專利名稱：丁香油、丁香酚及其衍生物在制備組胺h3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丁香油、丁香酚及其衍生物的新用途，具體涉及在制備組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
組胺是組氨酸經(jīng)脫羧酶脫羧而產(chǎn)生，是一種在體內(nèi)有著廣泛生理效應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)組胺受體由幾種不同的亞型，分別為H1、H2、H3和H4四種受體。組胺Hl 和H2受體都是突觸后受體，而組胺H3受體是一種突觸前自身受體，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，該受體不僅參與調(diào)節(jié)腦內(nèi)組胺的釋放、合成與代謝，而且參與調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、乙酰膽堿(Ach)、神經(jīng)肽等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與代謝。組胺H3受體可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)行為功能，諸如學(xué)習(xí)記憶、癲癇、自發(fā)運(yùn)動(dòng)飲食行為、覺醒與睡眠等，其是臨床治療精神行為紊亂性疾病如老年性癡呆(Alzheimer disease)、癲癇、偏頭痛、情緒和注意力調(diào)節(jié)、認(rèn)知缺陷、肥胖癥、睡眠障礙、抑郁癥以及帕金森氏綜合征等的重要靶點(diǎn)。組胺H3受體拮抗劑，是一類能夠競(jìng)爭(zhēng)性拮抗組胺H3受體的藥物。目前，關(guān)于組胺 H3受體拮抗劑的研究不僅限于機(jī)理性的探究，它已形成了一類獨(dú)立的藥物，且有望用于治療臨床治療精神行為紊亂型疾病如老年性癡呆、帕金森氏綜合征等疾病。目前，H3受體拮抗劑包括含咪唑環(huán)的受體拮抗劑和不含咪唑環(huán)的受體拮抗劑。含咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的組胺H3受體拮抗劑有兩大缺陷一是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透能力很差，不利于對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療；二是它們有抑制細(xì)胞色素P450的傾向，很容易與其他藥物發(fā)生相互作用?，F(xiàn)有的不含咪唑環(huán)的受體拮抗劑大多數(shù)是以包含咪唑環(huán)的化合物為前體進(jìn)一步修飾得到的新化合物，仍然未解決藥理作用較小，副作用較大的問題。因此，進(jìn)一步開發(fā)藥理作用更強(qiáng)、副作用更小的新型H3受體拮抗劑是很有必要的。老年性癡呆是一種病因未明的神經(jīng)變性疾病，可導(dǎo)致大腦皮質(zhì)和海馬原發(fā)性損傷，引起皮質(zhì)神經(jīng)元減少，患者出現(xiàn)大腦皮層獲得性高級(jí)功能的全面障礙，臨床特征是記憶功能衰退，發(fā)展到癡呆，后期伴有人格變化，個(gè)人生活自理能力喪失。引起老年癡呆癥的病因復(fù)雜，目前發(fā)現(xiàn)的病因主要包括腦萎縮、神經(jīng)細(xì)胞的喪失、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎斑、神經(jīng)遞質(zhì)缺損、基因突變、神經(jīng)細(xì)胞中毒和雌激素的降低。老年癡呆癥的臨床主要治療藥物有膽堿能類藥，干擾A β形成和沉積的藥物，雌激素類藥物，促進(jìn)腦代謝藥物，基因治療等。老年性癡呆的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是一個(gè)多病因疾病，組胺Η3受體僅是其治療靶點(diǎn)之一。抑郁癥是一種常見的精神疾病，其病因及病理機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)已形成的抑郁癥病因的假說包括單胺假說、神經(jīng)遞質(zhì)受體假說、受體后假說、情感性精神障礙的神經(jīng)激肽假說、 神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變假說、免疫系統(tǒng)異常假說等。目前多數(shù)人認(rèn)可去甲腎上腺素、5-ΗΤ、多巴胺、乙酰膽堿、谷氨酸、Y-氨基丁酸等神經(jīng)地址可能參與抑郁癥的神經(jīng)生化機(jī)制。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，也是一個(gè)多病因疾病，組胺Η3受體僅是其治療靶點(diǎn)之一。
綜上，老年癡呆和抑郁癥的病因病機(jī)都較復(fù)雜，均是多病因疾病，組胺H3受體僅是治療這兩種疾病的靶點(diǎn)之一，換句話說，可以治療老年性癡呆或者抑郁癥的藥物不一定會(huì)作用于組胺H3受體，也不一定可用于制備組胺H3受體拮抗劑。丁香油為桃金娘科植物丁香(Syzygium aromaticum，異名 Eugenia aromaticum 或Eugenia caryophyllata)的干燥花蕾(公丁香)經(jīng)蒸餾所得的揮發(fā)油，也可用微波浸提法、超聲波提取法、溶劑提取法(包括正己烷或乙醇等有機(jī)溶劑)和超臨界二氧化碳 (SFE-C02)萃取法等。為淡黃或無色得澄明油狀物，有丁香的特殊芳香氣。露置空氣中或貯存日久，則漸濃厚而色變棕黃。不溶于水，易溶于醇、醚或冰醋酸中。比重為1. 038 1. 060。 其功效為暖胃；降逆；濕腎。主胃寒痛脹；呃逆；吐瀉；搏痛；疝痛；口臭；牙痛。丁香酚丁香酚是從丁香或其他含丁香酚的芳香油中分離而得，其方法可用水蒸汽蒸餾法、微波浸提法、超聲波提取法、溶劑提取法(包括正己烷或乙醇等有機(jī)溶劑)和超臨界二氧化碳(SFE-C02)萃取法等。也可通過合成等方法得到。結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.丁香油在制備組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述丁香油中丁香酚含量不低于10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述丁香油中丁香酚含量不低于80%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的用途，其特征在于所述丁香油的制備方法如下a、將丁香粉碎，加水浸泡，再加入15% NaCl溶液為助劑，加熱至沸騰狀態(tài)，水蒸汽蒸餾；b、將蒸出的丁香油-水乳化液移入離心機(jī)中，離心分離，即得丁香油。
5.丁香酚及其衍生物在制備組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑藥物中的用途，所述丁香酚的結(jié)構(gòu)式為
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述丁香酚衍生物為甲基丁香酚、4-烯丙基-1，2-二甲氧基苯、4-烯丙基-2-甲氧基-1-芐氧基苯、4-烯丙基-2-甲氧基乙酸苯酯、 4- (2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲氧基乙酸苯酯和4- (3-乙氧基-2-羥基丙基)-2-甲氧基苯酚。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6任意一項(xiàng)所述的用途，其特征在于所述藥物是防治老年性癡呆和抑郁癥的藥物。
8.一種組胺H3受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑，其特征在于它是以丁香油、丁香酚或者丁香酚衍生物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的H3受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑，其特征在于所述丁香油中丁香酚含量不低于80%。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組胺H3受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑，其特征在于所述丁香酚衍生物為甲基丁香酚、4-烯丙基-1，2- 二甲氧基苯、4-烯丙基-2-甲氧基-1-芐氧基苯、4-烯丙基-2-甲氧基乙酸苯酯、4- (2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲氧基乙酸苯酯和4- (3-乙氧基-2-羥基丙基)-2-甲氧基苯酚。
全文摘要
本發(fā)明提供了丁香油、丁香酚及其衍生物在制備組胺H3受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑的藥物中的用途，還提供一種以丁香油、丁香酚或者丁香酚衍生物為主要活性成分，加上其他活性成分，形成的新的H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑藥物，該藥物可用于防治老年癡呆和抑郁癥。本發(fā)明提供的H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑藥物藥效明確，質(zhì)量可控、安全，為臨床提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61K31/336GK102258577SQ201110147009
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日
發(fā)明者劉冬戀, 李婷婷, 臧志和, 馬松濤 申請(qǐng)人:成都醫(yī)學(xué)院