(zhuǎn)錄的啟動子區(qū)域。該突變可以是置換、缺失、插入。
除非在本文中表明或者在上下文中清楚作出相反說明，否則本文所用的術(shù)語“一個”、“一種”和在本發(fā)明上下文(尤其是在權(quán)利要求書)中所用的類似術(shù)語被解釋為單數(shù)和復(fù)數(shù)。本文一些值的范圍的詳述僅僅是各個落在該范圍內(nèi)的各獨(dú)立值的速記法。除非在本文中指明，否則各單獨(dú)的值就像其在本文被單獨(dú)敘述那樣引入到說明書中。除非在本文中進(jìn)行說明或者在上下文中清楚作出相反說明，否則本文所述的所有方法都可以以任何適宜的次序進(jìn)行。本文所用的任何和所有實例或示例性措辭(例如“如”)僅僅是為了更好地對本發(fā)明進(jìn)行說明并且并不構(gòu)成對所要保護(hù)的本發(fā)明范圍的限制。在說明書中沒有措辭應(yīng)被解釋為表示實施本發(fā)明所必需的任何不要求保護(hù)的元素。
本發(fā)明化合物的任何不對稱碳原子都可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選地以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。如果可能的話，位于具有不飽和鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。因此，本發(fā)明的化合物可以以其可能的異構(gòu)體之一或其混合物的形式存在，例如可以為基本純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(對映體)、外消旋物或其混合物。
可以根據(jù)組分的物理化學(xué)性質(zhì)差異將任何所得的異構(gòu)體混合物分離成純的幾何或旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物，例如通過色譜法和/分級結(jié)晶來進(jìn)行分離。
可以用已知的方法將任何所得的終產(chǎn)物或中間體的外消旋物拆分成旋光對映體，例如，可以通過對用光學(xué)活性的酸或堿獲得的其非對映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離并釋放出光學(xué)活性的酸性或堿性化合物來進(jìn)行拆分。因此，可以利用其咪唑基部分來將本發(fā)明的化合物拆分成其旋光對映體，例如，可通過對用光學(xué)活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙?；剖帷⒍?O，O′-對-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽進(jìn)行分級結(jié)晶來進(jìn)行拆分。還可以用色譜法例如使用手性吸附劑的高壓液相色譜(HPLC)法來對外消旋產(chǎn)物進(jìn)行拆分。
最后，本發(fā)明的化合物可以以游離形式、其鹽形式或其前體藥物衍生物形式被獲得。
當(dāng)本發(fā)明化合物中存在堿性基團(tuán)時，可以將該化合物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽，特別是利用該結(jié)構(gòu)的咪唑基部分形成酸加成鹽，優(yōu)選其可藥用的鹽。這些鹽是用無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的。適宜的無機(jī)酸非限制性地包括鹽酸、硫酸、磷酸或氫鹵酸。適宜的有機(jī)酸非限制性地包括羧酸類，如(C1-C4)鏈烷羧酸，其例如未被取代或者被鹵素取代，例如乙酸，如飽和或不飽和二羧酸，例如，草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸，如羥基羧酸類，例如，羥乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，如氨基酸類，例如，天門冬氨酸或谷氨酸、有機(jī)磺酸類，如(C1-C4)烷基磺酸類，例如，甲磺酸；或未被取代或被取代例如被鹵素取代的芳基磺酸類。優(yōu)選用鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物中存在酸性基團(tuán)時，可以用可藥用的堿將該化合物轉(zhuǎn)化成鹽。該類鹽包括堿金屬鹽，如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽；用有機(jī)堿形成的銨鹽，例如，三甲胺鹽、二乙胺鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽、二環(huán)己基胺鹽和N-甲基-D-葡萄糖胺鹽；用氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽?？梢杂贸Ｒ?guī)方法來形成鹽，有利地在存在含醚或醇性溶劑如低級鏈烷醇的情況下來形成鹽。可以用醚類如乙醚來使鹽由后一種溶液沉淀出來?？梢酝ㄟ^用酸處理來將所得的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物。這些鹽或其它鹽也可用于對所得化合物進(jìn)行純化。
當(dāng)在同一個分子中同時存在堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)時，本發(fā)明的化合物也可以形成內(nèi)鹽。
本發(fā)明還提供了可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的本發(fā)明化合物的前體藥物。前體藥物是有活性或無活性的化合物，在被給藥于個體后，該前體藥物在體內(nèi)通過生理學(xué)作用如水解、代謝等被化學(xué)修飾成本發(fā)明的化合物。制備和使用前體藥物的適當(dāng)性和技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。前體藥物在概念上可以被分成不排他的兩類，生物前體前藥和載體前藥。見The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Wermuth，AcademicPress編輯，San Diego，Calif.，2001)。一般而言，生物前體前藥是無活性或者與相應(yīng)活性藥物化合物相比具有低活性的化合物，其包含一個或多個保護(hù)基團(tuán)并且可以通過代謝或溶劑分解被轉(zhuǎn)化成活性形式。活性藥物形式和所釋放的任何代謝產(chǎn)物都將具有可接受的低毒性?；钚运幬锘衔锏男纬赏ǔＩ婕笆窍旅骖愋椭械囊环N的代謝過程或反應(yīng) 1.氧化反應(yīng)，如醇、羰基和酸官能團(tuán)的氧化、脂族碳的羥基化、脂環(huán)族碳原子的羥基化、芳族碳原子的氧化、碳-碳雙鍵的氧化、含氮官能團(tuán)的氧化、硅、磷、砷和硫的氧化、氧化N-去烷基化反應(yīng)、氧化O-和S-去烷基化反應(yīng)、氧化脫氨作用、以及其它氧化反應(yīng)。
2.還原反應(yīng)，如羰基的還原、醇基團(tuán)和碳-碳雙鍵的還原、含氮官能團(tuán)的還原和其它還原反應(yīng)。
3.不改變氧化狀態(tài)的反應(yīng)，如酯和醚的水解、碳-氮單鍵的水解、非芳族雜環(huán)的水解、多個鍵上的水合和脫水、由脫水反應(yīng)產(chǎn)生的新原子鍵、水解脫鹵作用、除去鹵化氫分子、和其它該類反應(yīng)。
載體前藥是包含一種運(yùn)輸部分的藥物化合物，例如，其改善了吸收和/或向作用部位的定位傳遞。對于該類載體前藥而言，希望藥物部分和轉(zhuǎn)運(yùn)部分之間的鍵是共價鍵，該前體藥物無活性或者比所述藥物化合物的活性低，并且任何被釋放的轉(zhuǎn)運(yùn)部分都可接受地?zé)o毒。對于其中希望用轉(zhuǎn)運(yùn)部分來增強(qiáng)吸收的前體藥物而言，轉(zhuǎn)運(yùn)部分的釋放通常應(yīng)該迅速。在另一些情況中，希望利用一種能提供緩釋的部分，例如，某些聚合物或其它部分，如環(huán)糊精類。見，Cheng等人，US20040077595，申請序號為10/656,838，其被引入本文作為參考。該類前體藥物對于口服給藥的藥物而言常常是有利的。例如可以用載體前體藥物來改善一種或多種下面的性質(zhì)增加親脂性、增加藥理學(xué)作用的持續(xù)時間、增加部位特異性、降低毒性和有害反應(yīng)、和/或改善藥物制劑(例如，穩(wěn)定性、水溶性、抑制不希望的感官或生化性質(zhì))。例如，可以通過用親脂性羧酸對羥基進(jìn)行酯化或用醇例如脂族醇對羧酸進(jìn)行酯化來增加親脂性。Wermuth，The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32，Werriuth，Academic Press編輯，San Diego，Calif.，2001。
示例性的前體藥物有例如游離羧酸的酯類和硫醇、醇或苯酚的S-?；蚈-?；苌铮渲絮；哂斜疚乃x的含義。優(yōu)選的是在生理學(xué)條件下可以通過溶劑分解轉(zhuǎn)化成母體羧酸的可藥用的酯衍生物，例如，現(xiàn)有技術(shù)中常用的低級烷基酯類、環(huán)烷基酯類、低級鏈烯基酯類、芐基酯類、單-或二-取代的低級烷基酯類、如ω-(氨基、單-或二-低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-低級烷基酯類、α-(低級烷酰氧基、低級烷氧基羰基或二-低級烷基氨基羰基)-低級烷基酯類，如新戊酰氧基甲基酯等。此外，胺類以芳基羰氧基甲基取代的衍生物形式被掩蔽，其在體內(nèi)通過酯酶被裂解，從而釋放出游離藥物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，一直用N-酰氧基甲基對包含酸性NH基團(tuán)如咪唑、酰亞胺、吲哚等的藥物進(jìn)行掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羥基以酯類和醚類的形式被掩蔽。EP 039,051(Sloan和Little)公開了Mannich-堿異羥肟酸前體藥物、其制備和應(yīng)用。
由于所述化合物、其鹽形式和前體藥物形式的化合物之間的密切關(guān)系，在適宜和方便時，在任何涉及本發(fā)明的化合物時被理解為也涉及本發(fā)明化合物相應(yīng)的前體藥物。
此外，本發(fā)明的化合物(包括其鹽)也可以以其水合物的形式獲得，或者可包括其結(jié)晶用的其它溶劑。
本發(fā)明的化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的化合物可用作醛固酮合酶抑制劑。醛固酮合酶是一種催化腎上腺皮質(zhì)中醛固酮產(chǎn)生的最后一步，即11-脫氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮的線粒體細(xì)胞色素P450酶。已經(jīng)證明醛固酮合酶在所有的心血管組織如心、臍帶、腸系膜和肺動脈、大動脈、內(nèi)皮和血管細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)。此外，醛固酮合酶的表達(dá)與細(xì)胞中的醛固酮產(chǎn)生密切相關(guān)。已經(jīng)觀察到醛固酮活性升高誘導(dǎo)了不同的疾病如充血性心力衰竭、心肌纖維化、室性心律失常和其它一些不利作用等。因此，作為醛固酮合酶抑制劑的本發(fā)明化合物還可用于治療特征在于醛固酮合酶活性異常的病癥或疾病。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物還可用于治療選自低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、纖維變性和高血壓及內(nèi)皮機(jī)能障礙后的重構(gòu)的病癥或疾病。
此外，本發(fā)明的化合物還可用作芳香酶抑制劑。芳香酶是一種細(xì)胞色素P450酶，其在雌激素如雌二醇、雌酮和雌三醇(estrol)的性腺外生物合成中起重要作用，并且在肌肉和脂肪組織中廣泛分布(Longcope C，Pratt JH，Schneider S H，F(xiàn)ineberg S E，1977，J.Clin.Endocrinol.Metab.451134-1145)。已經(jīng)證實了芳香酶活性增加與雌激素依賴性病癥或疾病有關(guān)。因此，本發(fā)明的化合物還可用于治療特征為芳香酶表達(dá)異常的病癥或疾病。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地用于治療雌激素依賴性病癥或疾病。本發(fā)明的化合物更優(yōu)選地用于治療選自男子乳腺發(fā)育、骨質(zhì)疏松癥、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能障礙性子宮出血、子宮內(nèi)膜增生、多囊性卵巢病、不育癥、纖維囊性乳房疾病、乳癌和纖維囊性乳腺病的雌激素依賴性病癥或疾病。
此外，本發(fā)明的化合物還可用作CYP11B1(11-β-羥化酶)抑制劑。CYP11B1催化皮質(zhì)醇合成的最后一步。皮質(zhì)醇是人體內(nèi)的主要糖皮質(zhì)激素。其調(diào)節(jié)能量活動并因此調(diào)節(jié)應(yīng)激響應(yīng)。此外，其還參與人體的免疫響應(yīng)。皮質(zhì)醇水平異常增加是包括柯興氏綜合征在內(nèi)的許多疾病的原因。因此，作為CYP11B1抑制劑的本發(fā)明的化合物還可用于治療特征在于CYP11B1的活性異常或水平異常的病癥或疾病或情況。可以用本發(fā)明的化合物來治療病癥、疾病或情況如柯興氏綜合征、CYP11B1水平過高、異位ACTH綜合征、腎上腺皮質(zhì)質(zhì)量變化、原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病(PPNAD)Carney綜合征(CNC)、神經(jīng)性厭食癥、慢性酒精中毒、尼古丁或可卡因戒斷綜合征、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、中風(fēng)后的認(rèn)知損傷以及皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的鹽皮質(zhì)激素過量等。
此外，本發(fā)明還提供了 -用作藥物的本發(fā)明化合物； -本發(fā)明化合物用于制備延遲醛固酮合酶介導(dǎo)的或特征在于醛固酮合酶活性異?；蛉┕掏厦副磉_(dá)異常的病癥或疾病的進(jìn)程和/或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的藥物組合物的應(yīng)用。
-本發(fā)明化合物用于制備延遲選自低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、纖維變性和高血壓及內(nèi)皮機(jī)能障礙后的重構(gòu)的病癥或疾病的進(jìn)程和/或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的藥物組合物的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明還提供了 -用作藥物的本發(fā)明化合物； -本發(fā)明化合物用于制備延遲由芳香酶介導(dǎo)的或?qū)Ψ枷忝傅囊种朴许憫?yīng)或特征在于芳香酶活性或表達(dá)異常的疾病或病癥的進(jìn)程和/或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的藥物組合物的應(yīng)用。
-本發(fā)明化合物用于制備延遲選自男子乳腺發(fā)育、骨質(zhì)疏松癥、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能障礙性子宮出血、子宮內(nèi)膜增生、多囊性卵巢病、不育癥、纖維囊性乳房疾病、乳癌和纖維囊性乳腺病的病癥或疾病的進(jìn)程和/或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的藥物組合物的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明還提供了 -用作藥物的本發(fā)明化合物； -本發(fā)明化合物用于制備延遲由CYP11B1介導(dǎo)的或特征在于CYP11B1活性異常或CYP11B1表達(dá)/水平異常的病癥或疾病或情況的進(jìn)程和/或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的藥物組合物的應(yīng)用。
-本發(fā)明化合物用于制備延遲選自柯興氏綜合征、CYP11B1水平過高、異位ACTH綜合征、腎上腺皮質(zhì)質(zhì)量改變、原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病(PPNAD)Carney綜合征(CNC)、神經(jīng)性厭食癥、慢性酒精中毒、尼古丁或可卡因戒斷綜合征、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、中風(fēng)后的認(rèn)知損傷和皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的鹽皮質(zhì)激素過量等的疾病或病癥或情況的進(jìn)程和/或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的藥物組合物的應(yīng)用。
式(I)的化合物可以用下文所述的操作來進(jìn)行制備。
式(I)的化合物一般可以根據(jù)流程

圖1來進(jìn)行制備。該合成的第一部分是用兩種方法來制備共同的中間體胺5。在第一種方法中，將胺與可商業(yè)獲得的醛1(cas#33016-47-6)或酮2(其可以通過1的Grignard加成然后進(jìn)行二氧化錳(IV)氧化來進(jìn)行制備)反應(yīng)，從而得到亞胺，隨后將其還原，從而得到胺5?；蛘撸紫葘⒁阎拇?(cas#127607-62-9，J.Med.Chem.1996，39(19)，3806)與甲磺酰氯反應(yīng)，隨后將其與胺4反應(yīng)，從而得到5。將胺5與α-溴代酰氯6反應(yīng)，從而得到酰胺中間體，其在加熱后發(fā)生環(huán)化，以7的形式獲得(I)。在用LiHMDS將7去保護(hù)然后用碘化合物將其烷基化后，得到二取代的(I)?；蛘?，式(I)的化合物也可以根據(jù)WO2004/014914中所述的方法來進(jìn)行制備。

一般而言，本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的拆分外消旋混合物的方法來進(jìn)行制備，如通過形成非對映異構(gòu)的鹽和使其重結(jié)晶或通過手性色譜法或利用手性固定相的HPLC分離來進(jìn)行制備。
在以本文所述的方式被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，任選地用制備有機(jī)化學(xué)中常見的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)來對存在的官能團(tuán)如氨基、巰基、羧基和羥基進(jìn)行保護(hù)。被保護(hù)的氨基、巰基、羧基和羥基是可以在分子構(gòu)架不被破壞或者不會發(fā)生其它不希望的副反應(yīng)的情況下在溫和條件下被轉(zhuǎn)化成游離氨基、硫醇、羧基和羥基的那些基團(tuán)。
引入保護(hù)基團(tuán)的目的是保護(hù)官能團(tuán)在進(jìn)行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下不與反應(yīng)組分發(fā)生不希望的反應(yīng)。對于特定反應(yīng)而言，對保護(hù)基團(tuán)的需求和保護(hù)基團(tuán)的選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并取決于被保護(hù)官能團(tuán)(羥基、氨基等)的性質(zhì)、該取代基作為一部分位于其中的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。
在例如McOmie，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups inOrganic Chemistry)”，Plenum Press，London，NY(1973)；和Greene和Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis)”，JohnWiley和Sons，Inc.，NY(1999)中對符合這些條件的眾所周知的保護(hù)集團(tuán)以及其引入和除去進(jìn)行了描述。
上述反應(yīng)是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，分別在存在或不存在稀釋劑(優(yōu)選地為對于反應(yīng)物為惰性并且是其溶劑的稀釋劑)、催化劑、縮合劑或所述其它物質(zhì)的情況下和/或在惰性氣氛下，在低溫、室溫或升高的溫度下(優(yōu)選地在所用溶劑沸點(diǎn)或接近其沸點(diǎn)的溫度下)、在大氣壓或高于大氣壓的壓力下進(jìn)行的。在所附說明性實施例中敘述了優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件。
本發(fā)明進(jìn)一步包括其中用在其任何階段獲得的中間體產(chǎn)物作為起始材料并進(jìn)行剩余的步驟，或者其中在反應(yīng)條件下在原位形成起始材料或者其中反應(yīng)組分以其鹽或純旋光異構(gòu)體的形式被使用的本發(fā)明方法的任何變型。
也可以根據(jù)本身通常已知的方法來對本發(fā)明的化合物和中間體進(jìn)行彼此轉(zhuǎn)化。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種包含本發(fā)明化合物和可藥用載體的藥物組合物。該藥物組合物可以被配制為用于特定給藥途徑如口服給藥、胃腸外給藥和直腸給藥等。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以被配制成固體形式，包括膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉劑或栓劑，或者可以被配制成液體形式，包括溶液、混懸液或乳劑?？梢詫υ撍幬锝M合物進(jìn)行常規(guī)藥學(xué)操作如滅菌和/或該藥物組合物可包含常規(guī)惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及輔料，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑和緩沖劑等。
該藥物組合物優(yōu)選地是片劑和明膠膠囊，其包含活性成分和 a)稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸； b)潤滑劑，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑而言還包含 c)粘合劑，例如，硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話還包含 d)崩解劑，例如，淀粉類、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；和/或 e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法對片劑包膜衣或腸衣。
用于口服給藥的適宜組合物包含有效量的本發(fā)明化合物，為片劑、錠劑、水性或油性混懸液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。用于口服應(yīng)用的組合物是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的用于制備藥物組合物的任何方法來進(jìn)行制備的，且該類組合物可包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)以提供美觀和適口的藥物制劑。片劑包含與適于制備片劑的無毒可藥用賦形劑混合到一起的活性成分。這些賦形劑有例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如，淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。不對片劑進(jìn)行包衣或者用已知技術(shù)對片劑進(jìn)行包衣以延遲其在胃腸道中的崩解和吸收并由此在長時間內(nèi)提供持續(xù)的作用。例如，可以使用時間延遲材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服的制劑可以以其中將活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合到一起的硬明膠膠囊的形式存在，或者可以以其中將活性成分與水或油性介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合到一起的軟明膠膠囊的形式存在。
可注射組合物優(yōu)選地是等滲的水性溶液或混懸液，栓劑有利地是由脂肪乳液或混懸液制得的。所述組合物可以被滅菌和/或包含輔料，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，其還可以包含其它有治療價值的物質(zhì)。所述組合物是根據(jù)常規(guī)的混合、制?；虬路椒▉磉M(jìn)行制備的并且包含約0.1-75％，優(yōu)選約1-50％的活性成分。
用于經(jīng)皮應(yīng)用的適宜組合物包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的載體包括用于幫助通過宿主皮膚的可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑。例如，經(jīng)皮裝置為一種繃帶形式，其包含背襯層、任選地具有載體的包含所述化合物的儲庫、任選的用于在長時間內(nèi)以受控和預(yù)定的速率將所述化合物傳遞到宿主皮膚的控速屏障、和確保該裝置位于皮膚上的部件。
用于局部應(yīng)用例如用于皮膚和眼睛的適宜組合物包括水溶液、混懸液、軟膏、霜劑、凝膠或可霧化的制劑，例如，用于通過氣霧劑進(jìn)行傳遞的制劑等。該類局部傳遞系統(tǒng)特別適于皮膚應(yīng)用，例如，用于治療皮膚癌，例如，用于日霜、洗劑、噴霧等中進(jìn)行預(yù)防應(yīng)用。因此，其特別適用于現(xiàn)有技術(shù)眾所周知的局部制劑(包括化妝品制劑)中。該類制劑可包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。
因為水可能會促進(jìn)一些化合物的降解，所以本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含本發(fā)明化合物作為活性成分的無水藥物組合物和劑型。例如，在藥學(xué)領(lǐng)域中，加入水(例如，5％)被普遍認(rèn)為可作為模擬長期儲存的方法以測定一些特性如貯存期限或制劑隨著時間流逝的穩(wěn)定性。見，例如，Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples & Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，N.Y.，1995，第379-80頁。實際上，水和熱加速了一些化合物的分解。因此，因為水分和/或濕氣是在制造、處理、包裝、儲存、出貨和制劑的使用期間常常會遇到的，水對制劑的作用可能十分顯著。
本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可以用無水或低含水量的成分和低含水量或低濕度條件來進(jìn)行制備。如果預(yù)期在制造、包裝和/或儲存期間確實與水分和/或濕氣接觸，則包含乳糖和至少一種包含伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選地是無水的。
無水藥物組合物應(yīng)當(dāng)以其無水性質(zhì)可以被維持的方式進(jìn)行制備和儲存。因此，優(yōu)選地用已知可阻止與水分接觸的材料對無水組合物進(jìn)行包裝，從而使得其可以被包括在適宜的配方藥盒中。適宜包裝的實例非限制性地包括密封的箔、塑料制品、單位劑量容器(例如，小瓶)、凸泡包裝和長條狀包裝。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含一種或多種降低作為活性成分的本發(fā)明化合物的分解速率的物質(zhì)的藥物組合物和劑型。該類物質(zhì)(在本文被稱為“穩(wěn)定劑”)非限制性地包括抗氧劑如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽類緩沖劑等。
該藥物組合物僅包含治療有效量的上面所定義的本發(fā)明化合物，或者還聯(lián)合包含一種或多種治療劑，例如，其各自為現(xiàn)有技術(shù)中所報道的有效治療劑量。該類治療劑包括至少一種或兩種選自下組的物質(zhì) (i)血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用的鹽， (ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用的鹽， (iii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用的鹽， (iv)鈣通道阻滯劑(CCB)或其可藥用的鹽， (v)雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用的鹽， (vi)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用的鹽， (vii)腎素抑制劑或其可藥用的鹽， (viii)利尿劑或其可藥用的鹽， (ix)ApoA-I擬似物； (x)抗糖尿病藥； (xi)減肥藥； (xii)醛固酮受體阻滯劑； (xiii)內(nèi)皮素受體阻滯劑； (xiv)CETP抑制劑； (xv)Na-K-ATP酶膜泵的抑制劑； (xvi)β-腎上腺素能受體阻滯劑或α-腎上腺素能受體阻滯劑； (xvii)中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑；和 (xviii)正性肌力藥。
血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用的鹽被理解為是與血管緊張素II受體的AT1-受體亞型結(jié)合但是不會導(dǎo)致該受體活化的活性成分。作為抑制AT1受體的結(jié)果，這些拮抗劑例如可用作抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭。
AT1受體拮抗劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物，尤其優(yōu)選的是非肽類。例如，可提及的有選自下列的化合物纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、下式的被命名為E-1477的化合物
下式的被命名為SC-52458的化合物
和下式的被命名為ZD-8731的化合物
或在各種情況中其可藥用的鹽。
優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑是那些已經(jīng)市售的化合物，最優(yōu)選地是纈沙坦或其可藥用的鹽。
HMG-Co-A還原酶抑制劑(也被稱為β-羥基-β-甲基戊二?；?輔酶-A還原酶抑制劑)被理解為是那些可用于降低脂質(zhì)(包括血液中的膽固醇)水平的物質(zhì)。
HMG-Co-A還原酶抑制劑類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的有選自阿伐他汀、西立伐他汀、康帕丁、達(dá)伐他汀、二氫康帕丁(dihydrocompactin)、氟哚他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和維洛他汀(velostatin)或在各種情況中其可藥用的鹽的化合物。
優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是那些已經(jīng)市售的物質(zhì)，最優(yōu)選的是氟伐他汀和匹伐他汀或其各自可藥用的鹽。
用所謂的ACE-抑制劑(也被稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)來阻斷血管緊張素I向血管緊張素II的酶降解是調(diào)節(jié)血壓的成功方式，并且因此可用于治療充血性心力衰竭。
ACE抑制劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的有選自阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫托普利(moveltopril)、培哚普利、奎那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或在各種情況中其可藥用的鹽的化合物。
優(yōu)選的ACE抑制劑是那些已經(jīng)市售的物質(zhì)，最優(yōu)選的是貝那普利和依那普利。
CCB類基本上包含二氫吡啶類(DHP)和非-DHP如地爾硫卓類和維拉帕米類CCB。
用于所述組合的CCB優(yōu)選地是選自氨氯地平、非洛地平、Ryosidine、依拉地平、拉西地平、尼卡地平、尼非地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平的DHP的代表，并且優(yōu)選地是選自氟桂利嗪、普尼拉明、地爾硫卓、芬地林、加洛帕米、咪拉地爾、阿尼帕米、噻帕米和維拉帕米的非-DHP的代表，以及在各種情況中其可藥用的鹽。所有這些CCB都可在治療上用作例如抗高血壓藥、抗心絞痛藥或抗心律失常藥。
優(yōu)選的CCB包括氨氯地平、地爾硫卓、依拉地平、尼卡地平、尼非地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或例如根據(jù)具體的CCB，其可藥用的鹽。尤其優(yōu)選作為DHP的是氨氯地平或其可藥用的鹽，尤其是苯磺酸鹽。尤其優(yōu)選的非-DHP的代表是維拉帕米或其可藥用的鹽，尤其是鹽酸鹽。
優(yōu)選的雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑是例如奧帕拉特(omapatrilate)(參見EP629627)、法西多曲或法西多曲拉(fasidotrilate)，或者如果適宜的話，其可藥用的鹽。
優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑是例如波生坦(參見EP526708A)，此外還有替唑生坦(參見WO 96/19459)或在各種情況中其可藥用的鹽。
適宜的腎素抑制劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的有選自地替吉侖(化學(xué)名[1S-[1R＊，2R＊，4R＊(1R＊，2R＊)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨?；?L-苯基丙氨?；?N-[2-羥基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-組胺酰胺)；特拉吉侖(化學(xué)名[R-(R＊，S＊)]-N-(4-嗎啉基羰基)-L-苯基丙氨酰基-N-[1-(環(huán)己基甲基)-2-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酰胺)；和占吉侖(化學(xué)名[1S-[1R＊[R＊(R＊)]，2S＊，3R＊]]-N-[1-(環(huán)己基甲基)-2，3-二羥基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，優(yōu)選其各自的鹽酸鹽、Speedel研制的SPP630、SPP635和SPP800。
本發(fā)明優(yōu)選的腎素抑制劑分別包括式(A)和(B)的RO 66-1132和RO66-1168

和

或其可藥用的鹽。
本發(fā)明特別是涉及是式(C)的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酰胺生物的腎素抑制劑或其可藥用的鹽
其中R1是鹵素、C1-6鹵素烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4獨(dú)立地是支鏈C3-6烷基；R5是環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷?；被?C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基。
作為烷基，R1可以是直鏈或支鏈的，并且優(yōu)選地包含1至6個C原子，優(yōu)選地包含1或4個C原子。其實例有甲基、乙基、正-和異-丙基、正-、異-和叔-丁基、戊基和己基。
作為鹵代烷基，R1可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選地包含1至4個C原子，尤其是1或2個C原子。其實例有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
作為烷氧基，R1和R2可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選地包含1至4個C原子。其實例有甲氧基、乙氧基、正-和異-丙氧基、正-、異-和叔-丁氧基、戊氧基和己氧基。
作為烷氧基烷基，R1可以是直鏈或支鏈的。所述烷氧基優(yōu)選地包含1至4個并且尤其是1或2個C原子，且所述烷基優(yōu)選地包含1至4個C原子。其實例有甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。
作為C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基，R1可以是直鏈或支鏈的。該烷氧基優(yōu)選地包含1至4個并且尤其是1或2個C原子并且該烷基氧基優(yōu)選地包含1至4個C原子。其實例有甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基、6-甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、5-乙氧基戊氧基、6-乙氧基己氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、2-丙氧基乙氧基和2-丁氧基乙氧基。
在一個優(yōu)選的實施方案中，R1是甲氧基-或乙氧基-C1-4烷氧基，R2優(yōu)選地是甲氧基或乙氧基。特別優(yōu)選的是其中R1是3-甲氧基丙氧基且R2是甲氧基的式(III)的化合物。
作為支鏈烷基，R3和R4優(yōu)選地包含3至6個C原子。其實例有異-丙基、異-和叔-丁基、以及戊基和己基的支鏈異構(gòu)體。在一個優(yōu)選的實施方案中，式(C)化合物中的R3和R4在各種情況中是異-丙基。
作為環(huán)烷基，R5可優(yōu)選地包含3至8個環(huán)碳原子，尤其優(yōu)選地是3或5個環(huán)碳原子。一些實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基。該環(huán)烷基可任選地被一個或多個取代基如烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、硝基、氰基、雜環(huán)基等取代。
作為烷基，R5可以是直鏈或支鏈的烷基形式并且優(yōu)選地包含1至6個C原子。在上本中列出了烷基的實例。優(yōu)選甲基、乙基、正-和異-丙基、正-、異-和叔-丁基。
作為C1-6羥基烷基，R5可以是直鏈或支鏈的并優(yōu)選地包含2至6個C原子。一些實例有2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-、3-或4-羥基丁基、羥基戊基和羥基己基。
作為C1-6烷氧基-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的。該烷氧基優(yōu)選地包含1至4個C原子且該烷基優(yōu)選地具有2至4個C原子。一些實例有2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、和2-、3-或4-乙氧基丁基。
作為C1-6烷酰氧基-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的。該烷酰氧基優(yōu)選地包含1至4個C原子且該烷基優(yōu)選地包含2至4個C原子。一些實例有甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。
作為C1-6氨基烷基，R5可以是直鏈或支鏈的并優(yōu)選地包含2至4個C原子。一些實例有2-氧基乙基、2-或3-氨基丙基和2-、3-或4-氨基丁基。
作為C1-6烷基氨基-C1-6烷基和C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的。該烷基氨基優(yōu)選地包含C1-4烷基且該烷基優(yōu)選地具有2至4個C原子。一些實例有2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。
作為HO(O)C-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的且該烷基優(yōu)選地包含2至4個C原子。一些實例有羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基。
作為C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基，該R5可以是直鏈或支鏈的，且該烷基優(yōu)選地彼此獨(dú)立地包含1至4個C原子。一些實例有甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基-羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。
作為H2N-C(O)-C1-6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，且該烷基優(yōu)選地包含2至6個C原子。一些實例有脲基甲基、2-脲基乙基、2-脲基-2，2-二甲基乙基、2-或3-脲基丙基、2-、3-或4-脲基丁基、3-脲基-2-甲基丙基、3-脲基-1，2-二甲基丙基、3-脲基-3-乙基丙基、3-脲基-2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-脲基戊基、4-脲基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。R5優(yōu)選地是2-脲基-2，2-二甲基乙基。
因此，優(yōu)選的是具有下式的式(C)的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物或其可藥用的鹽
其中R1是3-甲氧基丙氧基；R2是甲氧基；且R3和R4是異丙基；在化學(xué)上被定義為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，也被稱為阿利吉侖。
如果沒有特別定義，則術(shù)語“阿利吉侖”被理解為既包括游離堿又包括其鹽，尤其是其可藥用的鹽，最優(yōu)選其半富馬酸鹽。
利尿劑是例如噻嗪衍生物，選自氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲氯噻嗪(methylclothiazide)和氯噻酮(chlorothalidon)。最優(yōu)選的是氫氯噻嗪。
ApoA-I擬似物是例如D4F肽，尤其是式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F的D4F肽。
抗糖尿病藥包括胰島素分泌增強(qiáng)劑，其是具有促進(jìn)胰島素由胰臟β-細(xì)胞分泌性質(zhì)的活性成分。胰島素分泌增強(qiáng)劑的實例是雙胍衍生物，例如，甲福明或者如果適宜的話其可藥用的鹽，尤其是其鹽酸鹽。其它胰島素分泌增強(qiáng)劑包括磺酰脲類(SU)，尤其是通過細(xì)胞膜中的SU受體傳遞胰島素分泌信號的促進(jìn)胰島素由胰臟β-細(xì)胞的分泌的那些化合物，其非限制性地包括甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；妥拉磺脲；醋磺己脲；4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(Glycopyramide)；格列本脲(優(yōu)降糖)；格列齊特；1-丁基-3-間氨基苯磺酰脲(metanilylurea)；氨磺丁脲；格列波脲；格列吡嗪；格列喹酮；格列派特；格列噻唑；Glibuzole；格列己脲；格列嘧啶；格列平脲；苯磺丁脲；和甲苯基醋磺環(huán)己脲(tolylcyclamide)或其可藥用的鹽。
此外，胰島素分泌增強(qiáng)劑還包括短效胰島素分泌增強(qiáng)劑，如下式的苯丙氨酸衍生物那格列奈[N-(反式-4-異丙基環(huán)己基羰基)-D-苯丙氨酸](參見EP 196222和EP 526171)
和瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸]。在EP 589874、EP 147850 A2(特別是在其第61頁的實施例11)、和EP 207331 A1中公開了瑞格列奈。其可以以其市售的形式，例如以商標(biāo)NovoNormTM市售的形式進(jìn)行給藥；(2S)-2-芐基-3-(順式-六氫-2-異二氫吲哚基羰基)-丙酸鈣二水合物(米格列奈—參見EP 507534)；此外，還有新一代SU類的代表如格列美脲(參見EP 31058)；其游離或可藥用鹽的形式。術(shù)語那格列奈還包括結(jié)晶變型如分別在EP 0526171 B1或US5,488,510中公開的內(nèi)容，其主題、尤其是結(jié)晶變型的鑒定、制造和定性被引入本申請作為參考，尤其是所述US專利權(quán)利要求8至10的主題(涉及H-型結(jié)晶變型)以及EP 196222 B1中涉及B型結(jié)晶變型的相應(yīng)參考，其主題、尤其是涉及B型結(jié)晶變型的鑒定、制造和定性的主題。在本發(fā)明中，優(yōu)選地使用B-或H-型，更優(yōu)選地使用H型。那格列奈可以以其市售形式，例如以商標(biāo)STARLIXTM市售的形式進(jìn)行給藥。
胰島素分泌增強(qiáng)劑還包括長效胰島素分泌增強(qiáng)劑DPP-IV抑制劑、GLP-1和GLP-1激動劑。
DPP-IV負(fù)責(zé)滅活GLP-1。更具體地講，DPP-IV產(chǎn)生一種GLP-1受體拮抗劑并由此縮短對GLP-1的生理學(xué)響應(yīng)。GLP-1是一種重要的胰臟胰島素分泌刺激劑并且對葡萄糖處置具有直接有益的影響。
所述DPP-IV抑制劑可以是肽類或者優(yōu)選地是非肽類。在例如WO98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241和WO 95/15309中對各種DPP-IV抑制劑進(jìn)行了一般和具體公開，在各種情況中，特別是這些公開物的化合物權(quán)利要求和工作實施例的終產(chǎn)物、終產(chǎn)物的主題、藥物制劑和權(quán)利要求書被引入本申請中作為參考。優(yōu)選分別在WO 98/19998的實施例3和WO 00/34241的實施例1中具體公開的那些化合物。
GLP-1是一種促胰島素蛋白，例如W.E.Schmidt等人在Diabetologia，28，1985，704-707中和在US 5,705,483中對其進(jìn)行了描述。
本文所述的術(shù)語“GLP-1激動劑”是指特別是在US 5,120,712、US5,118,666、US 5,512,549、WO 91/11457和C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中公開的GLP-1(7-36)NH2的變體和類似物。術(shù)語“GLP-1激動劑”尤其是包括化合物如GLP-1(7-37)(在該化合物中，Arg36的羧基-末端酰胺官能團(tuán)被GLP-1(7-36)NH2分子第37位上的Gly代替)以及其變體和類似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙?；鵏YS9-GLP-1(7-37)，LYS18-GLP-1(7-37)并且特別是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙?；?GLP-1。還特別優(yōu)選Greig等人在Diabetologia 1999，42，45-50中描述的GLP激動劑類似物Exendin-4。
胰島素敏感性增強(qiáng)劑恢復(fù)了受損的胰島素受體功能，從而降低了胰島素耐受性并因此增強(qiáng)了胰島素敏感性。
一種適宜的胰島素敏感性增強(qiáng)劑是例如適宜的降血糖的噻唑烷二酮衍生物(格列酮(glitazone))。
一種適宜的格列酮是例如(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮)、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺?；?噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)。優(yōu)選吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮。
其它抗糖尿病藥包括胰島素信號途徑調(diào)節(jié)劑，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制劑、抗糖尿病的非小分子擬似化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)的抑制劑；影響肝糖生成失調(diào)的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)的抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BP酶)的抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)的抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的抑制劑；丙酮酸鹽脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑；胃排空的抑制劑；胰島素；GSK-3的抑制劑；類視色素X受體(RXR)激動劑；β-3AR的激動劑；解偶聯(lián)蛋白(UCP)的抑制劑；非-格列酮類PPARγ激動劑；雙重PPARα/PPARγ激動劑；抗糖尿病的含釩化合物；腸降血糖素激素，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和GLP-1激動劑；β-細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑；米格列醇；和α2-腎上腺素能拮抗劑；其中活性成分在各中情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
減肥藥包括脂肪酶抑制劑如奧利斯特和食欲抑制劑如西布曲明、苯丁胺。
醛固酮受體阻滯劑包括螺內(nèi)酯和依普利酮。
內(nèi)皮素受體阻滯劑包括波生坦等。
CETP抑制劑是指抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)介導(dǎo)的各種膽固醇酯和甘油三酯由HDL向LDL和VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(例如，US專利6,140,343)可容易地測定CETP抑制活性。CETP抑制劑包括在US專利6,140,343和US專利6,197,786中公開的那些化合物。在這些專利中公開的CETP抑制劑包括化合物，如[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，其也被稱為Torcetrapib。在US專利6,723,752中也對CETP抑制劑進(jìn)行了描述，該專利包括許多CETP抑制劑，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。CETP抑制劑還包括在2004年3月23日申請的專利申請序號為10/807,838的美國專利申請中所述的那些化合物。US專利5,512,548公開了某些具有作為CETP抑制劑活性的多肽衍生物，還包括某些CETP-抑制性玫瑰酮內(nèi)酯衍生物和分別在J.Antibiot.，49(8)815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；61951-1954(1996)中公開的包含磷酸酯的膽固醇酯的類似物。此外，CETP抑制劑還包括在WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公開的那些化合物。
可以用Na_K-ATP酶抑制劑來抑制Na和K通過細(xì)胞膜進(jìn)行交換。該類抑制劑可以是例如地高辛。
β-腎上腺素能受體阻滯劑非限制性地包括艾司洛爾，尤其是其鹽酸鹽；醋丁洛爾，其可以如US專利3,857,952中公開的那樣來進(jìn)行制備；阿普洛爾，其可以如荷蘭專利申請6,605,692中公開的那樣來進(jìn)行制備；氨磺洛爾，其可以如US專利4,217,305中所公開的那樣來進(jìn)行制備；阿羅洛爾，其可以如US專利3,932,400中所公開的那樣來進(jìn)行制備；阿替洛爾，其可以如US專利3,663,607或3,836,671中所公開的那樣來進(jìn)行制備；苯呋洛爾，其可以如US專利3,853,923中所公開的那樣來進(jìn)行制備；倍他洛爾，其可以如US專利4,252,984中所公開的那樣來進(jìn)行制備；貝凡洛爾，其可以如US專利3,857,981中所公開的那樣來進(jìn)行制備；比索洛爾，其可以如US專利4,171,370中所公開的那樣來進(jìn)行制備；波吲洛爾，其可以如US專利4,340,541中所公開的那樣來進(jìn)行制備；布庫洛爾，其可以如US專利3,663,570中所公開的那樣來進(jìn)行制備；布非洛爾，其可以如US專利3,723,476中所公開的那樣來進(jìn)行制備；丁呋洛爾，其可以如US專利3,929,836中所公開的那樣來進(jìn)行制備；布尼洛爾，其可以如US專利3,940,489和3,961,071中所公開的那樣來進(jìn)行制備；布拉洛爾，其可以如US專利3,309,406中所公開的那樣來進(jìn)行制備；鹽酸Butiridine，其可以如法國專利1,390,056中所公開的那樣來進(jìn)行制備；丁非洛爾，其可以如US專利4,252,825中所公開的那樣來進(jìn)行制備；卡拉洛爾，其可以如德國專利2,240,599中所公開的那樣來進(jìn)行制備；卡替洛爾，其可以如US專利3,910,924中所公開的那樣來進(jìn)行制備；卡維地洛，其可以如US專利4,503,067中所公開的那樣來進(jìn)行制備；塞利洛爾，其可以如US專利4,034,009中所公開的那樣來進(jìn)行制備；賽他洛爾，其可以如US專利4,059,622中所公開的那樣來進(jìn)行制備；氯拉洛爾，其可以如德國專利2,213,044中所公開的那樣來進(jìn)行制備；地來洛爾，其可以如Clifton等人，Journal of Medicinal Chemistry，1982，25，670中所公開的那樣來進(jìn)行制備；依泮洛爾，其可以如歐洲專利公開申請41,491中所公開的那樣來進(jìn)行制備；茚諾洛爾，其可以如US專利4,045,482中所公開的那樣來進(jìn)行制備；拉貝洛爾，其可以如US專利4,012,444中所公開的那樣來進(jìn)行制備；左布諾洛爾，其可以如US專利4,463,176中所公開的那樣來進(jìn)行制備；甲吲洛爾，其可以如Seeman等人，Helv.Chim.Acta，1971，54，241中所公開的那樣來進(jìn)行制備；美替洛爾，其可以如捷克斯洛伐克專利申請128,471中所公開的那樣來進(jìn)行制備；美托洛爾，其可以US專利3,873,600中所公開的那樣來進(jìn)行制備；莫普洛爾，其可以如US專利3,501，7691中所公開的那樣來進(jìn)行制備；納多洛爾，其可以如US專利3,935,267中所公開的那樣來進(jìn)行制備；萘肟洛爾，其可以如US專利3,819,702中所公開的那樣來進(jìn)行制備；奈比洛爾，其可以如US專利4,654,362中所公開的那樣來進(jìn)行制備；尼普地洛，其可以如US專利4,394,382中所公開的那樣來進(jìn)行制備；氧烯洛爾，其可以如英國專利1,077,603中所公開的那樣來進(jìn)行制備；噴布洛爾，其可以如US專利3,551,493中所公開的那樣來進(jìn)行制備；吲哚洛爾，其可以如瑞士專利469,002和472,404中所公開的那樣來進(jìn)行制備；普拉洛爾，其可以如US專利3,408,387中所公開的那樣來進(jìn)行制備；丙萘洛爾，其可以如英國專利909,357中所公開的那樣來進(jìn)行制備；普萘洛爾，其可以如US專利3,337,628和3,520,919中所公開的那樣來進(jìn)行制備；索他洛爾，其可以如Uloth等人，Journal o fMedicinal Chemistry，1966，9，88中所公開的那樣來進(jìn)行制備；Sufinalol，其可以如德國專利2,728,641中所公開的那樣來進(jìn)行制備；Talindol，其可以如US專利3,935,259和4,038,313中所公開的那樣來進(jìn)行制備；特他洛爾，其可以如US專利3,960,891中所公開的那樣來進(jìn)行制備；替索洛爾，其可以如US專利4,129,565中所公開的那樣來進(jìn)行制備；噻嗎洛爾，其可以如US專利3,655,663中所公開的那樣來進(jìn)行制備；托利洛爾，其可以如US專利3,432,545中所公開的那樣來進(jìn)行制備；和希苯洛爾，其可以如US專利4,018,824中所公開的那樣來進(jìn)行制備。
α-腎上腺素能受體阻滯劑非限制性地包括氨磺洛爾，其可以如US專利4,217,307中所公開的那樣來進(jìn)行制備；阿羅洛爾，其可以如US專利3,932,400中所公開的那樣來進(jìn)行制備；達(dá)哌唑，其可以如US專利4,252，721中所公開的那樣來進(jìn)行制備；多沙唑嗪，其可以如US專利4,188,390中所公開的那樣來進(jìn)行制備；芬司匹利，其可以如US專利3,399,192中所公開的那樣來進(jìn)行制備；吲哚拉明，其可以如US專利3,527,761中所公開的那樣來進(jìn)行制備；拉貝洛爾，其可以如上面所公開的那樣來進(jìn)行制備；萘哌地爾，其可以US專利3,997,666中所公開的那樣來進(jìn)行制備；麥角溴煙酯，其可以如US專利3,228,943中所公開的那樣來進(jìn)行制備；哌唑嗪，其可以如US專利3,511,836中所公開的那樣來進(jìn)行制備；坦洛新，其可以如US專利4,703,063中所公開的那樣來進(jìn)行制備；妥拉蘇林，其可以如US專利2,161,938中所公開的那樣來進(jìn)行制備；曲馬唑嗪，其可以如US專利3,669,968中所公開的那樣來進(jìn)行制備；和育亨賓，其可以由天然來源根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法分離得到。
利鈉肽組成了一族肽，其包括心房利鈉肽(ANP)、腦派生利鈉肽(BNP)和C-型利鈉肽(CNP)。利鈉肽影響血管舒張、尿鈉排泄、利尿、降低醛固酮釋放、降低細(xì)胞生長和抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，表明其參與調(diào)節(jié)血壓和鈉-水平衡。中性肽鏈內(nèi)切酶24.11(NEP)抑制劑阻礙利鈉肽降解和在一些心血管病癥的控制中引起可能有益的藥理學(xué)作用。用于所述組合的NEP抑制劑是選自坎沙曲、Sinorphan、SCH 34826和SCH 42495的物質(zhì)。
正性肌力藥選自地高辛、洋地黃毒苷、洋地黃、多巴酚丁胺、多巴胺、腎上腺素、米力農(nóng)、氨力農(nóng)和去甲腎上腺素等。
本發(fā)明的化合物可以與其它活性成分同時給藥，在其它活性成分給藥之前或之后給藥，通過相同或不同的給藥途徑獨(dú)立給藥或者在相同的藥物制劑中一起給藥。
此外，上述組合可以通過同時、獨(dú)立或相繼給藥(應(yīng)用)被給藥于個體。同時給藥(應(yīng)用)可以以一種具有兩種或三種或多種活性成分的固定組合的形式進(jìn)行，或者可以通過同時給予兩種或三種或多種獨(dú)立配制的化合物來進(jìn)行。相繼給藥(應(yīng)用)優(yōu)選地是指在一個時間點(diǎn)給予一種組合的一種(或多種)化合物或活性成分，在另一個時間點(diǎn)給予其它化合物或活性成分，即，以時間上交錯的方式進(jìn)行給藥(應(yīng)用)，優(yōu)選使得該類組合表現(xiàn)出比獨(dú)立給予單一化合物時的功效更強(qiáng)的功效(尤其是表現(xiàn)出協(xié)同作用)。獨(dú)立給藥(應(yīng)用)優(yōu)選地是指在不同的時間點(diǎn)彼此獨(dú)立地給予所述組合的化合物或活性成分，優(yōu)選地是指以使得不以重疊方式(同時)存在兩種化合物可測量的重疊血液水平的方式給予兩種或三種或多種化合物。
還可進(jìn)行相繼、獨(dú)立和同時給藥的兩種或三種或多種的組合，優(yōu)選地使得組合化合物-藥物表現(xiàn)出一種聯(lián)合治療作用，該作用超出了當(dāng)以足夠大從而使得其治療功效不會相互影響的時間間隔獨(dú)立使用所述組合化合物-藥物時所發(fā)現(xiàn)的作用，尤其優(yōu)選協(xié)同作用。
或者，該藥物組合物僅包含治療有效量的上面所定義的本發(fā)明的化合物，或者還聯(lián)合包含一種或多種治療劑，例如，其各自為現(xiàn)有技術(shù)中所報道的有效治療劑量，這些治療劑選自抗雌激素藥；抗雄激素藥；促性腺激素釋放激素激動劑；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；抗腫瘤的抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性或蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物、抗血管生成的化合物；誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物；單克隆抗體；環(huán)氧合酶抑制劑；二膦酸酯；類肝素酶抑制劑；生物學(xué)響應(yīng)改性劑；Ras致癌亞型的抑制劑；端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑；蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、甲硫氨酸氨基肽酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；靶向、降低或抑制Flt-3活性的物質(zhì)；HSP90抑制劑；抗增殖的抗體；HDAC抑制劑；靶向、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；生長抑素受體拮抗劑；治療白血病的化合物；腫瘤細(xì)胞損傷法；EDG結(jié)合劑；核糖核苷酸還原酶抑制劑；S-腺苷蛋氨酸脫羧酶抑制劑；VEGF或VEGFR的單克隆抗體；光動力學(xué)療法；血管靜止類固醇(Angiostatic steroid)；包含皮質(zhì)類固醇的植入物；AT1受體拮抗劑；和ACE抑制劑。
此外，本發(fā)明還提供了 -用作藥物的本發(fā)明的藥物組合物或組合； -本發(fā)明的藥物組合物或組合用于延遲由醛固酮合酶介導(dǎo)或與其有關(guān)、或?qū)θ┕掏厦傅囊种朴许憫?yīng)、或特征在于醛固酮合酶的活性或表達(dá)異常的病癥或疾病的進(jìn)程和/或?qū)υ摬“Y或疾病進(jìn)行治療的應(yīng)用。
-本發(fā)明的藥物組合物或組合用于延遲由芳香酶介導(dǎo)或與其有關(guān)、或?qū)Ψ枷忝傅囊种朴许憫?yīng)、或特征在于芳香酶的活性或表達(dá)異常的病癥或疾病的進(jìn)程和/或?qū)υ摬“Y或疾病進(jìn)行治療的應(yīng)用。
-本發(fā)明的藥物組合物或組合用于延遲選自低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、心房纖維顫動、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、纖維變性如心臟或心肌纖維變性和高血壓及內(nèi)皮機(jī)能障礙后的重構(gòu)的病癥或疾病的進(jìn)程和/或?qū)υ摬“Y或疾病進(jìn)行治療的應(yīng)用。
-本發(fā)明的藥物組合物或組合用于延遲選自男子乳腺發(fā)育、骨質(zhì)疏松癥、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能障礙性子宮出血、子宮內(nèi)膜增生、多囊性卵巢病、不育癥、纖維囊性乳房疾病、乳癌和纖維囊性乳腺病的病癥或疾病的進(jìn)程和/或?qū)υ摬“Y或疾病進(jìn)行治療的應(yīng)用。
對于約50-70kg的個體而言，本發(fā)明的藥物組合物或組合可以為約1-1000mg活性成分的單位劑量，優(yōu)選地為約5-500mg或約10-250mg或約10-150mg活性成分?；衔?、或其藥物組合物或組合的治療有效量取決于個體種類、體重、年齡和個體情況、所治療的病癥或疾病或其嚴(yán)重程度。本領(lǐng)域普通的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定預(yù)防、治療或抑制所述病癥或疾病的進(jìn)程所需的各活性成分的有效量。
可以用使用哺乳動物例如小鼠、大鼠、狗、猴或離體器官、組織或其制備物的體外和體內(nèi)試驗證明上文所引證的劑量性質(zhì)。本發(fā)明的化合物可以以溶液，例如優(yōu)選水溶液的形式進(jìn)行體外應(yīng)用，并且可以以腸、胃腸外形式(有利地以靜脈內(nèi)方式)，例如以混懸液或水溶液的形式進(jìn)行體內(nèi)應(yīng)用。體外劑量范圍可以為約10-3摩爾至10-9摩爾濃度。根據(jù)給藥途徑，體內(nèi)治療有效量范圍可以為約0.1-500mg/kg，優(yōu)選地為約1-100mg/kg。
可以用下面的現(xiàn)有技術(shù)中充分描述了的體外和體內(nèi)方法來對本發(fā)明化合物的活性進(jìn)行評估。見Fieber，A等人(2005)，“醛固酮合酶抑制劑改善了血管緊張素II誘導(dǎo)的器官損害(Aldosterone Synthase InhibitorAmeliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage)”，Circulation，1113087-3094。本文所引用的參考資料被全部引入本文作為參考。
特別是可以用下面的體外試驗來測定醛固酮合酶和芳香酶抑制活性。
人腎上腺皮質(zhì)癌NCI-H295R細(xì)胞系得自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC，馬納薩斯，VA)。胰島素/轉(zhuǎn)鐵蛋白/硒(ITS)-A補(bǔ)充物(100x)、DMEM/F-12、抗生素/抗霉菌劑(100x)和胎牛血清(FCS)購自Gibco(格蘭德艾蘭，NY)?？剐∈驪VT閃爍迫近分析法(SPA)小珠和NBS 96-孔板分別得自Amersham(Piscataway，NJ)和Corning(Acton，MA)。固體黑色96-孔平底板購自Costar(Corning，NY)。醛固酮和血管緊張素(Ang II)購自Sigma(圣路易，MO)。D-[1，2，6，7-3H(N)]醛固酮得自PerkinElmer(波士頓，MA)。Nu-血清是BD Biosciences(Franklin Lakes，NJ)的產(chǎn)品。NADPH再生系統(tǒng)，二芐基熒光素(DBF)和人芳香酶

得自Gentest(Woburn，MA)。
對于醛固酮活性的體外測量而言，將人腎上腺皮質(zhì)癌NCI-H295R細(xì)胞以25,000個細(xì)胞/孔的密度接種到NBS 96-孔板各孔中的100μl生長培養(yǎng)基(包含補(bǔ)加了10％ FCS、2.5％ Nu-血清、1μg ITS/ml和1x抗生素/抗霉菌劑的DMEM/F12)中。將其在5％CO2/95％空氣的氣氛下在37℃培養(yǎng)3天后，更換培養(yǎng)基。在第二天，將細(xì)胞用100μl DMEM/F12洗滌并用100μl包含1μM Ang II和不同濃度化合物的處理培養(yǎng)基將其一式四份地在37℃下培養(yǎng)24小時。在培養(yǎng)結(jié)束時，由各孔中取出50μl培養(yǎng)基，通過使用小鼠抗-醛固酮單克隆抗體的RIA來測量醛固酮產(chǎn)生。
還可以用96-孔板形式來測量醛固酮活性。將各試驗樣品與0.02μCiD-[1，2，6，7-3H(N)]醛固酮和0.3μ)抗-醛固酮抗體一起在包含0.1％ TritonX-100、0.1％牛血清白蛋白和12％甘油的磷酸鹽緩沖的生理鹽水(PBS)中以200μl的總體積在室溫下培養(yǎng)1小時。然后，向各孔中加入抗小鼠PVT SPA小珠(50μl)并將其在室溫下培養(yǎng)一夜，然后在Microbeta平板計數(shù)器中對其進(jìn)行計數(shù)。通過與用已知量的激素產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)曲線比較來計算各樣品中的醛固酮數(shù)量。
為了測量芳香酶活性，根據(jù)公開的方案(Stresser等人，2000)，在進(jìn)行些許改變的情況下，在96-孔平底板中進(jìn)行人芳香酶試驗。簡單地說，將在50mM磷酸鉀，pH7.4中包含2.6mM NADP+、6.6mM葡萄糖6-磷酸、6.6mM MgCl2和0.8U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的10μl NADPH再生系統(tǒng)與所需濃度的試驗化合物一起以100μl的總體積在30℃下預(yù)培養(yǎng)10分鐘。然后，向各孔中加入4pmol人芳香酶、20μg對照的微粒體蛋白和4μM位于100μl50mM磷酸鉀，pH7.4中的DBF并將其在30℃下培養(yǎng)90分鐘。通過向各孔中加入75μl 2N NaOH來結(jié)束該反應(yīng)。在2小時后，使用激發(fā)和發(fā)射波長分別為485和538nm的熒光光度計來測量產(chǎn)物熒光素。
試驗化合物的全部濃度-響應(yīng)曲線進(jìn)行至少3次。用得自MicrosoftXLfit的非線性最小二乘法曲線擬合程序來獲得其IC50值。
可以用下面的試驗來測定醛固酮合酶和芳香酶的體內(nèi)抑制活性。
在急性繼發(fā)性醛固酮增多癥的清醒大鼠模型中對試驗化合物(即，可能的醛固酮合酶抑制劑)進(jìn)行體內(nèi)試驗。在野生型大鼠上安置長期內(nèi)置型動脈和靜脈插管，并通過系繩/轉(zhuǎn)環(huán)系統(tǒng)將所述插管外置。將能走動的大鼠飼養(yǎng)在特制的籠子中，使得可以在不干擾動物的情況下進(jìn)行取血樣和胃腸外給藥。以足以將血漿醛固酮濃度(PAC)升高～200倍至1-5nM的水平將血管緊張素II連續(xù)靜脈內(nèi)輸入。將這種PAC增加維持在穩(wěn)定的水平上維持至少8-9小時。在將血管緊張素II輸入1小時后，當(dāng)PAC已經(jīng)增加至穩(wěn)態(tài)水平時，將試驗化合物口服給藥(通過口腔管飼法給藥)或胃腸外給藥(通過動脈插管給藥)。在給予試驗化合物前和給予試驗化合物后的各個時間(最多24小時)收集血樣，隨后用其來測定PAC和試驗物質(zhì)濃度。可由這些測量結(jié)果獲得許多參數(shù)，例如，1)試驗物質(zhì)產(chǎn)生PAC降低的開始和持續(xù)時間，2)試驗物質(zhì)的藥動學(xué)參數(shù)如半衰期、清除率、分布容積和口服生物利用度，3)劑量/PAC響應(yīng)、劑量/試驗物質(zhì)濃度和試驗物質(zhì)濃度/PAC響應(yīng)關(guān)系，和4)劑量-和濃度效應(yīng)和試驗物質(zhì)的效力。一種成功的試驗化合物在約0.01至約10mg/kg動脈內(nèi)或口服的范圍內(nèi)以劑量-和時間-依賴性的方式降低了PAC。
可以用下面的體外試驗測定對CYP11B1的抑制活性。
細(xì)胞系NCI-H295R最初是由腎上腺皮質(zhì)癌分離出來的并且在文獻(xiàn)中已經(jīng)通過可刺激類固醇激素分泌和出現(xiàn)類固醇生成必需的酶被定性。因此，該NCI-H295R細(xì)胞具有Cyp11B1(類固醇11p-羥化酶)。該細(xì)胞表現(xiàn)出區(qū)域未分化的人胎兒腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞(但是，該細(xì)胞具有產(chǎn)生類固醇激素的能力，所述類固醇激素在成人腎上腺皮質(zhì)中在三個表型有區(qū)別的區(qū)域中形成)的生理學(xué)性質(zhì)。
使NCI-H295R細(xì)胞(美國典型培養(yǎng)物保藏中心，ATCC，Rockville，MD，USA)在Dulbeoco′s Modified Eagle′Ham F-12培養(yǎng)基(DME/F12)(其補(bǔ)加了Ulroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，法國)、胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、亞硒酸鹽(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，F(xiàn)ranklin lakes，NJ，USA)和抗生素)中在75cm2細(xì)胞培養(yǎng)容器中在37℃和95％空氣-5％二氧化碳?xì)夥障逻M(jìn)行生長。隨后，將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)移到24-孔培養(yǎng)容器中來使其形成菌落。將其在DME/F12培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)，該培養(yǎng)基中補(bǔ)加0.1％牛血清來代替Ultroser SF，培養(yǎng)24小時。通過將這些細(xì)胞在DME/F12培養(yǎng)基(其補(bǔ)加了0.1％牛血清白蛋白和試驗化合物)中在存在或不存在細(xì)胞刺激物的情況下培養(yǎng)72小時來開始實驗。以0.2毫微摩爾至20毫摩爾的濃度范圍加入試驗物質(zhì)?？梢允褂玫募?xì)胞刺激物有血管緊張素II(10或100毫微摩爾)、鉀離子(16毫摩爾)、毛喉素(10微摩爾)或兩種刺激物的組合。
可以用可商業(yè)獲得的特異性單克隆抗體根據(jù)制造商的指導(dǎo)在放射免疫測定中測定和定量分泌到培養(yǎng)基中的醛固酮、氫化可的松、皮質(zhì)酮和雌二醇/雌酮。
可以用對某些類固醇釋放的抑制作為所加入試驗化合物對各酶的抑制作用的度量。用抑制曲線來計算化合物對酶活性的劑量依賴性抑制作用(其以IC50表征)。
用簡單的線性回歸分析來確定活性試驗化合物的IC50值以在不進(jìn)行數(shù)據(jù)加權(quán)的情況下構(gòu)建抑制曲線。該抑制曲線是通過用最小二乘法用一種4-參數(shù)對數(shù)函數(shù)對原始數(shù)據(jù)擬合來進(jìn)行計算的。該4-參數(shù)對數(shù)函數(shù)方程的計算如下Y＝(d-a)/((1+(x/c)b))+a I其中a＝最小數(shù)據(jù)水平b＝梯度I c＝ICEDd＝最大數(shù)據(jù)水平x＝抑制劑濃度。
表1.化合物的抑制活性
Ent-1首先被洗脫下來的對映異構(gòu)體。Ent-2隨后被洗脫下來的對映異構(gòu)體。AS醛固酮合酶；ARO芳香酶；11B1CYP11B1；I％抑制率百分比。
縮寫 DCM二氯甲烷 DIBAL二異丁基氫化鋁 DMAPN，N-二甲基氨基吡啶 DME二甲氧基乙烷 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亞砜 ESI電噴射電離 h小時 HPLC高壓液相色譜 HRMS高分辨率質(zhì)譜 IPA/i-PrOH異-丙醇 IR紅外光譜 LAH氫化鋁鋰 LCMS液相色譜/質(zhì)譜 LDA二異丙基氨化鋰 LHMDS/LiHMDS六甲基二硅氮烷基鋰 min分鐘 MS質(zhì)譜 NBSN-溴琥珀酰亞胺 NMR核磁共振 TBSCl叔-丁基二甲基甲硅烷基氯 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TMEDA四甲基乙二胺 TBS叔-丁基二甲基甲硅烷基 TMSCl三甲基甲硅烷基氯 TLC薄層色譜 Tr三苯甲基 tr保留時間 實施例 用下面的實施例來對本發(fā)明進(jìn)行說明，其并不構(gòu)成本發(fā)明的限制因素。溫度是以攝氏度為單位給出的。如果沒有相反說明，則所有的蒸發(fā)都是在減壓下進(jìn)行的，優(yōu)選地是在約15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下進(jìn)行的。終產(chǎn)物、中間體和起始材料的結(jié)構(gòu)是用標(biāo)準(zhǔn)分析方法例如微量分析和光譜特性例如MS、IR、NMR確定的。所用縮寫是本領(lǐng)域常用的那些縮寫。發(fā)現(xiàn)下面實施例中的化合物對醛固酮合酶具有范圍為約0.1nM至約100,00.00nM的IC50值。
實施例1 A.[5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-咪唑-1-基]-乙酸甲酯
在室溫下，將溴乙酸甲酯(3.3g，21.6mmol)加入到4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(9.1g，20mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中。在回流4小時后，將所得的混合物濃縮并將殘余物溶解于MeOH(200mL)中。將所得的混合物回流2小時。在濃縮后，將殘余物溶解于CH2Cl2(150mL)中。將該溶液用水、NaHCO3(飽和的)、鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥。在過濾和濃縮后，將殘余物用硅膠色譜進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物并將其立即用于下一步。
B.(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯
在室溫下，將HCl在乙醚中的溶液(1M，10mL，10mmol)加入到[5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-咪唑-1-基]-乙酸甲酯(0.75g，2.6mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。將其在室溫下攪拌2小時后，將所得的溶液用CH2Cl2(40mL)和飽和NaHCO3溶液(10mL)稀釋。將有機(jī)層分離出來并將水層用CH2Cl2(30mL x 3)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌并用無水Na2SO4干燥。在濃縮后，將殘余物用快速柱色譜進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(385mg)。MS(ESI)m/z171.2(M+H)。
C.(5-甲?；?咪唑-1-基)-乙酸甲酯
在室溫下，將MnO2(2.8g，27mmol)加入到(5-羥基甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(0.385g，2.26mmol)在1，4-二惡烷(20mL，無水)中的溶液中。將所得的混合物回流4小時，然后將其冷卻至室溫。在過濾和濃縮后，將殘余物用硅膠墊過濾，得到標(biāo)題化合物(273mg)。MS(ESI)m/z168.3(M+H)。
D.7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
在0℃下，將4-F-芐基胺(0.811mL，6.9mmol)加入到(5-甲酰基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(0.97g，5.8mmol)在1，2-二氯乙烷(35mL)中的溶液中。在這一溫度下10min后，加入Na(OAc)3BH(3.86g，17.3mmol)。將所得的混合物在23℃下攪拌一夜。將NaHCO3(飽和的)傾倒到該反應(yīng)混合物中。將有機(jī)層分離出來，將水相用CH2Cl2(25mL x 4)進(jìn)行萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌并用無水Na2SO4干燥。在過濾和濃縮后，將殘余物用硅膠色譜進(jìn)行純化，得到4-[7-(4-氯-芐基)-6-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基]-3-甲氧基-芐腈(0.92g，收率為65％)。MS(ESI)m/z246.2(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.25-7.16(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，6.76(s，1H)，4.65(s，2H)，4.60(s，2H)，4.36(s，2H)。
E.5-乙基-7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
在-78℃下，將LiHMDS溶液(0.183mL，1M的THF溶液)滴加到攪拌著的7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮(30mg，0.122mmol)在無水THF(3mL)中的溶液中。在這一溫度下1小時后，加入EtI(14μl，0.135mmol)。將所得的混合物在-78℃下攪拌5小時。加入飽和NH4Cl水溶液并用CH2Cl2(10mL x 3)對其進(jìn)行萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌并用無水Na2SO4干燥。在過濾和濃縮后，將粗品用硅膠色譜進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(7.6mg)。MS(ESI)m/z274.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.21-7.18(m，2H)，6.99-6.94(m，2H)，6.82(s，1H)，4.735(d，J＝12Hz，1H)，4.565(d，J＝12Hz，1H)，4.35(s，2H)，2.07-2.00(m，2H)，0.81(t，J＝8Hz，6H)。
類似地合成下面的化合物。
7-(4-氟-芐基)-5-丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z288.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.19-7.16(m，2H)，6.96-6.91(m，2H)，6.76(s，1H)，4.73(t，J＝8.0Hz，1H)，4.64(d，J＝16Hz，1H)，4.605(d，J＝16Hz，1H)，4.33(s，2H)，1.90(q，J＝8.0Hz，2H)，1.26-1.16(m，2H)，0.83(t，J＝8.0Hz，3H)。
5-丁基-7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z302.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.86(s，1H)，4.83-4.80(m，1H)，4.735(d，J＝16Hz，1H)，4.66(d，J＝16Hz，1H)，4.40(s，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.34-1.16(m，4H)，0.86(t，J＝8.0Hz，3H)。
實施例2 5，5-二乙基-7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
在-78℃下，將LiHMDS溶液(0.428mL，1M的THF溶液)滴加到攪拌著的7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮(35mg，0.142mmol)在無水THF(4mL)中的溶液中。在這一溫度下1小時后，加入EtI(38μl，0.357mmol)。將所得的混合物在-78℃下攪拌4小時，然后將其緩慢加溫至室溫。加入飽和NH4Cl溶液并用CH2Cl2(20mL x 3)對其進(jìn)行萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌并用無水Na2SO4干燥。在過濾和濃縮后，將粗品用硅膠色譜進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(23mg)。MS(ESI)m/z302.2(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.21-7.16(m，2H)，6.92-6.88(m，2H)，6.73(s，1H)，4.61(s，2H)，4.35(s，2H)，2.33-2.24(m，2H)，1.85-1.76(m，2H)，0.51(t，J＝8Hz，6H)。
通過用I(CH2)nI(n＝4或5)作為反應(yīng)物代替EtI來類似地合成下面的化合物。
7’-(4-氟芐基)-7’，8’-二氫-6’H-螺[環(huán)戊烷-1，5’-咪唑[1，5-a]吡嗪]-6’-酮
MS(ESI)m/z300.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.53(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，6.84(s，1H)，4.69(s，2H)，4.42(s，2H)，2.64-2.57(m，2H)，2.08-1.91(m，6H)。
7’-(4-氟芐基)-7’，8’-二氫-6’H-螺[環(huán)己烷-1，5’-咪唑[1，5-a]吡嗪]-6’-酮
MS(ESI)m/z 314.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.79(s，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.86(s，1H)，4.66(s，2H)，4.38(s，2H)，2.35-2.30(m，2H)，2.02-1.88(m，4H)，1.73-1.56(m，4H)。
實施例3 5-叔-丁基-7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
A.(4-氟-芐基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺
在室溫下，將Na(OAc)3BH(9.39g，44.3mmol)緩慢加入到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(5g，14.8mmol)和4-氟-芐基胺(2.09mL，17.7mmol)在300mL無水CH2Cl2中的溶液中。將所得的混合物攪拌一夜。通過加入50mL飽和NaHCO3溶液來將該反應(yīng)淬熄。將有機(jī)層分離出來并將水層用CH2Cl2(50mL x 4)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥。在過濾和濃縮后，將殘余物用快速柱色譜進(jìn)行純化，得到一種黃色固體(4.72g，收率為71％)。
所有其它胺衍生物可以用類似方法由可商業(yè)獲得的胺來制得。
B.2-溴-3，3-二甲基-丁酰氯
將3，3-二甲基-丁酸(8g，68.9mmol)、SOCl2(32.8g，20mL，275.6mmol)和CCl4(無水，8mL)的混合物加熱至65℃。在45min后，將所得的混合物冷卻至室溫，依次加入NBS(14.7g，82.7mmol)、CCl4(無水，20mL)和濃HBr(48％的水溶液，7滴)。將該混合物加熱至70℃達(dá)10min，然后將其緩慢加溫至80℃。在1.5小時后，將該混合物冷卻至室溫并減壓除去溶劑。通過過濾將固體分離出來并用CCl4對其進(jìn)行洗滌。將所合并的溶液濃縮并通過真空蒸餾來對殘余物進(jìn)行純化，得到一種略帶黃色的油狀物(6.8g)。
用類似的方法由相應(yīng)的羧酸制備下面的溴化物。
2-溴-3-環(huán)丙基-3-甲基-丁酰氯
2-溴-3，3-二甲基-戊酰氯
溴-環(huán)丙基-乙酰氯
溴-環(huán)丁基-乙酰氯
溴-環(huán)戊基-乙酰氯
溴-環(huán)己基-乙酰氯
溴-(四氫-吡喃-4-基)-乙酰氯
C.2-溴-N-(4-氟-芐基)-3，3-二甲基-N-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-丁酰胺 在0℃下，將2-溴-3，3-二甲基-丁酰氯(1.23g，5.82mmol)滴加到(4-氟-芐基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(2.17g，4.85mmol)和Et3N(1.8mL，12.1mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中。在這一溫度下3小時后，將該混合物緩慢加溫至室溫并將其攪拌一夜。蒸發(fā)掉溶劑并加入飽和NaHCO3溶液。將水層用CH2Cl2(30mL x 4)進(jìn)行萃取并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌和用無水Na2SO4干燥。在過濾和濃縮后，得到一種殘余物，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化地直接用于下一步。
D.5-叔-丁基-7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮 將2-溴-N-(4-氟-芐基)-3，3-二甲基-N-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-丁酰胺(1.9g，3.0mmol)在乙腈(20mL)中的溶液在130℃下用微波加熱6小時。在濃縮后，加入30mL甲醇并將該混合物加熱回流1.5小時。除去溶劑，加入飽和NaHCO3溶液。將該混合物用CH2Cl2(60mL x 3)進(jìn)行萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌并用無水Na2SO4干燥。在過濾和濃縮后，將殘余物用快速柱色譜進(jìn)行純化，得到497mg標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z302.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.04(s，9H)，4.21-4.45(m，2H)，4.49(s，1H)，4.56(d，J＝14.40Hz，1H)，4.82(d，J＝14.40Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.97-7.10(m，2H)，7.22-7.34(m，2H)，7.48(s，1H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用3％乙醇的乙腈溶液作為流動相，得到保留時間為tr＝11.8min和tr＝13.2min的對映異構(gòu)體。
可以用類似的方法制備下面的化合物。
7-(4-氟-芐基)-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 288.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.50(s，1H)，7.30(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，6.89(s，1H)，4.79(d，J＝16Hz，1H)，4.66-4.59(m，2H)，4.42(d，J＝16Hz，1H)，4.36(d，J＝16Hz，1H)，2.49-2.41(m，1H)，1.10(d，J＝8.00Hz，3H)，0.83(d，J＝8.00Hz，3H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用20％ i-PrOH/己烷作為流動相，得到tr＝32min和tr＝41min的對映異構(gòu)體。
7-(3-氟-芐基)-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 288.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.47(s，1H)，7.34-6.97(m，4H)，6.88(s，1H)，4.80(d，J＝16Hz，1H)，4.66-4.63(m，2H)，4.46(d，J＝16Hz，1H)，4.39(d，J＝16Hz，1H)，2.48-2.40(m，1H)，1.11(d，J＝4.00Hz，3H)，0.85(d，J＝4.00Hz，3H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用20％ i-PrOH/己烷作為流動相，得到tr＝31min和tr＝41min的對映異構(gòu)體。
7-芐基-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 270.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.45(s，1H)，7.36-7.27(m，5H)，6.85(s，1H)，4.84(d，J＝16Hz，1H)，4.64-4.60(m，2H)，4.41(d，J＝16Hz，1H)，4.36(d，J＝16Hz，1H)，2.48-2.40(m，1H)，1.09(d，J＝8.00Hz，3H)，0.83(d，J＝8.00Hz，3H)。
5-異丙基-7-(3-甲基-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 284.0(M+H)。1H NMR(HCl鹽，400MHz，DMSO-d6)δ ppm0.88(d，J＝6.82Hz，3H)，0.99(d，J＝6.82Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.32-2.45(m，1H)，4.46-4.79(m，4H)，5.00(d，J＝6.06Hz，1H)，7.08-7.12(m，2H)，7.11(m，1H)，7.13(s，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.62(s，1H)，9.23(s，1H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用40％i-PrOH/己烷作為流動相，得到保留時間tr＝14min和tr＝17min的對映異構(gòu)體。
7-(2-氯-芐基)-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z304.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.48(s，1H)，7.40-7.21(m，4H)，6.88(s，1H)，4.91(d，J＝16Hz，1H)，4.86(d，J＝16Hz，1H)，4.65(d，J＝4.00Hz，1H)，4.49(d，J＝16Hz，1H)，4.43(d，J＝16Hz，1H)，2.48-2.39(m，1H)，1.11(d，J＝8.00Hz，3H)，0.87(d，J＝8.00Hz，3H)。
7-(2-氯-4-氟-芐基)-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 322.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.95(d，J＝6.82Hz，3H)1.13(d，J＝6.82Hz，3H)，2.54(brs，1H)，4.44-4.68(m，2H)，4.81(d，J＝14.65Hz，1H)，4.96(d，J＝14.65Hz，1H)，5.07(brs，1H)，7.02(t，J＝8.21Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.21，2.40Hz，1H)，7.37(brs，1H)，7.40-7.48(m，1H)，9.37(brs，1H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用30％i-PrOH/己烷作為流動相，得到保留時間tr＝21min和tr＝24.5min的對映異構(gòu)體。
7-(4-氯-芐基)-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 304.0(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.83(d，J＝6.82Hz，3H)，1.10(d，J＝6.82Hz，3H)，2.35-2.53(m，1H)，4.39(q，J＝15.24Hz，2H)，4.55-4.69(m，2H)，4.78(d，1H)，6.88(s，1H)，7.23(d，2H)，7.32(d，2H)，7.47(s，1H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用32％i-PrOH/己烷作為流動相，得到保留時間tr＝20.6min和tr＝25.8min的對映異構(gòu)體。
7-(2，4-二氟-芐基)-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 306.0(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.92(d，J＝6.57Hz，3H)，1.08(d，J＝6.82Hz，3H)，2.38-2.61(m，1H)，4.46-4.67(m，3H)，4.94(d，J＝14.65Hz，1H)，5.05(d，J＝4.80Hz，1H)，6.80-6.99(m，2H)，7.38(s，1H)，7.41-7.50(m，1H)，9.35(s，1H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用30％i-PrOH/己烷作為流動相，得到tr＝19.3min和tr＝24.1min的對映異構(gòu)體。
7-(4-溴-芐基)-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 349.9(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.83(d，J＝6.82Hz，3H)，1.10(d，J＝＝6.82Hz，3H)，2.37-2.51(m，1H)，4.39(q，J＝15.33Hz，2H)，4.54-4.67(m，2H)，4.71-4.81(m，1H)，6.88(s，1H)，7.18(d，J＝8.34Hz，2H)，7.42-7.52(m，3H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用30％ i-PrOH/己烷作為流動相，得到tr＝15.3min和tr＝19.4min的對映異構(gòu)體。
7-(3-氯-4-氟-芐基)-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 322.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.47(s，1H)，7.38-7.10(m，3H)，6.90(s，1H)，4.72(d，J＝16Hz，1H)，4.65-4.60(m，2H)，4.46(d，J＝16Hz，1H)，4.37(d，J＝16Hz，1H)，2.49-2.41(m，1H)，1.11(d，J＝4.00Hz，3H)，0.83(d，J＝4.00Hz，3H)。
7-(3，4-二氟-芐基)-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.47(s，1H0，7.17-7.03(m，3H)，6.89(s，1H)，4.74(d，J＝12Hz，1H)，4.66-4.60(m，2H)，4.47(d，J＝12Hz，1H)，4.38(d，J＝12Hz，1H)，2.48-2.40(m，1H)，1.11(d，J＝8Hz，3H)，0.84(d，J＝8Hz，3H)。
7-(4-三氟甲基-芐基)-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 338.1(M+H)。1H NMR(相應(yīng)的HCl鹽，400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.87(d，J＝6.82Hz，3H)，0.99(d，J＝6.82Hz，3H)，2.30-2.42(m，1H)，4.57-4.73(m，2H)，4.73-4.84(m，2H)，4.97(d，J＝6.06Hz，1H)，7.52(d，J＝7.83Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.73(d，J＝8.08Hz，2H)，9.07(s，1H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用30％ i-PrOH/己烷作為流動相，得到tr＝20.5min和tr＝25.5min的對映異構(gòu)體。
5-叔-丁基-7-(4-氯-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 318.0(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.03(s，9H)4.31(d，1H)，4.42(d，1H)，4.48(s，1H)，4.57(d，J＝14.40Hz，1H)，4.80(d，J＝14.40Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.23(d，2H)，7.32(d，2H)，7.45(s，1H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用10％EtOH/乙腈作為流動相，得到tr＝22min和tr＝28min的對映異構(gòu)體。
5-叔-丁基-7-(4-氯-3-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 336.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.04(s，9H)，4.24-4.39(m，1H)，4.43-4.54(m，2H)，4.56-4.66(m，1H)，4.68-4.80(m，1H)，6.88(s，1H)，7.02(dd，J＝8.21，1.39Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.47，1.89Hz，1H)，7.37(t，J＝7.83Hz，1H)，7.46(s，1H)。用使用ChiralPak AS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用20％ EtOH/己烷作為流動相，得到tr＝14.7min和tr＝28.5min的對映異構(gòu)體。
5-叔-丁基-7-(3，4-二氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 320.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.47(s，1H)，7.17-7.05(m，3H)，6.88(s，1H)，4.745(d，J＝12Hz，1H)，4.595(d，J＝12Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.48(d，J＝16Hz，1H)，4.36(d，J＝16Hz，1H)，1.04(s，9H)。
4-(5-叔-丁基-6-氧代-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基甲基)-芐腈
MS(ESI)m/z 309.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.04(s，9H)，4.24-4.41(m，1H)，4.42-4.57(m，2H)，4.76(s，2H)，6.88(s，1H)，7.39(d，J＝8.34Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.64(d，J＝8.34Hz，2H)。用使用ChiralPakAS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用35％EtOH/己烷作為流動相，得到tr＝17.8min和tr＝30min的對映異構(gòu)體。
7-(4-氯-芐基)-5-環(huán)丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 302.0(M+H)。1H NMR(以HCl鹽計，400MHz，DMSO-d6)δppm0.58(d，J＝21.47Hz，1H)，0.66-0.82(m，3H)，1.43-1.54(m，1H)，4.51(d，J＝9.60Hz，1H)，4.60-4.67(m，2H)，4.73(d，2H)，7.32(d，J＝8.34Hz，2H)，7.43(d，2H)，7.58(s，1H)，9.18(s，1H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用5％EtOH/乙腈作為流動相，得到tr＝12min和tr＝13.5min的對映異構(gòu)體。
7-(4-氟-芐基)-5-環(huán)丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 286(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.30-0.47(m，1H)，0.58-0.74(m，2H)，0.74-0.85(m，1H)，1.23-1.40(m，1H)，4.29(d，J＝7.58Hz，1H)，4.33-4.53(m，2H)，4.70(s，2H)，6.87(s，1H)，7.03(t，J＝8.59Hz，2H)，7.18-7.37(m，2H)，7.53(s，1H)。用使用ChiralPak AS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用30％ EtOH/庚烷作為流動相，得到tr＝12.5min和tr＝15.0min的對映異構(gòu)體。
7-(4-甲氧基-芐基)-5-環(huán)丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 298.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.28-0.44(m，1H)，0.58-0.73(m，2H)，0.74-0.84(m，1H)，1.26-1.36(m，1H)，3.79(s，3H)，4.27(d，J＝7.83Hz，1H)，4.31-4.48(m，2H)，4.58-4.73(m，2H)，6.78-6.93(m，3H)，7.20(d，J＝8.59Hz，2H)，7.51(s，1H)。
4-(5-環(huán)丙基-6-氧代-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基甲基)-芐腈
MS(ESI)m/z 293.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.29-0.47(m，1H)，0.56-0.74(m，2H)，0.75-0.86(m，1H)，1.25-1.39(m，1H)，4.29(d，J＝7.58Hz，1H)，4.38(d，1H)，4.52(d，1H)，4.66-4.87(m，2H)，6.87(s，1H)，7.37(d，J＝＝8.59Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.63(d，J＝8.34Hz，2H)。用使用ChiralPak AD-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用50％EtOH/庚烷作為流動相，得到tr＝25.3min和tr＝41min的對映異構(gòu)體。
5-環(huán)丙基-7-(3，4-二氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 304.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.28-0.47(m，1H)，0.57-0.71(m，2H)，0.73-0.84(m，1H)，1.12-1.35(m，1H)，4.24(d，J＝7.83Hz，1H)，4.39-4.61(m，2H)，4.74(s，2H)，6.75-6.96(m，3H)，7.28-7.41(m，1H)，7.53(s，1H)。用使用ChiralPak AS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用40％EtOH/己烷作為流動相，得到tr＝10min和tr＝17min的對映異構(gòu)體。
7-(4-氯-3-氟-芐基)-5-環(huán)丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 320.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.28-0.46(m，1H)，0.56-0.73(m，2H)，0.74-0.88(m，1H)，1.23-1.36(m，1H)，4.28(d，J＝7.83Hz，1H)，4.32-4.57(m，2H)，4.68(d，2H)，6.86(s，1H)，7.00(d，J＝8.34Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.47，1.89Hz，1H)，7.35(t，J＝7.83Hz，1H)，7.53(s，1H)。用使用ChiralPak AS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用35％i-PrOH/庚烷作為流動相，得到tr＝22.3min和tr＝28.3min的對映異構(gòu)體。
5-環(huán)丁基-7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 300.0(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.63-1.79(m，2H)，1.79-1.95(m，2H)，1.96-2.13(m，2H)，2.72-2.89(m，1H)，4.24-4.43(m，2H)，4.53(d，J＝14.65Hz，1H)，4.65(d，J＝7.07Hz，1H)，4.75(d，J＝14.65Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.93-7.07(m，2H)，7.13-7.25(m，2H)，7.46(s，1H)。用使用ChiralPak AS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用30％EtOH/庚烷作為流動相，得到tr＝18.5min和tr＝22.1min的對映異構(gòu)體。
7-(4-氟-芐基)-5-環(huán)戊基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 314.0(M+H)。1H NMR(以HCI鹽計，400MHz，DMSO-d6)δppm1.28-1.54(m，5H)，1.54-1.76(m，3H)，2.29-2.46(m，1H)，4.51-4.66(m，3H)，4.67-4.76(m，1H)，4.99(d，J＝8.34Hz，1H)，7.09-7.26(m，2H)，7.27-7.40(m，2H)，7.56(s，1H)，9.11(s，1H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用50％i-PrOH/己烷作為流動相，得到tr＝17.5min和tr＝21.5min的對映異構(gòu)體。
7-(4-氯-芐基)-5-環(huán)己基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 344.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.80-0.96(m，1H)，0.97-1.12(m，1H)，1.24(d，J＝68.46Hz，3H)，1.43-1.86(m，5H)，1.98-2.16(m，1H)，4.15-4.50(m，2H)，4.55-4.80(m，3H)，6.86(s，1H)，7.21(d，J＝8.34Hz，2H)，7.32(d，J＝8.34Hz，2H)，7.45(s，1H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用3％MeOH/CH2Cl2作為流動相，得到tr＝12.75min和tr＝15min的對映異構(gòu)體。
7-(4-氯-芐基)-5-(四氫-吡喃-4-基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 346.0(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.29-1.45(m，2H)，1.52-1.70(m，2H)，2.10-2.30(m，1H)，3.24-3.42(m，2H)，3.84-4.06(m，2H)，4.30-4.49(m，2H)，4.60-4.67(m，1H)，4.69(d，J＝4.55Hz，2H)，6.88(s，1H)，7.21(d，2H)，7.32(d，J＝8.59Hz，2H)，7.47(s，1H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用30％EtOH/己烷作為流動相，得到tr＝21.4min和tr＝30.5min的對映異構(gòu)體。
5-異丙基-7-吡啶-4-基甲基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 271.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm8.59(d，J＝8.00Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.19(d，J＝8.00Hz，2H)，6.90(s，1H)，4.78-4.67(m，3H)，4.53(d，J＝16.0Hz，1H)，4.39(d，J＝16.0Hz，1H)，2.49-2.41(m，1H)，1.12(d，J＝4.00Hz，3H)，0.87(d，J＝4.00Hz，3H)。
7-(3，5-二甲基-芐基)-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 298.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.45(s，1H)，6.93(s，1H)，6.89(s，2H，重疊)，6.86(s，1H)，4.76-4.55(m，3H)，4.36(s，2H)，2.48-2.44(m，1H)，2.29(s，6H)，1.11(d，J＝4.00Hz，3H)，0.84(d，J＝4.00Hz，3H)。
7-環(huán)己基甲基-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 276.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.46(s，1H)，6.92(s，1H)，4.61-4.54(m，3H)，4.42(d，J＝16Hz，1H)，3.36(d，J＝8.00Hz，1H)，2.42-2.33(m，1H)，1.77-0.87(m，16H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用25％i-PrOH/己烷作為流動相，得到tr＝15min和tr＝30min的對映異構(gòu)體。
5-異丙基-7-(四氫-吡喃-4-基甲基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 278.3(M+H)。1H NMR(HCl鹽，400MHz，MeOD)δ ppm9.11(s，1H)，7.61(s，1H)，4.91(d，J＝4.00Hz，1H)，3.95-3.91(m，2H)，4.81(s，2H)，3.57-3.30(m，5H)，2.46-2.38(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.60-1.57(m，2H)，1.41-1.29(m，2H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H)。
7-環(huán)己基甲基-5-(1，1-二甲基-丙基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 304.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.88-1.03(m，11H)，1.10-1.29(m，4H)，1.31-1.44(m，1H)，1.43-1.54(m，1H)，1.60-1.78(m，5H)，3.26-3.41(m，2H)，4.36(d，J＝15.66Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.59(d，J＝15.41Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.43(s，1H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用30％ EtOH/己烷作為流動相，得到tr＝23.1min和tr＝32min的對映異構(gòu)體。
4-[5-(1，1-二甲基-丙基)-6-氧代-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基甲基]-芐腈
MS(ESI)m/z 323.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.88-1.02(m，9H)，1.33-1.51(m，2H)，4.34(d，1H)，4.51(d，1H)，4.63(s，1H)，4.68-4.84(m，2H)，6.92(s，1H)，7.39(d，J＝8.08Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.64(d，J＝8.34Hz，2H)。用使用ChiralPak AS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用30％i-PrOH/己烷作為流動相，得到tr＝27min和tr＝56min的對映異構(gòu)體。
5-(1，1-二甲基-丙基)-7-(四氫-吡喃-4-基甲基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 306.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.48(s，1H)，6.91(s，1H)，4.63(d，J＝16Hz，1H)，4.54(s，1H)，4.38(d，J＝16Hz，1H)，3.98-3.95(m，2H)，3.49-3.31(m，4H)，2.01-1.95(m，1H)，1.55-0.90(m，15H)。用使用ChiralPak AS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用15％EtOH/庚烷作為流動相，得到tr＝9.5min和tr＝14.3min的對映異構(gòu)體。
5-(1，1-二甲基-丙基)-7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 316.3(M+H)。1H NMR(以相應(yīng)的HCl鹽計，400MHz，MeOD)δ ppm9.06(s，1H)，7.57(s，1H)，7.42(m，2H)，7.09(m，2H)，5.01-4.63(m，5H)，1.51-0.89(m，11H)。用使用ChiralPak AS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用23％EtOH/庚烷作為流動相，得到tr＝9.55min和tr＝16.34min的對映異構(gòu)體。
5-(1-環(huán)丙基-1-甲基-乙基)-7-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 332.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.15-0.26(m，1H)，0.26-0.35(m，1H)，0.33-0.43(m，2H)，0.64-0.79(m，1H)，0.93(d，J＝16.67Hz，6H)，1.20-1.37(m，1H)，1.37-1.49(m，2H)，1.50-1.65(m，7H)，3.54(d，J＝4.55Hz，2H)，4.55(s，1H)，4.58-4.68(m，1H)，4.71-4.85(m，1H)，6.89(s，1H)，7.50(s，1H)。
7-環(huán)丙基甲基-5-異丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 234.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.16(s，1H)，6.64(s，1H)，4.41(d，J＝16Hz，1H)，4.28(d，J＝4.00Hz，1H)，4.23(d，J＝16Hz，1H)，3.44-3.39(m，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，0.81(d，J＝4.00Hz，3H)，0.78-0.71(m，1H)，0.59(d，J＝4.00Hz，1H)，0.30-0.22(m，2H)，0.08-0.0(m，2H)。
5-(1-環(huán)丙基-1-甲基-乙基)-7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 328.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.30(s，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.84-6.79(m，2H)，6.65(s，1H)，4.51(d，J＝16Hz，1H)，4.42(d，J＝16Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.28(d，J＝16Hz，1H)，4.13(d，J＝16Hz，1H)，1.04-0.98(m，1H)，0.74(s，3H)，0.64(s，3H)，0.45-0.39(m，1H)，0.13-0.10(m，3H)。用使用ChiralPak AS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用15％EtOH/庚烷作為流動相，得到tr＝33min和tr＝76min的對映異構(gòu)體。
4-[5-(1-環(huán)丙基-1-甲基-乙基)-6-氧代-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基甲基]-芐腈
MS(ESI)m/z 335.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.13-0.38(m，4H)，0.55-0.70(m，1H)，0.85(s，3H)，0.95(s，3H)，4.33(d，J＝15.16Hz，1H)，4.48-4.70(m，3H)，4.85(d，J＝15.16Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.38(d，J＝＝8.34Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.62(d，J＝8.34Hz，2H)。用使用ChiralPakAS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用40％EtOH/庚烷作為流動相，得到tr＝11.2min和tr＝20.5min的對映異構(gòu)體。
5-(1-環(huán)丙基-1-甲基-乙基)-7-(四氫-吡喃-4-基甲基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 318.4(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.19-0.26(m，1H)，0.26-0.33(m，1H)，0.34-0.40(m，2H)，0.63-0.74(m，1H)，0.89(s，3H)，0.95(s，3H)，1.34-1.46(m，2H)，1.50-1.62(m，2H)，3.22(dd，J＝13.39，7.33Hz，1H)，3.30-3.41(m，2H)，3.55(dd，J＝13.52，7.20Hz，1H)，3.91-4.08(m，3H)，4.39(d，J＝15.41Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.67(d，J＝15.16Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.51(s，1H)。用使用ChiralPak AS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用30％i-PrOH/己烷作為流動相，得到tr＝14.5min和tr＝44min的對映異構(gòu)體。
7-(4-氟-芐基)-5-異丙基-8-甲基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 302.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3，含有～10％較少非對映異構(gòu)體)δ ppm1.08(d，J＝6.82Hz，3H)，1.22(d，J＝6.82Hz，3H)，1.62(d，J＝6.82Hz，3H)，1.65-1.71(m，1H)，2.42-2.52(m，1H)，4.17(d，J＝14.91Hz，1H)，4.76(q，J＝6.74Hz，1H)，4.96(d，J＝6.32Hz，1H)，5.35(d，J＝14.91Hz，1H)，6.99-7.08(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.32(s，1H)，9.16(s，1H)。
7-(4-氟-芐基)-5，5-二甲基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 274.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm1.77(s，6H)，4.68(s，2H)，4.69(s，2H)，7.15-7.26(m，2H)，7.27-7.41(m，2H)，7.59(s，1H)，9.34(s，1H)。
實施例4 4-(1，1-二甲基-丙基)-6-(3-氟-芐基)-7，8-二氫-6H-2，3a，6-三氮雜-薁-5-酮
A.(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸(cas#168632-03-9)
在室溫下，將三苯甲基氯(77g，0.276mol)加入到(1H-咪唑-4-基)乙酸鹽酸鹽(37.5g，0.23mol)在吡啶(500mL)中的混懸液中。將其在室溫下攪拌16小時，攪拌結(jié)束時向其中加入MeOH(200mL)。將該溶液在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)掉溶劑，向殘余物中加入CH2Cl2并用1M檸檬酸水溶液(2X)和鹽水對其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到粘性殘余物，向其中加入乙醚并蒸發(fā)，得到白色固體形式的產(chǎn)物，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化地進(jìn)行使用。MS(ESI)m/z 368.9(M+H)(由J.Org.Chem.1993，58，4606修改的方法，也可以如WO2003013526中那樣制得)。
B.2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(cas#127607-62-9)
將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸(41g，0.114mol)懸浮在THF(400mL)中并將其冷卻至0℃。向其中加入BH3·THF溶液(222mL，1.0M)。將獲得的澄清溶液在0℃下攪拌1小時，然后將其加溫至室溫直至LCMS表明其反應(yīng)完全。將該溶液再冷卻至0℃并小心地用水(200mL)終止反應(yīng)。將所得的溶液用EtOAc(400mL)稀釋并將其轉(zhuǎn)移到一個分液漏斗中，將水層用EtOAc(400mL x 3)進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用無水Na2SO4干燥并蒸發(fā)，從而得到一種粘性殘余物，將其吸收于乙醇胺(700mL)中并加熱至90℃達(dá)2.5小時。將該反應(yīng)轉(zhuǎn)移到一個分液漏斗中，用EtOAc(1L)稀釋并用水(3X600mL)洗滌。將有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，蒸發(fā)，從而得到白色固體形式的2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙醇，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化地進(jìn)行應(yīng)用。MS(ESI)m/z354.8(M+H)(通過J.Med.Chem.1996，39(19)，3806中的另一種方法制得)。
C.甲磺酸2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基酯
在0℃下，將MsCl滴加到2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙醇(41g，115.7mmol)和Et3N(40.62mL，289.2mmol)在CH2Cl2中的溶液中。將該混合物在0℃下攪拌1小時，然后加溫至室溫。1小時后，將該反應(yīng)用飽和NaHCO3(100mL)淬熄并用CH2Cl2(400mL x 4)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。在過濾和濃縮后得到固體，將其直接用于下一步。
D.(3-氟-芐基)-[2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-胺
將3-氟芐基胺(10.4mL，90.8mmol)滴加到甲磺酸2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基酯(13.2g，30.2mmol)、K2CO3(12.5g，90.8mmol)、NaI(13.61g，90.8mmol)在DMF中的混懸液中。將該混合物加熱至100℃達(dá)3小時。在過濾后，將殘余物用CH2Cl2(60mL x 3)洗滌。在真空下除去溶劑。將殘余物用快速柱色譜進(jìn)行純化，得到一種油狀物。
E.4-(1，1-二甲基-丙基)-6-(3-氟-芐基)-7，8-二氫-6H-2，3a，6-三氮雜-薁-5-酮 在0℃下，將2-溴-3，3-二甲基-戊酰氯(650mg，2.85mmol)滴加到3-氟-芐基)-[2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-胺(1.1g，2.38mmol)和Et3N(1mL，37.14mmol)在CH2Cl2(17mL)中的溶液中。在2小時后，在真空下除去溶劑。加入10mL飽和NaHCO3，將該混合物用CH2Cl2(20mL x 4)進(jìn)行萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌并用無水Na2SO4干燥。在過濾和濃縮后，得到一種油狀殘余物，將其溶解于15mL DMF中并將其用微波加熱至170℃達(dá)2小時。除去溶劑，將殘余物溶解于MeOH并將其加熱回流2小時。在濃縮后，加入飽和NaHCO3溶液。將該混合物用CH2Cl2(20mLx 4)進(jìn)行萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。在過濾和濃縮后，將殘余物用快速柱色譜進(jìn)行純化，得到342mg固體形式的標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z330.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.36(s，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.06-6.96(m，3H)，6.81(s，1H)，5.02(s，1H)，4.93(d，J＝16Hz，1H)，4.36(d，J＝16Hz，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.41(brs，1H)，3.26-3.19(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，1.57-1.41(m，2H)，1.10(s，3H)，0.98-0.91(m，6H)。用使用ChiralPak AS-H柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用20％乙醇/己烷作為流動相，得到對映異構(gòu)體。
可以用類似的方法制備下面的化合物。
6-(3-氟-芐基)-4-異丙基-7，8-二氫-6H-2，3a，6-三氮雜-薁-5-酮
MS(ESI)m/z 302.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.38(s，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.05-6.97(m，3H)，6.83(s，1H)，4.92(d，J＝16Hz，1H)，4.58(d，J＝8Hz，1H)，4.35(d，J＝16Hz，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.10-2.92(m，2H)，1.15(d，J＝8Hz，3H)，0.90(d，J＝8Hz，3H)。
6-(4-氟-芐基)-4-異丙基-7，8-二氫-6H-2，3a，6-三氮雜-薁-5-酮
MS(ESI)m/z 302.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.36(s，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，6.81(s，1H)，4.85(d，J＝16Hz，1H)，4.57(d，J＝12Hz，1H)，4.37(d，J＝12Hz，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.47-3.40(m，1H)，3.07-2.88(m，2H)，2.40-2.25(m，1H)，1.14(d，J＝8Hz，3H)，0.89(d，J＝8Hz，3H)。
4-環(huán)丁基-6-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-6H-2，3a，6-三氮雜-薁-5-酮
MS(ESI)m/z 314(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.27(s，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.71(s，1H)，4.92(d，J＝12Hz，1H)，4.62(d，J＝16Hz，1H)，4.41(d，J＝12Hz，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.53-3.47(m，1H)，3.17-3.10(m，1H)，2.88-2.85(m，2H)，2.34-2.13(m，2H)，1.98-1.88(m，4H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用25％乙醇/庚烷作為流動相，得到對映異構(gòu)體。
4-環(huán)丁基-6-(3-氟-芐基)-7，8-二氫-6H-2，3a，6-三氮雜-薁-5-酮
MS(ESI)m/z 314.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.35(s，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.93-6.90(m，1H)，6.80(s，1H)，5.01(d，J＝8.00Hz，1H)，4.69(d，J＝16Hz，1H)，4.53(d，J＝16Hz，1H)，3.86-3.79(m，1H)，3.62-3.56(m，1H)，3.27-3.17(m，1H)，3.05-2.96(m，2H)，2.36-2.20(m，2H)，2.08-1.93(m，4H)。
4-(4-環(huán)丁基-5-氧代-4，5，7，8-四氫-2，3a，6-三氮雜-薁-6-基甲基)-芐腈
MS(ESI)m/z 321.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.62(d，J＝8.00Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.31(d，J＝8.00Hz，2H)，6.82(s，1H)，5.02(d，J＝12Hz，1H)，4.77(d，J＝16Hz，1H)，4.57(d，J＝16Hz，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.62-3.55(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，2.10-1.90(m，4H)。
4-(1，1-二甲基-丙基)-6-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-6H-2，3a，6-三氮雜-薁-5-酮
MS(ESI)m/z 330(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.35(s，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，6.81(s，1H)，5.00(s，1H)，4.89(d，J＝12Hz，1H)，4.35(d，J＝12Hz，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.39(brs，1H)，3.23-3.17(m，1H)，2.96-2.89(m，1H)，1.56-1.41(m，2H)，1.08-0.86(m，9H)。
實施例5 5-叔-丁基-7-(4-氟-芐基)-5-丙基-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
在-78℃下，將LiHMDS溶液(3.6mL，1.0M的THF溶液)滴加到5-叔-丁基-7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮(217mg，0.72mmol)在7mL無水THF中的溶液中。將所得的混合物在該溫度下攪拌1小時。加入碘丙烷(0.212mL，2.16mmol)。將該混合物攪拌過夜并將其緩慢加溫至0℃。加入飽和NH4Cl溶液并將該混合物用CH2Cl2(4 x 20mL)進(jìn)行萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌并用無水Na2SO4干燥。在濃縮后，將殘余物用快速柱色譜進(jìn)行純化，得到178mg固體。
MS(ESI)m/z344.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.38(s，1H)，7.23-7.20(m，2H)，6.98-6.93(m，2H)，6.76(s，1H)，4.69(d，J＝16Hz，1H)，4.56(d，J＝16Hz，1H)，4.32(s，2H)，2.55-2.45(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，0.90(s，9H)，1.10-0.60(m，2H)，0.81(t，J＝8.00Hz，3H)。用使用ChiralPakIA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用10％ i-PrOH/己烷作為流動相，得到tr＝25min和tr＝27min的對映異構(gòu)體。
可以用類似的方法制備下面的化合物。
5-叔-丁基-5-乙基-7-(4-氟-芐基)-7，8-二氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-6-酮
MS(ESI)m/z 330.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.46(s，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，6.84(s，1H)，4.80(d，J＝16Hz，1H)，4.62(d，J＝16Hz，1H)，4.41(s，2H)，2.67-2.65(m，1H)，2.05-2.03(m，1H)，0.98(s，9H)，0.62(t，J＝8.00Hz，3H)。用使用ChiralPak IA柱的手性HPLC對該對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，用10％i-PrOH/己烷作為流動相，得到tr＝23min和tr＝26.5min的對映異構(gòu)體。
其它實施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。應(yīng)當(dāng)清楚的是，前面提供的詳細(xì)描述僅僅是為了清楚說明并且僅僅是舉例說明。本發(fā)明的主旨和范圍并不限于上面的實施例，而是由下面的權(quán)利要求書所包括。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物
其中
n是0或1；
R2是氫；或者
R1和R2獨(dú)立地是烷基、非芳族雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基或炔基；或者
R1和R2和與其相連的碳原子一起任選地形成一種3-至7-員環(huán)；
R3是雜環(huán)基、烷基、鹵代烷基、芳基或雜芳基，其各自任選地被一至三個選自烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、烷氧基、環(huán)烷基、羥基或環(huán)烷基-烷基的取代基所取代；
R4和R5獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基或烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物，其中n是0或1；R2是氫；R1和R2獨(dú)立地是(C1-C7)烷基、(4-至9-員)-非芳族雜環(huán)基、(C1-C7)鏈烯基、(C1-C7)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C7)烷基；R3是(4-至9-員)-非芳族雜環(huán)基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)雜芳基，其各自任選地被一至三個選自(C1-C7)烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、(C1-C7)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基或羥基的取代基所取代；R4和R5獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基或(C1-C7)烷基；或R1和R2和與其相連的碳原子一起任選地形成一種3-至7-員環(huán)。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物，其中R2是氫；或者R1和R2獨(dú)立地是(C1-C7)烷基、(4-至7-員)-非芳族雜環(huán)基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C7)烷基；R3是(4-至7-員)-雜環(huán)基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)雜芳基，其各自任選地被一至三個選自(C1-C7)烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、(C1-C7)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基或羥基的取代基所取代；R4和R5獨(dú)立地是氫或(C1-C7)烷基；或R1和R2和與其相連的碳原子一起任選地形成一種3-至7-員環(huán)。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物，其中n是0或1；R1是氫或(C1-C7)烷基；R2是(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C7)烷基或(C1-C7)鏈烯基；R3是(4-至7-員)-雜環(huán)基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或(C6-C10)芳基，其各自任選地被一至三個選自(C1-C7)烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、(C1-C7)烷氧基或羥基的取代基所取代；R4和R5獨(dú)立地是氫；或R1和R2和與其相連的碳原子一起任選地形成一種3-至7-員環(huán)。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物，其中n是0或1；R1是氫或(C1-C7)烷基；R2是(C1-C7)烷基；R3是(C3-C7)環(huán)烷基或(C6-C10)芳基，其各自任選地被一至三個選自(C1-C7)烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、(C1-C7)烷氧基或羥基的取代基所取代；R4和R5獨(dú)立地是氫；或R1和R2和與其相連的碳原子一起任選地形成一種3-至7-員環(huán)。
6.一種抑制個體的醛固酮合酶活性的方法，其中該方法包括給個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
7.一種治療個體的由醛固酮合酶介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，其中該方法包括給個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述個體的病癥或疾病的特征在于醛固酮合酶活性異常。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述個體的病癥或疾病的特征在于醛固酮合酶表達(dá)異常。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述病癥或疾病選自低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、纖維變性和高血壓及內(nèi)皮機(jī)能障礙后的重構(gòu)。
11.一種包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物和一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
12.一種藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物和一種或多種選自下列的治療活性劑(i)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用的鹽；(ii)血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用的鹽；(iii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用的鹽；(iv)鈣通道阻滯劑(CCB)或其可藥用的鹽；(v)雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用的鹽；(vi)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用的鹽；(vii)腎素抑制劑或其可藥用的鹽；(viii)利尿劑或其可藥用的鹽；(ix)ApoA-I擬似物；(x)抗糖尿病藥；(xi)減肥藥；(xii)醛固酮受體阻滯劑；(xiii)內(nèi)皮素受體阻滯劑；和(xiv)CETP抑制劑。
13.用作藥物的如權(quán)利要求1所述的式I化合物。
14.如權(quán)利要求1所述的式I化合物用于制備治療個體的由醛固酮合酶介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物組合物的應(yīng)用。
15.如權(quán)利要求1所述的式I化合物用于制備治療個體的特征在于醛固酮合酶活性異常的病癥或疾病的藥物組合物的應(yīng)用。
16.如權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物用于制備治療個體的由醛固酮合酶介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物用于制備治療個體的特征在于醛固酮合酶活性異常的病癥或疾病的藥物的應(yīng)用。
18.如權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物用于制備治療個體的特征在于醛固酮合酶表達(dá)異常的病癥或疾病的藥物的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述病癥或疾病選自低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、纖維變性和高血壓及內(nèi)皮機(jī)能障礙后的重構(gòu)。
20.如權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物用于制備治療個體的由醛固酮合酶介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物的應(yīng)用。
21.如權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物用于制備治療個的體特征在于醛固酮合酶活性異常的病癥或疾病的藥物的應(yīng)用。
22.如權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物用于制備治療個體的特征在于醛固酮合酶表達(dá)異常的病癥或疾病的藥物中的應(yīng)用。
23.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述病癥或疾病選自低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、纖維變性和高血壓及內(nèi)皮機(jī)能障礙后的重構(gòu)。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的化合物，所述化合物是醛固酮合酶和/或11β-羥化酶(CYP11B1)和/或芳香酶的抑制劑，并且因此可用于治療由醛固酮合酶、芳香酶或CYP11B1介導(dǎo)的病癥或疾病。因此，式I的化合物可用于治療低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、纖維變性和高血壓及內(nèi)皮機(jī)能障礙后的重構(gòu)。最后，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物。
文檔編號A61K31/5025GK101506216SQ200780031637
公開日2009年8月12日 申請日期2007年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月25日
發(fā)明者G·克桑德爾, 胡琦穎 申請人:諾瓦提斯公司