專利名稱：一種骨骼止血凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種骨骼止血凝膠，用于骨骼斷面止血、假體植入物與骨骼接觸面的止 血、骨骼空腔的止血，屬于骨骼止血物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前常用的骨骼止血物是骨蠟，其主要成分是蜂蠟和液體石蠟等，可以達(dá)到普通的止 血目的，但是應(yīng)用不方便，關(guān)鍵是用后不能夠吸收，抑制新骨形成，影響骨折愈合和導(dǎo)致 骨斷面間不愈合，尤其是影響人工假體植入后骨骼與假體的骨長入和穩(wěn)定性。另外一個主 要問題是異物導(dǎo)致的感染性骨髓炎。再一個問題是慢性炎癥，因?yàn)楣窍炇遣豢山到獾臅?dǎo) 致異物反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種不僅能夠止血，而且可快速吸收，并能夠誘導(dǎo)骨形成，提高 植入假體與骨骼之間的骨長入和假體穩(wěn)定性的骨骼止血凝膠。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種骨骼止血凝膠，其特征在于，由巰 基化的多臂聚環(huán)氧乙垸1-99重量份、巰基化的殼聚糖99-1重量份以及交聯(lián)劑0-90重量 份組成。
所述的巰基化的多臂聚環(huán)氧乙垸的重均分子量為500-50000Da。 所述的巰基化的殼聚糖的重均分子量為100-10000Da。
所述的巰基化的多臂聚環(huán)氧乙烷的制備方法為將對甲基苯磺酸l重量份、巰基化的 多臂聚環(huán)氧乙垸50-200重量份與巰基乙酸1-50重量份在甲苯中溶解，在120(TC、氮?dú)獗?護(hù)的條件下反應(yīng)10小時，將反應(yīng)產(chǎn)物在4(TC倒入無水乙醚中沉淀，過濾，將所得沉淀以 二氯甲烷為溶劑，在無水乙醚中反復(fù)沉淀3次，過濾，所得沉淀在室溫下真空干燥兩天。
所述的巰基化的殼聚糖的制備方法為在巰基乙酸1-50重量份與殼聚糖50-200重量 份的混合物中加入碳二亞胺1-50重量份，在50-10(TC、常壓條件下反應(yīng)1-12h。
所述的交聯(lián)劑為聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA、 Polyethylene glycol diacrylate)或聚 乙二醇四丙烯酸酯(PEGTA、 tetraacrylated PEG)。
本發(fā)明的原理是本發(fā)明配方是以生物相容性好的、水溶性好的多臂巰基化的聚環(huán)氧 乙烷(multi-armPEO)和小分子量的巰基化的殼聚糖，通過控制交聯(lián)程度可以合成出與現(xiàn)在骨蠟手感類似的可快速吸收的粘性止血凝膠。而且本發(fā)明的產(chǎn)品可以加載誘導(dǎo)成骨的因 子，像骨形成蛋白等。從而可以作出可快速吸收并誘導(dǎo)骨形成的粘性止血凝膠。
本發(fā)明中巰基化的多臂聚環(huán)氧乙垸(multi-arm PE0-SH)可以用常用的巰基化技術(shù)合
成。低分子量的殼聚糖(小于iooo，粘性止血凝膠的降解速度可以用殼聚糖的分子量決定)，
可以用Y射線對殼聚糖材料的照射劑量來控制殼聚糖的分子量。小分子量的殼聚糖是有 骨生長效應(yīng)。另外一個優(yōu)點(diǎn)是殼聚糖的高粘著性。巰基化會進(jìn)一步提高殼聚糖的粘性。殼 聚糖的巰基化有很多辦法， 一種辦法是把巰基乙酸(thioglycolic acid、 TGA)的羧酸基 團(tuán)共價鍵結(jié)合到小分子量的殼聚糖的氨基來形成殼聚糖-巰基乙酸共軛物或偶聯(lián)物 (chitosan-thioglycolic acid conjugate)。碳二亞胺(Carbodiimide)要用來幫助形 成共價鍵的共軛物或偶聯(lián)物。通過調(diào)整PEO-SH和小分子量Chitosan-SH的比例和交聯(lián)度 可以制備出不通物理特性的粘性止血凝膠。這種粘性止血凝膠己經(jīng)具有很好的成骨性能， 再混入骨生長因子可以進(jìn)一步提高成骨性能。一種產(chǎn)品形式是PEG—SH在一個注射器擠出、 小分子量Chitosan-SH從第二注射器擠出、交聯(lián)劑從第三個注射器擠出。可選用的交聯(lián)劑 有生物相容性很好的PEGDA(Polyethylene glycol diacrylate)或PEGTA(tetraacrylated PEG)?？梢酝ㄟ^控制交聯(lián)劑的量來控制粘性止血凝膠的降解速度。如果希望粘性止血凝膠 降解很快，交聯(lián)劑是不需要的。
本發(fā)明可以直接涂抹于骨骼斷面出血處、或者骨空腔內(nèi)，也可以以注射器填充，或混 合其他所需物質(zhì)填充，再骨折復(fù)位，或?qū)⒅踩胛锛袤w打入。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是止血效果好，能夠完全吸收降解，完全吸收后骨骼髓腔組織學(xué)顯示正 常，而且有一定刺激成骨的作用，不影響骨折愈合，不影響骨骼與假體之間的穩(wěn)定性，促 進(jìn)骨形成，提高骨與假體之間的骨長入。


圖l為普通商業(yè)骨蠟效果圖2為本發(fā)明骨骼止血凝膠效果圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例來具體說明本發(fā)明。
實(shí)施例1
一種骨骼止血凝膠，由巰基化的多臂聚環(huán)氧乙垸(重均分子量為500-50000Da) 1重 量份、巰基化的殼聚糖(重均分子量為100-10000Da) 99重量份組成。所述的巰基化的多臂聚環(huán)氧乙烷為北京京師知信科技有限公司生產(chǎn)或采用如下方法 制備將對甲基苯磺酸(p-toluenesufonicacid) 1重量份，多臂聚環(huán)氧乙烷100重量份 (Sigma公司生產(chǎn)，565709)，與巰基乙酸(Sigma, T3758) 8重量份在甲苯1000重量份 中溶解，在1200°C、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下反應(yīng)10小時，將反應(yīng)產(chǎn)物在4(TC倒入無水乙醚 2000重量份中沉淀，200目漏斗過濾，將所得沉淀以二氯甲烷1000重量份為溶劑，在無 水乙醚2000重量份中反復(fù)沉淀3次，200目漏斗過濾，所得沉淀在室溫下真空干燥兩天。
所述的巰基化的殼聚糖的制備方法為在巰基乙酸(Thioglycolicacid) ， 4重量份 與殼聚糖100重量份的混合物中加入碳二亞胺5重量份，在8(TC、常壓條件下反應(yīng)8h。
本發(fā)明的制備方法為將每個成份放在一個不同尺寸的注射器中然后連在三通的混合 器件(Two-part composition syringe delivery system)上直接擠出成份比例配好凝膠。
本發(fā)明產(chǎn)品直接涂抹于骨骼斷面出血處、或者骨空腔內(nèi)，再骨折復(fù)位，或?qū)⒅踩胛锛?體打入。
實(shí)施例2
一種骨骼止血凝膠，由巰基化的多臂聚環(huán)氧乙垸(重均分子量為500-50000Da) 99 重量份、巰基化的殼聚糖(重均分子量為100-10000Da) 1重量份以及交聯(lián)劑PEGDA (重 均分子量為3400Da) 50重量份組成。
所述的巰基化的多臂聚環(huán)氧乙烷為北京京師知信科技有限公司生產(chǎn)或采用如下方法 制備將對甲基苯磺酸(p-toluenesufonicacid) 1重量份，多臂聚環(huán)氧乙垸100重量份
(Sigma, 565709)，與巰基乙酸(Sigma, T3758) 8重量份在甲苯1000重量份中溶解， 在1200°C、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下反應(yīng)10小時，將反應(yīng)產(chǎn)物在4(TC倒入無水乙醚2000重量 份中沉淀，200目漏斗過濾，將所得沉淀以二氯甲垸1000重量份為溶劑，在無水乙醚2000 重量份中反復(fù)沉淀3次，200目漏斗過濾，所得沉淀在室溫下真空干燥兩天。
所述的巰基化的殼聚糖的制備方法為在巰基乙酸(Thioglycolicacid) 4重量份與 殼聚糖100重量份的混合物中加入碳二亞胺5重量份，在8(TC、常壓條件下反應(yīng)8h。
本發(fā)明的制備方法為將每個成份放在一個不同尺寸的注射器中然后連在4通的混合 器件(Three-part composition syringe delivery system)上直接擠出成份比例配好凝膠。
本發(fā)明產(chǎn)品直接涂抹于骨骼斷面出血處、或者骨空腔內(nèi)，再骨折復(fù)位，或?qū)⒅踩胛锛?體打入。
實(shí)施例3一種骨骼止血凝膠，由巰基化的多臂聚環(huán)氧乙烷(重均分子量為500-50000Da) 50 重量份、巰基化的殼聚糖(重均分子量為100-10000Da) 50重量份以及交聯(lián)劑PEGTA (重 均分子量為3400Da) 5重量份組成。
所述的巰基化的多臂聚環(huán)氧乙烷為北京京師知信科技有限公司生產(chǎn)或釆用如下方法 制備將對甲基苯磺酸(p-toluenesufonicacid) 1重量份，多臂聚環(huán)氧乙烷100重量份
(Sigma， 565709)，與巰基乙酸(Sigma， T3758) 8重量份在甲苯1000重量份中溶解， 在120(TC、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下反應(yīng)10小時，將反應(yīng)產(chǎn)物在40。C倒入無水乙醚2000重量 份中沉淀，200目漏斗過濾，將所得沉淀以二氯甲烷1000重量份為溶劑，在無水乙醚2000 重量份中反復(fù)沉淀3次，200目漏斗過濾，所得沉淀在室溫下真空干燥兩天。
所述的巰基化的殼聚糖的制備方法為在巰基乙酸(Thioglycolicacid) 4重量份與 殼聚糖100重量份的混合物中加入碳二亞胺5重量份，在8(TC、常壓條件下反應(yīng)8h。
本發(fā)明的制備方法為將每個成份放在一個不同尺寸的注射器中然后連在三通的混合 器件(Three-part composition syringe delivery system)上直接擠出成份比例配好凝膠。
本發(fā)明產(chǎn)品直接涂抹于骨骼斷面出血處、或者骨空腔內(nèi)，再骨折復(fù)位，或?qū)⒅踩胛锛?體打入。
實(shí)施例4
一種骨骼止血凝膠，由巰基化的多臂聚環(huán)氧乙垸(重均分子量為500-50000Da) 50 重量份、巰基化的殼聚糖(重均分子量為100-10000Da) 50重量份以及交聯(lián)劑PEGTA (重 均分子量為3400Da) 90重量份組成。
所述的巰基化的多臂聚環(huán)氧乙垸為北京京師知信科技有限公司生產(chǎn)或采用如下方法 制備將對甲基苯磺酸(p-toluenesufonicacid) 1重量份，多臂聚環(huán)氧乙垸200重量份 (Sigma， 565709)，與巰基乙酸(Sigma, T3758) 50重量份在甲苯1000重量份中溶解， 在1200。C、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下反應(yīng)10小時，將反應(yīng)產(chǎn)物在40。C倒入無水乙醚2000重量 份中沉淀，200目漏斗過濾，將所得沉淀以二氯甲烷1000重量份為溶劑，在無水乙醚2000 重量份中反復(fù)沉淀3次，200目漏斗過濾，所得沉淀在室溫下真空干燥兩天。
所述的巰基化的殼聚糖的制備方法為在巰基乙酸(Thioglycolic acid) 50重量份 與殼聚糖200重量份的混合物中加入碳二亞胺50重量份，在5CTC、常壓條件下反應(yīng)12h。
本發(fā)明的制備方法為將每個成份放在一個不同尺寸的注射器中然后連在三通的混合 器件(Three-part composition syringe delivery system)上直接擠出成份比例配好凝膠。本發(fā)明產(chǎn)品直接涂抹于骨骼斷面出血處、或者骨空腔內(nèi)，再骨折復(fù)位，或?qū)⒅踩胛锛?體打入。
實(shí)施例5
一種骨骼止血凝膠，由巰基化的多臂聚環(huán)氧乙烷(重均分子量為500-50000Da) 50 重量份、巰基化的殼聚糖(重均分子量為100-10000Da) 50重量份以及交聯(lián)劑PEGTA (重 均分子量為3400Da) 5重量份組成。
所述的巰基化的多臂聚環(huán)氧乙烷為北京京師知信科技有限公司生產(chǎn)或采用如下方法 制備將對甲基苯磺酸(p-toluenesufonicacid) 1重量份，多臂聚環(huán)氧乙烷100重量份
(Sigma， 565709)，與巰基乙酸(Sigma, T3758) 8重量份在甲苯1000重量份中溶解， 在1200°C、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下反應(yīng)10小時，將反應(yīng)產(chǎn)物在4(TC倒入無水乙醚2000重量 份中沉淀，200目漏斗過濾，將所得沉淀以二氯甲烷1000重量份為溶劑，在無水乙醚2000 重量份中反復(fù)沉淀3次，200目漏斗過濾，所得沉淀在室溫下真空干燥兩天。
所述的巰基化的殼聚糖的制備方法為在巰基乙酸(Thioglycolicacid) 1重量份與 殼聚糖50重量份的混合物中加入碳二亞胺1重量份，在10(TC、常壓條件下反應(yīng)lh。
本發(fā)明的制備方法為將每個成份放在一個不同尺寸的注射器中然后連在三通的混合 器件(Three-part composition syringe delivery system)上直接擠出成份比例配好凝膠。
本發(fā)明產(chǎn)品直接涂抹于骨骼斷面出血處、或者骨空腔內(nèi)，再骨折復(fù)位，或?qū)⒅踩胛锛?體打入。
如圖1所示，為普通商業(yè)骨蠟效果圖，普通商業(yè)骨蠟(蜂蠟基)在應(yīng)用4周后仍然未 吸收，顯微鏡可見瘢痕組織形成和殘存的骨蠟，如圖2所示，為本發(fā)明骨骼止血凝膠效果 圖，可降解止血凝膠，在應(yīng)用后10天，完全吸收，有新生的骨組織形成。
權(quán)利要求
1、一種骨骼止血凝膠，其特征在于，由巰基化的多臂聚環(huán)氧乙烷1-99重量份、巰基化的殼聚糖99-1重量份以及交聯(lián)劑0-90重量份組成。
2、 如權(quán)利要求1所述的一種骨骼止血凝膠，其特征在于，所述的巰基化的多臂聚環(huán) 氧乙烷的重均分子量為500-50000Da。
3、 如權(quán)利要求1所述的一種骨骼止血凝膠，其特征在于，所述的巰基化的殼聚糖的 重均分子量為100-10000Da。
4、 如權(quán)利要求1所述的一種骨骼止血凝膠，其特征在于，所述的巰基化的多臂聚環(huán) 氧乙烷的制備方法為將對甲基苯磺酸1重量份、巰基化的多臂聚環(huán)氧乙垸50-200重量 份與巰基乙酸1-50重量份在甲苯中溶解，在120(TC、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下反應(yīng)10小時，將 反應(yīng)產(chǎn)物在4(TC倒入無水乙醚中沉淀，過濾，將所得沉淀以二氯甲垸為溶劑，在無水乙醚 中反復(fù)沉淀3次，過濾，所得沉淀在室溫下真空干燥兩天。
5、 如權(quán)利要求1所述的一種骨骼止血凝膠，其特征在于，所述的巰基化的殼聚糖的 制備方法為在巰基乙酸1-50重量份與殼聚糖50-200重量份的混合物中加入碳二亞胺 1-50重量份，在常溫常壓條件下反應(yīng)l-12h。
6、 如權(quán)利要求1所述的一種骨骼止血凝膠，其特征在于，所述的交聯(lián)劑為聚乙二醇 二丙烯酸酯或聚乙二醇四丙烯酸酯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種骨骼止血凝膠，其特征在于，由巰基化的多臂聚環(huán)氧乙烷1-99重量份、巰基化的殼聚糖99-1重量份以及交聯(lián)劑0-90重量份組成。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是止血效果好，能夠完全吸收降解，完全吸收后骨骼髓腔組織學(xué)顯示正常，而且有一定刺激成骨的作用，不影響骨折愈合，不影響骨骼與假體之間的穩(wěn)定性，促進(jìn)骨形成，提高骨與假體之間的骨長入。
文檔編號A61P7/04GK101601643SQ20091005413
公開日2009年12月16日 申請日期2009年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月30日
發(fā)明者郭常安, 閻作勤 申請人:復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院