專利名稱：涂層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于可植入醫(yī)療器械的涂層組合物、醫(yī)療器械的涂覆方法和涂覆有該組合物的器械。
背景技術(shù)：
支架是植入到動(dòng)脈中以保持其在由于冠狀動(dòng)脈病(其是西方世界中最常見的死 因)而使其脈管堵塞的患者中敞開的可膨脹的小金屬管。裸金屬支架會再次堵塞(再狹 窄)，需要再次介入手術(shù)使其再次敞開。藥物洗脫支架(有時(shí)稱作“帶涂層的”或“含藥的”支架)是已經(jīng)涂覆有已知用于 干擾再狹窄(再變窄)過程的藥理(藥物)的常用金屬支架。再狹窄有多種原因；其是非 常復(fù)雜的過程，其預(yù)防方法也同樣復(fù)雜。然而，在迄今為止收集到的數(shù)據(jù)中，該藥物洗脫支 架已經(jīng)非常成功地用于將再狹窄從20 30%范圍降低到百分之幾。在支架植入之后，除阿司匹林之外，患者還必須在安裝支架之后服用六個(gè)或更多 個(gè)月的抗凝塊或抗血小板藥物，例如氯吡格雷(clopidogrel)或噻氯匹定(ticlopidine) (商標(biāo)名稱Plavix和Ticlid)，以防止血液通過使該新膨脹的動(dòng)脈增稠和堵塞而與該新器 械進(jìn)行反應(yīng)(血栓癥)。理想地，在這個(gè)時(shí)期中在該支架上生長內(nèi)皮細(xì)胞的光滑薄層(血管 的內(nèi)襯層)，將該器械結(jié)合到該動(dòng)脈中，降低凝塊的趨勢。盡管藥物洗脫支架取得了臨床和商業(yè)的成功，但最近的證據(jù)表明其會導(dǎo)致更高速 的晚期血栓癥、在支架端部的凝塊形成，這在超過50%的病例中會導(dǎo)致急性心臟病或死亡。 很多醫(yī)生相信凝塊形成是由于由涂覆該支架的細(xì)胞毒素藥或用于遞送藥物的一些聚合物 造成的脈管的延期愈合造成的。針對這些問題，在晚期支架血栓癥并不視為問題的情況下， 一些醫(yī)生默認(rèn)使用裸金屬支架。用于藥物洗脫支架的大多數(shù)生物可再吸收涂料是基于聚(丙交酯)、聚(乙交酯) 或這兩種(聚(丙交酯-共聚-乙交酯))的共聚物。通過控制該聚合物的親水性/疏水 性(典型地由丙交酯乙交酯之比確定)在很大程度上控制藥物洗脫曲線。不幸的是，親 水性/疏水性的相同平衡也控制降解速率。這意味著在目前的聚合物涂料中，藥物洗脫曲 線與降解曲線固有地密切聯(lián)系。因此，每種新藥可能需要該聚合物的深入的重新配制以獲 得正確的洗脫曲線。這能導(dǎo)致長期的開發(fā)和調(diào)整時(shí)標(biāo)。支架上的涂層的另一問題是該聚合物與金屬表面的粘附。大多數(shù)聚合物涂層不會 穩(wěn)固地粘附到通常的金屬表面上，在該支架展開在該脈管內(nèi)部時(shí)該涂層可能會脫層。因此，需要具有生物可再吸收的涂層代替目前的穩(wěn)定(不可吸收的)涂層的新一 代的藥物洗脫支架。這樣，該支架能夠從涂層中遞送有效負(fù)載的藥物，但一旦藥物已經(jīng)遞 送，該涂層再吸收使得該支架有效轉(zhuǎn)化為裸金屬支架，具有更低的晚期支架血栓癥可能性。

發(fā)明內(nèi)容
依照本發(fā)明的方面，提供了用于可植入醫(yī)療器械的生物可再吸收涂層組合物 (bioresorbable coating composition)，該組合物包含聚合物和至少一種添加劑，所述添加劑是選自由以下構(gòu)成的組的酸或其衍生物己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、巴豆酸、 4-戊烯酸、2-己烯酸、十一碳烯酸、傘形花子油酸、油酸、芥酸、2，4_己二烯酸、亞油酸、亞麻 酸、苯甲酸、氫化肉桂酸、4-異丙基苯甲酸、對異丁苯基異丙酸、蓖麻油酸、己二酸、辛二酸、 酞酸、2-溴月桂酸、2，4_羥基十二烷酸、丁酸、甘油一丁酸酯、2-己基癸酸、2-丁基辛酸、 2-乙基己酸、2-甲基戊酸、3-甲基戊酸、4-甲基戊酸、2-乙基丁酸、反式-β -氫黏康酸、異 戊酸酐、己酸酐、癸酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐、4-戊烯酸酐、油酸酐、亞油酸酐、苯甲酸酐、 聚(壬二酸酐)、2_辛烯-1-基琥珀酸酐和酞酸酐，且其中該組合物進(jìn)一步包含至少一種藥 物。
本發(fā)明的該涂層組合物是藥物洗脫生物可再吸收涂料。該添加劑的使用至少部分 使得特定聚合物物種的降解曲線和洗脫曲線之間的關(guān)系脫離，并允許控制該降解曲線和洗 脫曲線。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過如下方式控制聚合物(尤其是乳酸聚合物)的降解速率 均勻摻混特定的添加劑(所述添加劑與該聚合物完全互溶且將不會浸出)。該摻混過程是 簡單的且形成穩(wěn)定的聚合物摻混物，其能夠用作可植入醫(yī)療器械上的涂料，由此該涂料將 保持其物理強(qiáng)度且仍以可預(yù)知的方式生物降解。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，該聚合物摻混物中的聚合物選自由聚(碳酸三亞甲基 酯)、聚二噁烷酮、聚烯酸酯、聚羥基丁酸酯、聚原酸酯及其任意適合的共聚物或其摻混物構(gòu) 成的組。適合的聚酯的實(shí)例包括聚α-羥酸，例如聚乳酸和聚乙交酯。適合的聚酯的另一 實(shí)例是聚己內(nèi)酯。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，乳酸聚合物可以作為均聚物(例如聚(L-丙交酯) (PLLA)、聚(D，L-丙交酯)(PDLLA)的均聚物)或作為共聚物(例如聚(L-丙交酯-共聚-乙 交酯)(PLLA共聚GA)和聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PDLLA共聚GA))存在。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，該乳酸聚合物或共聚物與己內(nèi)酯聚合。特別地，該共聚物 是聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己內(nèi)酯)。例如，PLLA是具有非常強(qiáng)疏水性的聚合物，其具有慢的藥物釋放曲線和長的降解 時(shí)間。將添加劑引入到該聚合物涂層組合物中加快了降解速率并改變了藥物洗脫曲線。該組合物也可以包含與其摻混的其他聚合物組分。該添加劑濃度的選擇使得其必須與該聚合物完全互溶且不應(yīng)當(dāng)從該聚合物中浸
出ο此處所用的術(shù)語“完全互溶”表示當(dāng)目測0. 5mm厚的聚合物片材時(shí)，該片材是均勻 透明的，或者如果該片材是不透明的，那么其不透明性是均勻的。此處所用的術(shù)語“不從該聚合物中浸出”的定義使得在將薄的(厚度< Imm的)樣 品浸入過量的PBS(磷酸鹽緩沖鹽水溶液)中時(shí)，所添加的添加劑在1周后至少一半仍保持 在該樣品中。適宜地，該組合物包含的添加劑量不超過該組合物重量的10%，典型地不超過 5 %，甚至更典型地不超過2 %。添加劑量的選擇還取決于所需的降解速率?；铙w內(nèi)降解的發(fā)生首先是通過該聚合 物鏈的水解分裂，導(dǎo)致形成逐漸更小分子量的單元，直至僅僅基本上保留單體。然后，該單體進(jìn)行新陳代謝并吸收到體內(nèi)。只是在降解的最后階段中發(fā)生質(zhì)量損失。
我們發(fā)現(xiàn)用于本發(fā)明的優(yōu)選添加劑是月桂酸。這可以以酸本身采用，或如果需要 以衍生物(例如作為酸酐)形式使用。優(yōu)選的組合物將包含量不超過該組合物重量的10% (更典型地不超過5%，甚至 更典型地不超過2%)的月桂酸或其衍生物。下表中顯示了包含聚乳酸作為聚合物組分的組合物的不同降解速率，其中添加劑 以該聚合物組分重量的2%使用添加劑降解速率(天―1)
己酸-0.0565
辛酸-0.0448
癸酸-0.0472
月桂酸-0.0326
肉豆蔻酸-0.0281
巴豆酸-0.0489
4-戊烯酸-0.0567
2-己烯酸-0.0713 十一碳烯酸 -0.07
傘形花子油酸-0.0542
油酸-0.0442
芥酸-0.03152,4-己二烯酸-0.0618
亞油酸-0.0488 亞麻酸-0.0589
笨曱酸-0.0798
氫化肉桂酸-0.0737
4-異丙基苯甲酸-0.0728
對異丁笨基異丙酸-0.051
蓖麻油酸-0.061
己二酸-0.0373
辛二酸-0.0311
酞酸-0.0855
2-溴月桂酸-0.0769
2,4-羥基十二烷酸-0.0318
甘油一丁酸酯-0.03472-己基癸酸-0.0339
2-丁基辛酸-0.0467
2-乙基己酸-0,0473
2-曱基戊酸-0.0411
3-甲基戊酸-0.0587
4-曱基戊酸-0.0553 2-乙基丁酸-0.053 反式-β-氫黏康酸-0.039 異戊酸酐-0.0628 己酸酐-0.0919
癸酸酐-0.0807
月桂酸酐-0.0698.
肉豆蔻酸酐-0,0626
4-戊烯酸酐-0.0888
油酸酐-0.0504
亞油酸酐-0.0696
笨曱酸酐-0.0817
聚(壬二酸酐)-0.0784
2-辛烯-1-基琥珀酸酐-0.1012
酞酸酐-0.0841在本發(fā)明的特別實(shí)施方案中，該聚合物組分是PLLA ；該添加劑是月桂酸或其衍生 物，其含量多于該聚合物組分重量的10 %，不超過5 %，典型地不超過2 %。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了添加劑的提供，其不僅將控制降解速率，而且將延 遲該添加劑誘發(fā)的降解過程的開始。這種延遲可以適宜地通過使用可轉(zhuǎn)變?yōu)樘砑觿┑乃嵝?形式的該添加劑來實(shí)現(xiàn)。適合的衍生物是酸酐，所述酸酐在活體內(nèi)環(huán)境中水解為相應(yīng)的酸。 優(yōu)選的酸酐包括月桂酸酐和苯甲酸酐，其含量適宜地不超過該聚合物摻混物重量的5 %，更 適宜地不超過2 %，典型地不超過1 %?！八幬铩贝颂幎x為在疾病的處理、治療、預(yù)防或診斷中所用的或用于以其它方式 提高身體或精神狀態(tài)的任何化學(xué)物質(zhì)。適合用于結(jié)合到本發(fā)明的涂層組合物中的藥物類型 的實(shí)例包括抗炎劑、細(xì)胞毒劑、造血管劑、生骨劑、免疫抑制劑、抗凝塊劑、抗血小板劑、抗菌 劑或抗生素。適合的抗血小板劑包括由Bristol Myers-Squibb以Plavix 銷售的氯吡格雷和 由Sanofi-Aventis以Ticlid 銷售的噻氯匹定。適合的免疫抑制劑包括雷帕霉素(r印amycin)，也稱作西羅莫司(Sirolimus)，可 獲自 A. G Scientific Inc0
適合的抗生素包括慶大霉素(gentamicin)和萬古霉素(vancamycin)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，該添加劑也是藥物。例如，可以使用甘油一丁酸酯作為用 于改變該聚合物的降解速率的添加劑，同時(shí)其固有的造血管和生骨性質(zhì)也能夠用于治療患 者ο依照本發(fā)明的另一方面，提供了具有依照本發(fā)明的組合物的第一涂層的可植入醫(yī) 療器械。這種第一涂層組合物能夠直接施加到該器械上?？商娲模瑢⒃摰谝煌繉咏M合物 間接施加到該器械的表面上。該第一涂層組合物到該醫(yī)療器械上的這種間接施加能夠通過 將至少一部分表面官能化以提供適用于與聚合物鍵合的官能團(tuán)而實(shí)現(xiàn)。官能化能夠例如導(dǎo) 致該第一涂層組合物共價(jià)鍵合/結(jié)合到該器械表面上。大多數(shù)聚合物涂層將不會穩(wěn)固地粘附到普通金屬表面上，該涂層具有脫層的趨 勢。官能化改進(jìn)了該聚合物涂層與該醫(yī)療器械表面的粘附并使脫層的風(fēng)險(xiǎn)最小化。為了改進(jìn)聚合物涂層與該金屬表面的粘附，使用化學(xué)橋接將兩者連接在一起。在 該官能化過程的第一階段，選擇與該金屬表面固有的官能團(tuán)反應(yīng)良好的化學(xué)物質(zhì)。其與金 屬性表面上的氧化物、氫氧化物、過氧化物或任何其他表面氧化物反應(yīng)生成強(qiáng)鍵，同時(shí)使得 所述分子的其余部分游離以與其他物種反應(yīng)。適用于該第一反應(yīng)步驟中的化學(xué)物質(zhì)包括式為(RO)3Si(R1X)的烷氧基硅烷，其中 R表示甲基或乙基，R1表示C2-Cltl烷基，其中一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被-NH-或-0-、C2-C1Q環(huán) 烷基或環(huán)烷基烷基、C2-Cltl芳烷基或單環(huán)或雙環(huán)芳基代替，X表示氨基、羥基、羧酸或酸酐。 優(yōu)選地，R1表示C2-Cltl烷基，其中一個(gè)或多個(gè)亞甲基任選地被-NH-代替，X表示-NH2,適合 的打底劑的實(shí)例是N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺。在第二階段中，選擇另一化學(xué)物質(zhì)，所述化學(xué)物質(zhì)容易與該第一化學(xué)物質(zhì)的官能/ 活性基團(tuán)反應(yīng)且也具有能夠與聚合物中的含氧基團(tuán)(例如羥基、甲氧基和乙氧基)反應(yīng)的 官能團(tuán)。因此在所述兩種分子之間形成了強(qiáng)鍵，該聚合物被結(jié)合到該官能化的表面上。這 樣，在該官能化表面和聚合物之間實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)化學(xué)鍵，改進(jìn)了該聚合物與該金屬表面的粘附。任何在一端具有烷氧基甲硅烷基且在另一端具有異氰酸酯基的化學(xué)物質(zhì)都適用 于該第二反應(yīng)步驟中。適合的化學(xué)物質(zhì)的實(shí)例是3_(三乙氧基甲硅烷基)丙基異氰酸酯。

圖1和2描述了該官能化過程。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在該器械的至少部分表面和該第一涂層之間提供第 二涂層組合物。該第二涂層組合物稱作“粘結(jié)層(tie-coat)”。該組合物包含與第一涂層 組合物的聚合物組分具有相似或相同化學(xué)組成的低分子量聚合物。該第二涂層組合物的聚 合物能夠是任何能夠與該第一涂層組合物的聚合物組分形成強(qiáng)粘附的聚合物。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，該第一和第二涂層組合物包含-OH基團(tuán)以與來自第二官 能化步驟的該三乙氧基進(jìn)行反應(yīng)。例如，該第一涂層的聚合物組分能夠是PLLA (MW 125k)，第二涂層的聚合物組分能 夠是 PDLLA 共聚 GA (MW 5_15k)。該第二涂層組合物能夠直接施加到該器械的表面上，然后將該第一涂層組合物施 加到該第二涂層組合物上?？商娲兀軌蛉缟纤龉倌芑撈餍档谋砻?，由此將第二涂層 組合物通過該官能分子共價(jià)結(jié)合到該器械的表面上，然后將第一涂層組合物施加到該第二 涂層組合物上。
該第二涂層組合物能夠另外包括至少一種添加劑，其是選自由以下構(gòu)成的組的酸 或其衍生物己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、巴豆酸、4-戊烯酸、2-己烯酸、十一碳烯 酸、傘形花子油酸、油酸、芥酸、2，4_己二烯酸、亞油酸、亞麻酸、苯甲酸、氫化肉桂酸、4-異 丙基苯甲酸、對異丁苯基異丙酸、蓖麻油酸、己二酸、辛二酸、酞酸、2-溴月桂酸、2，4_羥基 十二烷酸、丁酸、甘油一丁酸酯、2-己基癸酸、2- 丁基辛酸、2-乙基己酸、2-甲基戊酸、3-甲 基戊酸、4-甲基戊酸、2-乙基丁酸、反式鄰-氫黏康酸、異戊酸酐、己酸酐、癸酸酐、月桂酸 酐、肉豆蔻酸酐、4-戊烯酸酐、油酸酐、亞油酸酐、苯甲酸酐、聚(壬二酸酐)、2_辛烯-1-基 琥珀酸酐和酞酸酐。該第二涂層組合物能夠另外包含至少一種藥物。適合的藥物的實(shí)例包括但不局限 于抗炎劑、細(xì)胞毒劑、造血管劑、生骨劑、免疫抑制劑、抗凝塊劑、抗血小板劑、抗菌劑或抗生素。該涂層技術(shù)可能對其有利的醫(yī)療器械包括支架、整形外科植入物、齒科植入物和 上頜面植入物。本發(fā)明的藥物洗脫生物可再吸收涂料能夠施加的支架的實(shí)例包括冠狀動(dòng)脈支 架，例如頸動(dòng)脈支架、主動(dòng)脈支架、腎臟支架和靜脈支架。支架的其他實(shí)例包括外圍支架 (peripheral stent)。該藥物洗脫生物可再吸收涂料能夠施加的整形外科植入物的實(shí)例包 括重構(gòu)和外傷制品，例如髖骨替換的部件、膝替換的部件、骨折板、螺釘、銷、外部固定板、髓 內(nèi)釘、介入螺釘、縫合固定器(suture anchor) 0本發(fā)明的藥物洗脫生物可再吸收涂料能夠施加的上頜面植入物的實(shí)例包括板、螺 釘和篩網(wǎng)。依照本發(fā)明的另一方面，提供了涂覆醫(yī)療器械的方法，包括以下步驟a)將依照本發(fā)明的第一涂層組合物施加到該器械的至少部分上。該方法能夠另外包括以下步驟b)將第二涂層組合物施加到該器械的至少部分上，其中該第二涂層組合物是在該 第一涂層組合物之前施加的，且其中該第二涂層組合物具有具有比第一涂層組合物的低的 分子量的聚合物組分。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在施加第一涂層組合物或第二涂層組合物之前將該 醫(yī)療器械的至少部分表面官能化。上面參考圖1和2對官能化過程進(jìn)行了詳細(xì)描述。依照本發(fā)明的另一方面，提供了使用涂覆有本發(fā)明的藥物洗脫生物可再吸收涂料 的器械的方法，其中該方法包括將該器械植入到動(dòng)物或人體內(nèi)的步驟。該可植入的醫(yī)療器械能夠是例如支架、整形外科植入物或齒科植入物。適合的支 架的實(shí)例包括冠狀動(dòng)脈支架，例如頸動(dòng)脈支架、主動(dòng)脈支架、腎臟支架和靜脈支架。支架的 其他實(shí)例包括外圍支架。依照本發(fā)明的另一方面，提供了用于攜帶藥物的載體，其中該載體定義為本發(fā)明 的組合物。從以下提供的詳述中，本發(fā)明可應(yīng)用的其他領(lǐng)域?qū)⒆兊蔑@而易見。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到該 詳述和特別實(shí)施例盡管描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但僅用于舉例說明目的，并不意欲 限制本發(fā)明的范圍。
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附圖簡述
引入并構(gòu)成說明書的一部分的附圖舉例說明了本發(fā)明的實(shí)施方案，其與書面的說 明書一起用于解釋本發(fā)明的原理、特征和特點(diǎn)。在附圖中圖1 示例性化學(xué)圖2 表面官能化的示意3 雷帕霉素從PLLA中洗脫到HBS-EP緩沖液中圖4 雷帕霉素從PLGA中洗脫到PBS緩沖液中圖5 涂層的體外降解測試發(fā)明詳述材料不銹鋼316L :Goodfellow碳酸氫鈉SigmaAldrichN-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺(TMSPEA) =Sigma Aldrich冰醋酸SigmaAldrich3_(三乙氧基甲硅烷基)丙基異氰酸酯(TESPI) =Sigma Aldrich聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGAl) 50 50，Mw 5_15k =SigmaAldrich聚(L-丙交酯)(PLLA)，Mw125k =Smith and Nephew聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA2)50 50, Mw IOk =Durect聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA3) 50 50，Mw 30k =Durect聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己內(nèi)酯)(PLGC1)47. 5 40 12. 5 Smith and Nephew月桂酸(LA)=Sigma Aldrich十二烷基硫酸鈉(SDS)=Sigma Aldrich雷中白;g素:LC laboratoriesHBS-EP 緩沖液GE Healthcare磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)=Sigma Aldrich溶劑Sigma Aldrich實(shí)施例1階段1 清潔通過在7. 5% w/w的碳酸氫鈉水溶液中超聲15分鐘，在去離子水中漂洗，在2_丙 醇中超聲15分鐘和在去離子水中超聲15分鐘，清潔不銹鋼樣品(50mmX 17mmX0. Imm的已 退火的成品)。然后將該樣品在100°C干燥16小時(shí)，然后在50°C干燥30分鐘。階段2 官能化將2. 5ml冰醋酸的甲苯溶液(1. 0%w/w,0. 4mmol)添加到200ml甲苯中，然后添加 1. 6ml的TMSPEA并混合。將該樣品從所述50°C爐中取出并在該溶液中浸漬5分鐘。取出 樣品并在50°C保持20小時(shí)。將該樣品通過順序在甲苯、甲醇、去離子水、甲醇和去離子水的每一個(gè)中旋轉(zhuǎn)15 分鐘，將所述樣品在一系列溶劑中漂洗。最后，將該樣品在甲醇中漂洗5分鐘，然后在50°C 干燥2小時(shí)。
在氮?dú)鈿夥障?，將無水甲苯添加到用氮?dú)獯祾叩牧客仓?。添加足夠的TESPI，得到4% ν/ν的甲苯溶液。將所述樣品(在50°C干燥15分鐘，在使用前將其冷卻2分鐘)浸沒 在支架上的該溶液中并在氮?dú)庀滦D(zhuǎn)15分鐘。然后將該樣品在氮?dú)庀略跓o水甲苯中漂洗 并在真空下干燥16小時(shí)。階段3 施加“粘結(jié)層”將所述樣品放置在約50°C的熱板上，并首先用1 % w/w的PLLA或PLGAl的CHCl3 溶液打底。這種打底(prime)是使用在IOpsi操作的手持噴槍從約15cm的距離進(jìn)行的。 根據(jù)運(yùn)動(dòng)速度，需要2到4次以實(shí)現(xiàn)50 100 μ g/cm2的打底層重量。然后將所述樣品在 100°C固化16小時(shí)。階段4 涂覆在100°C固化之后，將所述樣品冷卻5分鐘，然后放置在約50°C的熱板上，涂覆1 % w/w的PLLA的CHCl3溶液。這種涂覆是使用在IOpsi操作的手持噴槍從約15cm的距離進(jìn) 行的。根據(jù)運(yùn)動(dòng)速度，需要20到40次以實(shí)現(xiàn)600 700 μ g/cm2的涂層重量。然后將樣品 在真空下在50°C干燥16小時(shí)。階段5 測試使用“手指摩擦”剪切試驗(yàn)進(jìn)行粘附試驗(yàn)，結(jié)果置于下面所示的類別中。 在測試之前，用手術(shù)刀將所有樣品劃線從板底部Icm和3cm，然后在0. 02% w/w的 SDS溶液中浸漬1小時(shí)。 如前所述對樣品1 4官能化。將樣品5清潔但未官能化?；谳^低分子量聚 (丙交酯)的聚合物作為打底涂層的使用經(jīng)設(shè)計(jì)以提高可用于和表面官能化反應(yīng)的OH端基 的數(shù)量并因此提高該涂層與金屬表面的粘附。結(jié)果顯示使用PLGAl作為打底層大大提高了 該涂層與金屬表面的粘附。實(shí)施例2 將不銹鋼板以與實(shí)施例1相同的方式官能化和打底。制備w/w的PLLA和月桂 酸(99 1,98 2,96 4)的CHCl3溶液。然后涂覆和測試都遵循實(shí)施例1中列出的程 序。 如前所述對樣品1 7官能化。樣品8未官能化。結(jié)果顯示不銹鋼表面的官能化改進(jìn)了該涂層與金屬表面的粘附。它們還顯示月 桂酸的添加降低了該涂層與金屬表面的粘附量，且較高百分比的月桂酸造成較大的粘附損 失。實(shí)施例3如實(shí)施例1中準(zhǔn)備在市場上可獲得的不銹鋼支架，直至并包括階段2，然后如下所 述與PLGA相結(jié)合。PLGA 結(jié)合一 “粘結(jié)層(tie-coat) ’，將該支架連接在芯軸上，在Sonotek MediCoat Benchtop Coater上用包含0. 5% w/w PLGAl在CHC13中的打底溶液涂覆。所用的參數(shù)為0. 075ml/min的流速，0. 8W超聲功 率，4次，40rpm轉(zhuǎn)速，0. 13cm/s水平運(yùn)行和從支架到噴頭距離為25mm。在打底之后，將該支 架在100°C保持16小時(shí)。^M
在冷卻5分鐘之后，將該支架連接到芯軸上并在Sonotek MediCoatBenchtop Coater上用0. 5% w/w的PLLA、雷帕霉素和月桂酸(75 25 O和74 25 1)在CHCl3 中的溶液涂覆。所用的參數(shù)為0.075ml/min的流速，0.8W超聲功率，20次，40rpm轉(zhuǎn)速， 0. 13cm/s水平運(yùn)行和從支架到噴頭距離為25mm。在涂覆之后，將該支架在真空下在40°C干 燥16小時(shí)。在37°C將該支架釋放到 HBS-EP 緩沖液(20mM HEPES, 150mMNaCl, 3mM EDTA, ρΗ 7. 5) (Biacore , GE Healthcare)中，并用UV/vis光譜儀監(jiān)控洗脫。在每次讀數(shù)之后添加 新鮮的緩沖溶液，記錄在279nm的累計(jì)吸收。如圖3中所示，結(jié)果顯示雷帕霉素從PLLA涂 層中釋放，且月桂酸的添加對藥物洗脫速率的影響可以忽略。
實(shí)施例4如實(shí)施例1中準(zhǔn)備在市場上可獲得的不銹鋼支架，直至并包括階段1，然后如下所 述用PLGA 1打底。PLGA結(jié)合一 “粘結(jié)層”將該支架連接在芯軸上，在Sonotek MediCoat Benchtop Coater上用包含0. 5% w/w PLGAl在CHCl3中的打底溶液涂覆。所用的參數(shù)為0. 075ml/min的流速，0. 8W超聲功 率，2次，40rpm轉(zhuǎn)速，0. 13cm/s水平運(yùn)行和從支架到噴頭距離為25mm。在打底之后，將該支 架在100°C保持16小時(shí)。mm在冷卻5分鐘之后，將該支架連接在芯軸上并在Sonotek MediCoatBenchtop Coater 上用 0. 5 % w/w 的 PLGA2、PLGA3、雷帕霉素和月桂酸(30 45 25 O、 29.2 43. 8 25 2和28. 4 42. 6 25 4)在CHCl3中的溶液涂覆。所用的參數(shù) 為0. 075ml/min的流速，0. 8W超聲功率，20次，40rpm轉(zhuǎn)速，0. 13cm/s水平運(yùn)行和從支架到 噴頭距離為25mm。在涂覆之后，將該支架在真空下在40°C干燥16小時(shí)。在37°C將該支架釋放到w/w PBS緩沖溶液中，并用UV/vis光譜儀監(jiān)控洗脫。 在每次讀數(shù)之后添加新鮮的緩沖溶液，記錄在279nm的累計(jì)吸收。如圖4中所示，結(jié)果顯示 雷帕霉素從摻混的PLGA涂層中釋放，且月桂酸的添加對藥物的最初爆發(fā)式釋放有影響但 對隨后的藥物洗脫速率的影響較小。實(shí)施例5如實(shí)施例1中準(zhǔn)備兩個(gè)316L不銹鋼板(50mmX 50mmX 0. 25mm)，直至并包括階段
Io然后使用PLGC1、雷帕霉素和月桂酸(80 20 O和78 20 2)在CHCl3中的 溶液在各板上澆鑄聚合物膜。澆鑄足夠的聚合物以在該板上得到約IOOmg的膜重量。將
該膜在真空下在40°C干燥16小時(shí)。在干燥之后，將涂覆有聚合物的不銹鋼板的每個(gè)切割成九個(gè)試樣用于體外降解測
試ο體外降解測試將已涂覆的試樣浸漬在ρΗ為7. 4的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液中，并在恒溫箱中 保持在37°C的溫度。在預(yù)設(shè)的時(shí)間點(diǎn)將樣品取出，使用凝膠滲透色譜法(GPC)測定涂層聚 合物的分子量。
結(jié)果顯示于圖5中，在其中將其描繪為數(shù)均分子量的自然對數(shù)(即In(Mn))隨時(shí) 間的關(guān)系曲線。該結(jié)果顯示曲線最初是線性的，證實(shí)了和“自催化降解模型”的良好匹配，其中In M(t) = In M0_kt
M(t)是時(shí)間t時(shí)的分子量，Mtl是在t = 0時(shí)的初始分子量，k是降解速率常數(shù)。速 率常數(shù)k是由數(shù)據(jù)的線性擬合的梯度得到的。我們相信通過梯度改變示出的該線性曲線的不連續(xù)性與顯著質(zhì)量損失和低分子 量可溶組分的損失的開始有關(guān)。從該圖中的圖表的最初斜率中，得到以下降解速率0%月桂酸k = 0. 0557 天 <2%月桂酸k = 0.0764 天 <這些結(jié)果顯示將2%的月桂酸添加到該涂料中將降解速率提高了 37%。該結(jié)果還顯示與質(zhì)量損失開始有關(guān)的所述不連續(xù)性從0%月桂酸的大約21天改 變?yōu)?%月桂酸的14天，這進(jìn)一步證實(shí)了所述添加劑造成的降解時(shí)間的減少。
權(quán)利要求
用于可植入醫(yī)療器械的生物可再吸收涂層組合物，該組合物包含與至少一種添加劑混合的均勻聚合物摻混物，該添加劑是選自由以下構(gòu)成的組的酸或其衍生物己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、巴豆酸、4-戊烯酸、2-己烯酸、十一碳烯酸、傘形花子油酸、油酸、芥酸、2，4-己二烯酸、亞油酸、亞麻酸、苯甲酸、氫化肉桂酸、4-異丙基苯甲酸、對異丁苯基異丙酸、蓖麻油酸、己二酸、辛二酸、酞酸、2-溴月桂酸、2，4-羥基十二烷酸、丁酸、甘油一丁酸酯、2-己基癸酸、2-丁基辛酸、2-乙基己酸、2-甲基戊酸、3-甲基戊酸、4-甲基戊酸、2-乙基丁酸、反式-β-氫粘康酸、異戊酸酐、己酸酐、癸酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐、4-戊烯酸酐、油酸酐、亞油酸酐、苯甲酸酐、聚(壬二酸酐)、2-辛烯-1-基琥珀酸酐和酞酸酐，其中該均勻聚合物摻混物還包括至少一種藥物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中該聚合物選自由聚酯、聚(碳酸三亞甲基酯)、聚二噁烷 酮、聚烯酸酯、聚羥基丁酸酯、聚原酸酯及其任意共聚物或摻混物構(gòu)成的組。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中該聚酯選自由聚乳酸、聚乙交酯或聚己內(nèi)酯構(gòu)成的組。
4.權(quán)利要求2或3的組合物，其中該乳酸聚合物或其共聚物是聚(L-丙交酯)(PLLA)、 聚(D，L-丙交酯)(PDLLA)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLLA共聚GA)或聚(D，L-丙 交酯_共聚-乙交酯)(PDLLA共聚GA)。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中該乳酸聚合物或共聚物與己內(nèi)酯聚合。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中該共聚物是聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己 內(nèi)酯)。
7.權(quán)利要求1 6任意項(xiàng)的組合物，其中該添加劑的量不超過該組合物重量的10%。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中該添加劑的量不超過該組合物重量的5%。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中該添加劑的量不超過該組合物重量的2%。
10.權(quán)利要求3 9任意項(xiàng)的組合物，其中該聚合物組分是PLLA，該添加劑是月桂酸或 其衍生物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中該組合物包含不超過10襯％的月桂酸或其衍生物。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中該組合物包含不超過5襯％的月桂酸或其衍生物。
13.權(quán)利要求1 12任意項(xiàng)的組合物，其中該藥物選自由抗炎劑、細(xì)胞毒劑、造血管劑、 生骨劑、免疫抑制劑、抗凝塊劑、抗血小板劑、抗菌劑或抗生素構(gòu)成的組。
14.具有權(quán)利要求1 13任意項(xiàng)的組合物的第一涂層的可植入醫(yī)療器械。
15.權(quán)利要求14的醫(yī)療器械，其中該第一涂層是直接施加到該器械的表面。
16.權(quán)利要求15的醫(yī)療器械，其中該第一涂層是間接施加到該器械的表面。
17.權(quán)利要求16的醫(yī)療器械，其中將該器械的至少部分表面經(jīng)過官能化以使該第一涂 層通過官能分子共價(jià)結(jié)合到該器械上。
18.權(quán)利要求17的醫(yī)療器械，其中該官能分子是與所述器械表面上的氧化物或氫氧化 物反應(yīng)生成共價(jià)鍵的烷氧基硅烷，該聚合物摻混物通過該烷氧基硅烷分子共價(jià)結(jié)合到該官 能化的表面上。
19.權(quán)利要求18的醫(yī)療器械，其中該烷氧基硅烷分子另外包括一個(gè)或多個(gè)氨基、羥基、 羧酸或酸酐基團(tuán)。
20.權(quán)利要求14 19任意項(xiàng)的醫(yī)療器械，其中在該器械的至少部分表面和該第一涂層 之間提供第二涂層組合物。
21.權(quán)利要求20的醫(yī)療器械，其中該第二涂層組合物包含具有比第一涂層的聚合物組 分低的分子量的聚合物組分。
22.權(quán)利要求20或21的醫(yī)療器械，其中第一涂層的聚合物組分是PDLLA，該第二涂層 的聚合物組分是PLA共聚GA。
23.權(quán)利要求20 22任意項(xiàng)的醫(yī)療器械，其中該第二涂層組合物包括至少一種添加 劑，其是選自由以下構(gòu)成的組的酸或其衍生物己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、巴豆 酸、4-戊烯酸、2-己烯酸、i^一碳烯酸、傘形花子油酸、油酸、芥酸、2，4_己二烯酸、亞油酸、 亞麻酸、苯甲酸、氫化肉桂酸、4-異丙基苯甲酸、對異丁苯基異丙酸、蓖麻油酸、己二酸、辛二 酸、酞酸、2-溴月桂酸、2，4_羥基十二烷酸、丁酸、甘油一丁酸酯、2-己基癸酸、2-丁基辛酸、 2-乙基己酸、2-甲基戊酸、3-甲基戊酸、4-甲基戊酸、2-乙基丁酸、反式-氫黏康酸、異 戊酸酐、己酸酐、癸酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐、4-戊烯酸酐、油酸酐、亞油酸酐、苯甲酸酐、 聚(壬二酸酐)、2_辛烯-1-基琥珀酸酐和酞酸酐。
24.權(quán)利要求20 23任意項(xiàng)的醫(yī)療器械，其中該第二涂層進(jìn)一步包含至少一種藥物。
25.權(quán)利要求24的醫(yī)療器械，其中該藥物選自由抗炎劑、細(xì)胞毒劑、造血管劑、生骨劑、 免疫抑制劑、抗凝塊劑、抗血小板劑、抗菌劑或抗生素構(gòu)成的組。
26.權(quán)利要求14 25任意項(xiàng)的醫(yī)療器械，其中該醫(yī)療器械是支架、整形外科植入物或 齒科植入物。
27.權(quán)利要求26的醫(yī)療器械，其中該支架是冠狀動(dòng)脈支架、頸動(dòng)脈支架、主動(dòng)脈支架、 腎臟支架、靜脈支架或外圍支架。
28.涂覆醫(yī)療器械的方法，包括以下步驟a)將權(quán)利要求1 13任意項(xiàng)的第一涂層組合物施加到該器械的至少部分上。
29.涂覆權(quán)利要求1的醫(yī)療器械的方法，其中在施加該第一涂層組合物之前將該器械 的至少部分表面官能化。
30.權(quán)利要求28或29的方法，另外包括以下步驟b)將第二涂層組合物施加到該器械的至少部分上，其中該第二涂層組合物是在該第一 涂層組合物之前施加的，且其中該第二涂層組合物具有具有比第一涂層組合物的聚合物組 分低的分子量的聚合物組分。
31.權(quán)利要求30的方法，在施加該第二涂層組合物之前將該器械的至少部分表面官能化。
32.使用權(quán)利要求14 27任意項(xiàng)的器械的方法，其中該方法包括將該器械植入動(dòng)物或 人體內(nèi)的步驟。
33.用于攜帶藥物的載體，其中該載體為權(quán)利要求1 13任意項(xiàng)所定義的。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于可植入醫(yī)療器械的涂層組合物、涂覆醫(yī)療器械的方法和涂覆有該組合物的器械。
文檔編號A61L31/10GK101861175SQ200880110432
公開日2010年10月13日 申請日期2008年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月7日
發(fā)明者D·F·法拉, J·莫特利, K·G·阿爾-拉米 申請人:史密夫及內(nèi)修公開有限公司;波利生物醫(yī)療有限公司