專利名稱：一種含吡非尼酮的緩釋微丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含吡非尼酮的緩釋微丸。
背景技術(shù)：
特發(fā)性肺纖維化(Idiopathie pulmonary fibrosis, IPF)為間質(zhì)性肺疾病 (interstitiallung disease)最為嚴(yán)重的一種表現(xiàn)形式，是以彌漫性肺泡慢性炎癥和間質(zhì)纖維化為主要病理特征的疾病。近年來間質(zhì)性肺纖維化的發(fā)病率呈上升趨勢。目前在世界范圍內(nèi)將近有500萬人患此癥，該類患者平均壽命僅為2. 8年，每年約40000患者因之而死亡，此病在我國發(fā)病率也有明顯增加。目前已知的引起肺纖維化的因素有輻射和藥物，職業(yè)暴露，遺傳因素，其它因素還有結(jié)節(jié)病(Sarcoidosis)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺結(jié)核、肺真菌感染、肺寄生蟲病哮喘、SARS、流感禽流感病毒人間感染等。肺纖維化具有潛在的龐大發(fā)病基礎(chǔ)，許多常見的基礎(chǔ)性疾病均有可能引起肺部的纖維化，應(yīng)該引起醫(yī)學(xué)制藥領(lǐng)域的更大關(guān)注。目前對(duì)IPF的治療主要采用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，以對(duì)抗炎癥，僅有部分患者有效，但效果并不令人滿意。雖然2002年4月中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定了 IPF的診斷和治療指南(草案)，但迄今尚沒有一種令人滿意的治療方法。吡非尼酮(pirfenidone, PFD)，5-甲基苯基_2_ (IH)-吡啶酮，是在70年代合成的小分子化合物，近年來研究者發(fā)現(xiàn)它對(duì)于組織的纖維化有抑制作用，越來越多的試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了 pirfenidone在抗纖維化方面的顯著療效。吡非尼酮可通過降低肺血管通透性，下調(diào)細(xì)胞間黏附分子ICAM-I水平，抑制炎癥細(xì)胞遷移及在轉(zhuǎn)錄水平抑制轉(zhuǎn)化生長因子 TGF-β及I型、III型膠原mRNA表達(dá)來發(fā)揮其作用。能抑制肺的成纖維細(xì)胞，平滑肌瘤細(xì)胞增殖，抑制纖維化轉(zhuǎn)變，改善博萊霉素引起的肺損傷，抑制肺部炎癥反應(yīng)，減輕肺纖維化程度，此外，對(duì)肝纖維化、腎纖維化、心肌纖維化等都顯示了良好的抑制作用?，F(xiàn)已有片劑在日本上市。但吡非尼酮普通口服固體制劑血藥濃度達(dá)峰時(shí)間及半衰期較短，多次服藥，使血藥濃度易產(chǎn)生“峰谷”現(xiàn)象，藥效不能持久發(fā)揮，而且會(huì)增強(qiáng)藥物的不良反應(yīng)，從而使得長期服藥的用藥依從性差，影響藥物的臨床效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含吡非尼酮的緩釋微丸。該緩釋微丸可使血藥濃度迅速達(dá)到治療濃度，又能維持較長作用時(shí)間，血藥濃度平穩(wěn)，避免普通制劑釋藥的“峰谷”現(xiàn)象，藥效更為持久，生物利用度高，服用方便，毒副作用低，療效更穩(wěn)定，并且可使服藥次數(shù)由原來一日三次減少為一日一次或兩次，增強(qiáng)患者服藥依從性，減少了濫用及停用的機(jī)率。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種含吡非尼酮的緩釋微丸，其特征在于，所述緩釋微丸是由吡非尼酮和藥學(xué)上可接受的輔助材料制成的緩釋微丸；所述緩釋微丸中吡非尼酮的質(zhì)量百分含量為15% 90%，余量為輔助材料。上述的一種含吡非尼酮的緩釋微丸，所述緩釋微丸由內(nèi)到外依次包括空白丸芯、 藥物層、緩釋層和含藥速釋層；所述緩釋微丸中空白丸芯的質(zhì)量百分含量為30% 60% ； 所述藥物層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10% 50%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的
10%的粘合劑；所述緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的骨架材料，占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的0. 5% 2. 5%的增塑劑和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的抗粘劑； 所述含藥速釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5% 30%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的粘合劑。上述的一種含吡非尼酮的緩釋微丸，所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、 蔗糖和淀粉中的一種或幾種，所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的一種或幾種，所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯和鯨蠟醇中的一種或幾種，所述抗粘劑為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的一種或幾種。上述的一種含吡非尼酮的緩釋微丸，所述緩釋微丸由含藥丸芯和緩釋丸芯混合而成；所述含藥丸芯由空白丸芯和包裹于空白丸芯上的藥物層組成，其中空白丸芯占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的20% 40%，所述藥物層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10% 50%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 30%的粘合劑；所述緩釋丸芯由空白丸芯和包裹在空白丸芯上的含藥緩釋層組成，其中空白丸芯占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10% 20%，所述含藥緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5% 30%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的骨架材料、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的0. 5% 2. 5%的增塑劑和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的
5%的抗粘劑。上述的一種含吡非尼酮的緩釋微丸，所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、 蔗糖和淀粉中的一種或幾種，所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的一種或幾種，所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯和鯨蠟醇中的一種或幾種，所述抗粘劑為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的一種或幾種。上述的一種含吡非尼酮的緩釋微丸，所述緩釋微丸由速釋丸芯和緩釋丸芯混合而成；所述速釋丸芯包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的15% 30%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的致孔劑和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 10%的粘合劑；所述緩釋丸芯由含藥丸芯和包裹于含藥丸芯上的緩釋層組成，所述含藥丸芯包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 30 % 60 %的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的2 % 10 %的致孔劑和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的2% 20%的粘合劑，所述緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的骨架材料、 占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的致孔劑和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的抗粘劑。上述的一種含吡非尼酮的緩釋微丸，所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、 蔗糖和淀粉中的一種或幾種，所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的一種或幾種，所述致孔劑為聚乙二醇、微晶纖維素和乳糖中的一種或幾種，所述抗粘劑為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的一種或幾種。本發(fā)明的第一種含吡非尼酮的緩釋微丸的制備方法包括以下步驟
步驟一、制備含藥丸芯稱取空白丸芯，并按照藥物層各組分的百分含量稱取吡非尼酮和粘合劑，將稱取的粘合劑溶解于乙醇或純化水中，配制成粘合劑質(zhì)量濃度為0. 4% 15%的溶液；然后將吡非尼酮加入溶液中，攪拌均勻得到混懸液；最后將空白丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到含藥丸芯；步驟二、制備緩釋層按照緩釋層各組分的百分含量稱取骨架材料、增塑劑和抗粘劑，將骨架材料溶解于乙醇或純化水中，配制成骨架材料質(zhì)量濃度為 10%的溶液，然后加入增塑劑和抗粘劑，攪拌均勻得到混懸包衣液；最后將步驟一中制備的含藥丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸包衣液進(jìn)行包衣，干燥后得到緩釋層包裹的含藥丸芯；步驟三、制備含藥速釋層按照含藥速釋層各組分的百分含量稱取吡非尼酮和粘合劑，將粘合劑溶解于乙醇或純化水中，配制成粘合劑質(zhì)量濃度為 12%的溶液；然后將吡非尼酮加入溶液中，攪拌均勻得到混懸液；最后將步驟二中制備的緩釋層包裹的含藥丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到含吡非尼酮的緩釋微丸。本發(fā)明的另一種含吡非尼酮的緩釋微丸的制備方法包括以下步驟步驟一、制備含藥丸芯按照含藥丸芯分組分的百分含量稱取空白丸芯、吡非尼酮和粘合劑，將粘合劑溶解于乙醇或純化水中，配制成粘合劑質(zhì)量濃度為0.4% 15%的溶液；然后將吡非尼酮加入溶液中，攪拌均勻得到混懸液；最后將空白丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到含藥丸芯；步驟二、制備緩釋丸芯按照緩釋丸芯各組分的百分含量稱取空白丸芯、吡非尼酮、骨架材料、增塑劑和抗粘劑，將骨架材料溶解于乙醇或純化水中，配制成骨架材料質(zhì)量濃度為 10%的溶液，然后加入吡非尼酮、增塑劑和抗粘劑，攪拌均勻得到緩釋混懸液；最后將空白丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入緩釋混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到緩釋丸芯；步驟三、制備緩釋微丸將步驟一中制備的含藥丸芯和步驟二中制備的緩釋丸芯按比例混合均勻，得到含吡非尼酮的緩釋微丸。本發(fā)明的第三種含吡非尼酮的緩釋微丸的制備方法包括以下步驟步驟一、制備含藥丸芯按照含藥丸芯各組分的百分含量稱取吡非尼酮、粘合劑和致孔劑，將吡非尼酮、粘合劑和致孔劑混合均勻得到混合藥粉，將七分之二量的混合藥粉投入旋轉(zhuǎn)的包衣鍋中，按照噴灑純化水和添加剩余混合藥粉的過程循環(huán)操作，將混合藥粉滾圓成球狀顆粒；然后對(duì)球狀顆粒過30目篩，將過篩后的篩上物過25目篩，將過25目篩后的篩下物烘干后再過30目篩，去除篩下物得到含藥丸芯；步驟二、制備緩釋丸芯按照緩釋層各組分的百分含量稱取骨架材料、致孔劑和抗粘劑，將骨架材料溶解于乙醇或純化水中，配制成骨架材料質(zhì)量濃度為 10%的溶液， 然后加入致孔劑和抗粘劑，攪拌均勻得到混懸包衣液；最后將步驟一制備的部分含藥丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸包衣液進(jìn)行包衣，干燥后得到緩釋丸芯；步驟三、制備緩釋微丸將步驟一中制備的剩余含藥丸芯作為速釋丸芯與步驟二中制備的緩釋丸芯混合均勻，得到含吡非尼酮的緩釋微丸。本發(fā)明的緩釋微丸可制成顆粒劑或膠囊劑。
顆粒劑的制備方法為將含吡非尼酮的緩釋微丸裝入鋁箔袋中，得到含吡非尼酮的緩釋顆粒，其中每袋含吡非尼酮0. 2g 0. Sg ；緩釋顆粒的用量為每日1 2次，每次1 2袋。膠囊劑的制備方法為將含吡非尼酮的緩釋微丸填充入膠囊中，得到含吡非尼酮的緩釋膠囊，其中每粒膠囊含吡非尼酮0. 2g 0. 4g ；緩釋膠囊的用量為每日1 2次，每次1 2粒。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明的含吡非尼酮的緩釋微丸在胃腸道中分布表面積增大，對(duì)胃腸道局部刺激減少或消除，生物利用度增高，另外，微丸粒徑小，受消化道食物輸送節(jié)律影響小，一般不受胃排空影響。2、本發(fā)明的含吡非尼酮的緩釋微丸可使血藥濃度迅速達(dá)到治療濃度，又能維持較長作用時(shí)間，血藥濃度平穩(wěn)，避免普通制劑釋藥的“峰谷”現(xiàn)象，藥效更為持久，生物利用度高，服用方便，毒副作用低，療效更穩(wěn)定，并且可使服藥次數(shù)由原來一日三次減少為一日一次或兩次，增強(qiáng)患者服藥依從性，減少了濫用及停用的機(jī)率。3、由本發(fā)明的含吡非尼酮的緩釋微丸制成的藥物制劑的釋藥行為是組成一個(gè)劑量的若干個(gè)微丸釋藥行為的總和，個(gè)別微丸在制備上的失誤和缺陷不致于對(duì)整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，故在釋放累積行為上的重現(xiàn)性和一致性明顯優(yōu)于片劑。4、由本發(fā)明的含吡非尼酮的緩釋微丸制成的膠囊或顆粒，可增加藥物的穩(wěn)定性， 掩蓋不良味道，外形美觀，流動(dòng)性好，粉塵小，生產(chǎn)時(shí)便于控制質(zhì)量，改善生產(chǎn)環(huán)境。5、本發(fā)明不同釋藥速率的微丸可按需要分裝，既可使藥物迅速達(dá)到治療效果，又能維持較長的作用時(shí)間，血藥濃度平穩(wěn)，可有效減少服藥次數(shù)，且重現(xiàn)性良好，不良反應(yīng)低， 可提高患者服藥依從性。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本實(shí)施例的緩釋微丸由內(nèi)到外依次包括空白丸芯、藥物層、緩釋層和含藥速釋層； 所述緩釋微丸中空白丸芯的質(zhì)量百分含量為30% ；所述藥物層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 50%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的3%的粘合劑(聚維酮K30)；所述緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的2%的骨架材料(乙基纖維素)，占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的2. 5%的增塑劑(檸檬酸三乙酯)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的1. 5%的抗粘劑(滑石粉)；所述含藥速釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的的粘合劑(聚維酮 K30)。本實(shí)施例的緩釋微丸的制備方法為步驟一、制備含藥丸芯稱取300g空白丸芯，500g吡非尼酮和30g粘合劑聚維酮 K30，將粘合劑溶解于乙醇中，配制成粘合劑質(zhì)量濃度為0.4%的溶液；然后將吡非尼酮加入溶液中，攪拌均勻得到混懸液；最后將空白丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到含藥丸芯；步驟二、制備緩釋層稱取20g骨架材料乙基纖維素，25g增塑劑檸檬酸三乙酯和 15g抗粘劑滑石粉，將骨架材料溶解于乙醇中，配制成骨架材料質(zhì)量濃度為5%的溶液，然后加入增塑劑和抗粘劑，攪拌均勻得到混懸包衣液；最后將步驟一中制備的含藥丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸包衣液進(jìn)行包衣，干燥后得到緩釋層包裹的含藥丸芯；步驟三、制備含藥速釋層稱取IOOg吡非尼酮和IOg粘合劑聚維酮K30，將粘合劑溶解于乙醇中，配制成粘合劑質(zhì)量濃度為的溶液；然后將吡非尼酮加入溶液中，攪拌均勻得到混懸液；最后將步驟二中制備的緩釋層包裹的含藥丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到含吡非尼酮的緩釋微丸。實(shí)施例2本實(shí)施例與實(shí)施例1相同，其中不同之處在于所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、蔗糖或淀粉，或者為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、蔗糖和淀粉中的至少兩種；所述骨架材料為醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯或聚乙烯醇，或者為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的至少兩種；所述增塑劑為聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯或鯨蠟醇，或者為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯和鯨蠟醇中的至少兩種，所述抗粘劑為二氧化硅或硬脂酸鎂，或者為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的至少兩種。實(shí)施例3本實(shí)施例的緩釋微丸由內(nèi)到外依次包括空白丸芯、藥物層、緩釋層和含藥速釋層； 所述緩釋微丸中空白丸芯的質(zhì)量百分含量為60% ；所述藥物層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 10%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10%的粘合劑(1.5%羧甲基纖維素鈉和8. 5% 蔗糖)；所述緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5%的骨架材料醋酸纖維素和3%羥丙甲纖維素)，占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的0.5%的增塑劑(鯨蠟醇)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5%的抗粘劑(4. 5%二氧化硅和0. 5%硬脂酸鎂)；所述含藥速釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的4. 5%的粘合劑(1. 0%羧甲基纖維素鈉和 3. 5%蔗糖)。本實(shí)施例的緩釋微丸的制備方法為步驟一、制備含藥丸芯稱取600g空白丸芯，IOOg吡非尼酮，15g羧甲基纖維素鈉和85g蔗糖，將粘合劑羧甲基纖維素鈉和蔗糖溶解于純化水中，配制成粘合劑質(zhì)量濃度為 15%的溶液；然后將吡非尼酮加入溶液中，攪拌均勻得到混懸液；最后將空白丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到含藥丸芯；步驟二、制備緩釋層稱取20g醋酸纖維素，30g羥丙甲纖維素，5g鯨蠟醇，45g 二氧化硅和5g硬脂酸鎂，將骨架材料醋酸纖維素和羥丙甲纖維素溶解于乙醇中，配制成骨架材料質(zhì)量濃度為1 %的溶液，然后加入增塑劑鯨蠟醇，抗粘劑二氧化硅和硬脂酸鎂，攪拌均勻得到混懸包衣液；最后將步驟一中制備的含藥丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸包衣液進(jìn)行包衣，干燥后得到緩釋層包裹的含藥丸芯；步驟三、制備含藥速釋層稱取50g吡非尼酮，IOg羧甲基纖維素鈉和35g蔗糖，將粘合劑羧甲基纖維素鈉和蔗糖溶解于純化水中，配制成粘合劑質(zhì)量濃度為12%的溶液 ’然后將吡非尼酮加入溶液中，攪拌均勻得到混懸液；最后將步驟二中制備的緩釋層包裹的含藥丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到含吡非尼酮的緩釋微丸。
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實(shí)施例4本實(shí)施例與實(shí)施例3相同，其中不同之處在于所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、蔗糖和淀粉中的一種或三種以上，或者為羧甲基纖維素鈉和聚維酮K30，或者為羥甲基纖維素鈉和淀粉，或者為聚維酮K30和蔗糖，或者為聚維酮K30和淀粉，或者為蔗糖和淀粉；所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的一種或三種以上，或者為乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的兩種，或者為乙基纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的一種與醋酸纖維素的混合物；所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇或鄰苯二甲酸酯，或者為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯和鯨蠟醇中的至少兩種；所述抗粘劑為滑石粉、 二氧化硅或硬脂酸鎂，或者為滑石粉和二氧化硅，或者為滑石粉和硬脂酸鎂。實(shí)施例5本實(shí)施例的緩釋微丸由內(nèi)到外依次包括空白丸芯、藥物層、緩釋層和含藥速釋層； 所述緩釋微丸中空白丸芯的質(zhì)量百分含量為40% ；所述藥物層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 20%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的的粘合劑(淀粉)；所述緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的的骨架材料(聚乙烯醇)，占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的2%的增塑劑(鄰苯二甲酸酯)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的的抗粘劑(二氧化硅)；所述含藥速釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的30%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5%的粘合劑(淀粉)。本實(shí)施例的緩釋微丸的制備方法為步驟一、制備含藥丸芯稱取400g空白丸芯，200g吡非尼酮和IOg淀粉，將粘合劑淀粉加入純化水中，配制成粘合劑質(zhì)量濃度為8%的溶液；然后將吡非尼酮加入溶液中，攪拌均勻得到混懸液；最后將空白丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到含藥丸芯；步驟二、制備緩釋層稱取IOg聚乙烯醇，20g鄰苯二甲酸酯和IOg 二氧化硅，將骨架材料聚乙烯醇溶解于純化水中，配制成骨架材料質(zhì)量濃度為5 %的溶液，然后加入增塑劑鄰苯二甲酸酯和抗粘劑二氧化硅，攪拌均勻得到混懸包衣液；最后將步驟一中制備的含藥丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸包衣液進(jìn)行包衣，干燥后得到緩釋層包裹的含藥丸芯；步驟三、制備含藥速釋層稱取300g吡非尼酮，50g淀粉，將粘合劑淀粉加入純化水中，配制成粘合劑質(zhì)量濃度為6%的溶液；然后將吡非尼酮加入溶液中，攪拌均勻得到混懸液；最后將步驟二中制備的緩釋層包裹的含藥丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到含吡非尼酮的緩釋微丸。實(shí)施例6本實(shí)施例與實(shí)施例5相同，其中不同之處在于所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30或蔗糖，或者為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、蔗糖和淀粉中的至少兩種；所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素或丙烯酸樹酯，或者為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的至少兩種；所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇或鯨蠟醇，或者為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯和鯨蠟醇中的至少兩種；所述抗粘劑為滑石粉或硬脂酸鎂，或者為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的至少兩種。實(shí)施例7本實(shí)施例的緩釋微丸由含藥丸芯和緩釋丸芯混合而成；所述含藥丸芯由空白丸芯和包裹于空白丸芯上的藥物層組成，其中空白丸芯占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的40%，所述藥物層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的30%的粘合劑 (5%羧甲基纖維素鈉、10%聚維酮K30、5%蔗糖和10%淀粉)；所述緩釋丸芯由空白丸芯和包裹在空白丸芯上的含藥緩釋層組成，其中空白丸芯占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10%，所述含藥緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的3. 5%的骨架材料甲基纖維素和1. 5%丙烯酸樹酯)、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的0. 5%的增塑劑(檸檬酸三乙酯)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的的抗粘劑(滑石粉)。本實(shí)施例的緩釋微丸的制備方法為步驟一、制備含藥丸芯稱取400g空白丸芯，IOOg吡非尼酮，50g羧甲基纖維素鈉， IOOg聚維酮K30，50g蔗糖和IOOg淀粉，將粘合劑羧甲基纖維素鈉，聚維酮K30，蔗糖和淀粉溶解于純化水中，配制成粘合劑質(zhì)量濃度為15%的溶液；然后將吡非尼酮加入溶液中，攪拌均勻得到混懸液；最后將空白丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到含藥丸芯；步驟二、制備緩釋丸芯稱取IOOg空白丸芯，50g吡非尼酮，20g甲基纖維素，15g 丙烯酸樹酯，5g檸檬酸三乙酯和IOg滑石粉，將骨架材料甲基纖維素和丙烯酸樹酯溶解于純化水中，配制成骨架材料質(zhì)量濃度為 10%的溶液，然后加入吡非尼酮、增塑劑檸檬酸三乙酯和抗粘劑滑石粉，攪拌均勻得到緩釋混懸液；最后將空白丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入緩釋混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到緩釋丸芯；步驟三、制備緩釋微丸將步驟一中制備的含藥丸芯和步驟二中制備的緩釋丸芯混合均勻，得到含吡非尼酮的緩釋微丸。實(shí)施例8本實(shí)施例與實(shí)施例7相同，其中不同之處在于所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、 聚維酮K30、蔗糖和淀粉中的一種、兩種或三種；所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、 羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的一種或三種以上，或者為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的兩種，或者為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素和聚乙烯醇中的一種與甲基纖維素的混合物；所述增塑劑為聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯或鯨蠟醇，或者為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯和鯨蠟醇中的至少兩種；所述抗粘劑為二氧化硅或硬脂酸鎂，或者為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的至少兩種。實(shí)施例9本實(shí)施例的緩釋微丸由含藥丸芯和緩釋丸芯混合而成；所述含藥丸芯由空白丸芯和包裹于空白丸芯上的藥物層組成，其中空白丸芯占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的20 %，所述藥物層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的50 %的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的1 %的粘合劑(羧甲基纖維素鈉)；所述緩釋丸芯由空白丸芯和包裹在空白丸芯上的含藥緩釋層組成，其中空白丸芯占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的15%，所述含藥緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的的骨架材料(羥乙基纖維素)、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的的增塑劑(鄰苯二甲酸酯)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的2%的抗粘劑(二氧化硅)。本實(shí)施例的緩釋微丸的制備方法為步驟一、制備含藥丸芯稱取200g空白丸芯，500g吡非尼酮，IOg粘合劑羧甲基纖維素鈉，將粘合劑溶解于純化水中，配制成粘合劑質(zhì)量濃度為0. 4% 15%的溶液；然后將吡非尼酮加入溶液中，攪拌均勻得到混懸液；最后將空白丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到含藥丸芯；步驟二、制備緩釋丸芯稱取150g空白丸芯，IOOg吡非尼酮，IOg羥乙基纖維素， IOg鄰苯二甲酸酯和20g 二氧化硅，將骨架材料羥乙基纖維素溶解于乙醇中，配制成骨架材料質(zhì)量濃度為的溶液，然后加入吡非尼酮、增塑劑鄰苯二甲酸酯和抗粘劑二氧化硅，攪拌均勻得到緩釋混懸液；最后將空白丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入緩釋混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到緩釋丸芯；步驟三、制備緩釋微丸將步驟一中制備的含藥丸芯和步驟二中制備的緩釋丸芯混合均勻，得到含吡非尼酮的緩釋微丸。實(shí)施例10本實(shí)施例與實(shí)施例9相同，其中不同之處在于所述粘合劑為聚維酮K30、蔗糖或淀粉，或者為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、蔗糖和淀粉中的至少兩種；所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯或聚乙烯醇，或者為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的至少兩種；所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇或鯨蠟醇，或者為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯和鯨蠟醇中的至少兩種；所述抗粘劑為滑石粉或硬脂酸鎂，或者為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的至少兩種。實(shí)施例11本實(shí)施例的緩釋微丸由含藥丸芯和緩釋丸芯混合而成；所述含藥丸芯由空白丸芯和包裹于空白丸芯上的藥物層組成，其中空白丸芯占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的15 %，所述藥物層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的15%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的7. 5%的粘合劑
蔗糖和3. 5%淀粉)；所述緩釋丸芯由空白丸芯和包裹在空白丸芯上的含藥緩釋層組成，其中空白丸芯占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的20%，所述含藥緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的30%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5%的骨架材料(羥乙甲纖維素)、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的2. 5%的增塑劑(1%檸檬酸三乙酯、0. 5%聚乙二醇、0. 5%鄰苯二甲酸酯和 0.5%鯨蠟醇)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5%的抗粘劑滑石粉、二氧化硅和2%硬脂酸鎂)。本實(shí)施例的緩釋微丸的制備方法為步驟一、制備含藥丸芯稱取150g空白丸芯，150g卩比非尼酮，40g蔗糖和3 淀粉， 將粘合劑蔗糖和淀粉溶解于純化水中，配制成粘合劑質(zhì)量濃度為0. 4% 15%的溶液 ’然后將吡非尼酮加入溶液中，攪拌均勻得到混懸液；最后將空白丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中， 向制粒機(jī)中噴入混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到含藥丸芯；步驟二、制備緩釋丸芯稱取200g空白丸芯，300g吡非尼酮，50g羥乙甲纖維素， IOg檸檬酸三乙酯，5g聚乙二醇，5g鄰苯二甲酸酯，5g鯨蠟醇，20g滑石粉，IOg 二氧化硅和20g硬脂酸鎂，將骨架材料羥乙甲纖維素溶解于乙醇中，配制成骨架材料質(zhì)量濃度為10% 的溶液，然后加入吡非尼酮、增塑劑檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯和鯨蠟醇，和抗粘劑滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂，攪拌均勻得到緩釋混懸液；最后將空白丸芯置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入緩釋混懸液進(jìn)行包衣，干燥后得到緩釋丸芯；步驟三、制備緩釋微丸將步驟一中制備的含藥丸芯和步驟二中制備的緩釋丸芯混合均勻，得到含吡非尼酮的緩釋微丸。實(shí)施例12本實(shí)施例與實(shí)施例11相同，其中不同之處在于所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、 聚維酮K30、蔗糖和淀粉中的一種、三種或四種，或者為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30和蔗糖中的兩種，或者為羧甲基纖維素鈉和淀粉，或者為聚維酮K30和淀粉；所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯或聚乙烯醇， 或者為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的至少兩種；所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯和鯨蠟醇中的一種、兩種或三種；所述抗粘劑為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的一種或兩種。實(shí)施例13本實(shí)施例的緩釋微丸由速釋丸芯和緩釋丸芯混合而成；所述速釋丸芯包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的30%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的的致孔劑(微晶纖維素)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的的粘合劑(聚維酮K30)；所述緩釋丸芯由含藥丸芯和包裹于含藥丸芯上的緩釋層組成，所述含藥丸芯包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的60%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的2%的致孔劑(微晶纖維素)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的2%的粘合劑(聚維酮K30)，所述緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的的骨架材料(乙基纖維素)、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的的致孔劑(微晶纖維素)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的2%的抗粘劑(滑石粉)。本實(shí)施例的緩釋微丸的制備方法為步驟一、制備含藥丸芯稱取900g吡非尼酮、30g粘合劑聚維酮K30和30g致孔劑微晶纖維素，將稱取的吡非尼酮、粘合劑和致孔劑混合均勻得到混合藥粉，將七分之二量的混合藥粉投入旋轉(zhuǎn)的包衣鍋中，按照噴灑純化水和添加剩余混合藥粉的過程循環(huán)操作，將混合藥粉滾圓成球狀顆粒；然后對(duì)球狀顆粒過30目篩，將過篩后的篩上物過25目篩，將過 25目篩后的篩下物烘干后再過30目篩，去除篩下物得到含藥丸芯；步驟二、制備緩釋丸芯稱取IOg骨架材料乙基纖維素，IOg致孔劑微晶纖維素和 20g抗粘劑滑石粉，將骨架材料溶解于乙醇中，配制成骨架材料質(zhì)量濃度為 10%的溶液，然后加入致孔劑微晶纖維素和抗粘劑滑石粉，攪拌均勻得到混懸包衣液；最后將步驟一制備的含藥丸芯中的三分之二置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸包衣液進(jìn)行包衣，干燥后得到緩釋丸芯；步驟三、制備緩釋微丸將步驟一中制備的剩余三分之一含藥丸芯作為速釋丸芯與步驟二中制備的緩釋丸芯混合均勻，得到含吡非尼酮的緩釋微丸。實(shí)施例14本實(shí)施例與實(shí)施例13相同，其中不同之處在于所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、12蔗糖或淀粉，或者為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、蔗糖和淀粉中的至少兩種；所述骨架材料為醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯或聚乙烯醇，或者為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、 甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的至少兩種；所述致孔劑為聚乙二醇或乳糖，或者為聚乙二醇、微晶纖維素和乳糖中的至少兩種；所述抗粘劑為二氧化硅或硬脂酸鎂，或者為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的至少兩種。實(shí)施例15本實(shí)施例的緩釋微丸由速釋丸芯和緩釋丸芯混合而成；所述速釋丸芯包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的15%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5%的致孔劑聚乙二醇、2% 微晶纖維素和乳糖)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10%的粘合劑羧甲基纖維素鈉、4% 聚維酮K30和2%淀粉)；所述緩釋丸芯由含藥丸芯和包裹于含藥丸芯上的緩釋層組成，所述含藥丸芯包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的30%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10%的致孔劑聚乙二醇、4%微晶纖維素和2%乳糖)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的20%的粘合劑 (8%羧甲基纖維素鈉、8%聚維酮K30和4%淀粉)，所述緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的骨架材料(2. 5%羥乙甲纖維素和2. 5%羥乙基纖維素)、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的4% 的致孔劑聚乙二醇、微晶纖維素和乳糖)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的的抗粘劑(二氧化硅)。本實(shí)施例的緩釋微丸的制備方法為步驟一、制備含藥丸芯稱取450g吡非尼酮，300g粘合劑(120g羧甲基纖維素鈉、 120g聚維酮K30和60g淀粉)，150g致孔劑(60g聚乙二醇、60g微晶纖維素和30g乳糖)， 將稱取的吡非尼酮、粘合劑和致孔劑混合均勻得到混合藥粉，將七分之二量的混合藥粉投入旋轉(zhuǎn)的包衣鍋中，按照噴灑純化水和添加剩余混合藥粉的過程循環(huán)操作，將混合藥粉滾圓成球狀顆粒；然后對(duì)球狀顆粒過30目篩，將過篩后的篩上物過25目篩，將過25目篩后的篩下物烘干后再過30目篩，去除篩下物得到含藥丸芯；步驟二、制備緩釋丸芯稱取50g骨架材料羥乙甲纖維素和25g羥乙基纖維素)，40g致孔劑(20g聚乙二醇、IOg微晶纖維素和IOg乳糖)和IOg抗粘劑(二氧化硅)， 將骨架材料溶解于純化水中，配制成骨架材料質(zhì)量濃度為 10%的溶液，然后加入致孔劑和抗粘劑，攪拌均勻得到混懸包衣液；最后將步驟一制備的含藥丸芯中的三分之二置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸包衣液進(jìn)行包衣，干燥后得到緩釋丸芯；步驟三、制備緩釋微丸將步驟一中制備的剩余三分之一含藥丸芯作為速釋丸芯與步驟二中制備的緩釋丸芯混合均勻，得到含吡非尼酮的緩釋微丸。實(shí)施例16本實(shí)施例與實(shí)施例15相同，其中不同之處在于所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、 聚維酮K30、蔗糖和淀粉中的一種、兩種或四種，或者為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30和蔗糖，或者為羧甲基纖維素鈉、蔗糖和淀粉，或者為聚維酮K30、蔗糖和淀粉；所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的一種或三種以上，或者為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、 羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的兩種，或者為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的一種與羥乙甲纖維素的混合物；所述致孔劑為聚乙二醇、微晶纖維素和乳糖中的一種或兩種；所述抗粘劑為滑石粉或硬脂酸鎂，或者為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的至少兩種。實(shí)施例17本實(shí)施例的緩釋微丸由速釋丸芯和緩釋丸芯混合而成；所述速釋丸芯包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的20%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的4%的致孔劑(3%微晶纖維素和乳糖)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5%的粘合劑羧甲基纖維素鈉和3%聚維酮 K30)；所述緩釋丸芯由含藥丸芯和包裹于含藥丸芯上的緩釋層組成，所述含藥丸芯包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的40%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的8%的致孔劑(6%微晶纖維素和2%乳糖)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10%的粘合劑羧甲基纖維素鈉和6%聚維酮 K30)，所述緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的3%的骨架材料(1%丙烯酸樹酯和2%聚乙烯醇)、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5%的致孔劑(3%微晶纖維素和2%乳糖)和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5%的抗粘劑滑石粉、二氧化硅和2%硬脂酸鎂)。本實(shí)施例的緩釋微丸的制備方法為步驟一、制備含藥丸芯稱取600g吡非尼酮、150g粘合劑(60g羧甲基纖維素鈉和 90g聚維酮K30)和120g致孔劑(90g微晶纖維素和30g乳糖)，將稱取的吡非尼酮、粘合劑和致孔劑混合均勻得到混合藥粉，將七分之二量的混合藥粉投入旋轉(zhuǎn)的包衣鍋中，按照噴灑純化水和添加剩余混合藥粉的過程循環(huán)操作，將混合藥粉滾圓成球狀顆粒；然后對(duì)球狀顆粒過30目篩，將過篩后的篩上物過25目篩，將過25目篩后的篩下物烘干后再過30目篩， 去除篩下物得到含藥丸芯；步驟二、制備緩釋丸芯稱取30g骨架材料(IOg丙烯酸樹酯和20g聚乙烯醇)，50g 致孔劑(30g微晶纖維素和20g乳糖)和50g抗粘劑QOg滑石粉、IOg 二氧化硅和20g硬脂酸鎂)，將骨架材料溶解于乙醇中，配制成骨架材料質(zhì)量濃度為 10%的溶液，然后加入致孔劑和抗粘劑，攪拌均勻得到混懸包衣液；最后將步驟一制備的含藥丸芯中的三分之二置于沸騰干燥制粒機(jī)中，向制粒機(jī)中噴入混懸包衣液進(jìn)行包衣，干燥后得到緩釋丸芯；步驟三、制備緩釋微丸將步驟一中制備的剩余三分之一含藥丸芯作為速釋丸芯與步驟二中制備的緩釋丸芯混合均勻，得到含吡非尼酮的緩釋微丸。實(shí)施例18本實(shí)施例與實(shí)施例17相同，其中不同之處在于所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、 聚維酮K30、蔗糖和淀粉中的一種、三種或四種，或者為羧甲基纖維素鈉、蔗糖和淀粉中的兩種，或者為蔗糖和淀粉中的一種與聚維酮K30的混合物；所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的一種或三種以上，或者為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯醇中的兩種，或者為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素和甲基纖維素中的一種與丙烯酸樹酯的混合物；所述致孔劑為聚乙二醇、微晶纖維素和乳糖中的一種或三種，或者為聚乙二醇和乳糖，或者為聚乙二醇和微晶纖維素；所述抗粘劑為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的一種或兩種。對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例3、實(shí)施例5、實(shí)施例7、實(shí)施例9、實(shí)施例11、實(shí)施例13、 實(shí)施例15和實(shí)施例17的含吡非尼酮的緩釋微丸的釋放度進(jìn)行測定，測定方法為按照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X D第一法)，即槳法，取樣品，以900mL水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75rpm，依法操作，在ai、4h、Mi、8h、10h、12h時(shí)間點(diǎn)，分別取溶液IOmL濾過，同時(shí)補(bǔ)充水10mL，精密量取濾液3mL至50mL容量瓶中，加水稀釋至刻度，作為供試品溶液，另精密稱取吡非尼酮對(duì)照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每ImL中含15μ g吡非尼酮的溶液，作為對(duì)照品溶液，然后用紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IV A)， 在波長為316nm處測吸收度，計(jì)算釋放度，結(jié)果見下表表1含吡非尼酮的緩釋微丸的釋放度檢測結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含吡非尼酮的緩釋微丸，其特征在于，所述緩釋微丸是由吡非尼酮和藥學(xué)上可接受的輔助材料制成的緩釋微丸；所述緩釋微丸中吡非尼酮的質(zhì)量百分含量為15% 90%，余量為輔助材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含吡非尼酮的緩釋微丸，其特征在于，所述緩釋微丸由內(nèi)到外依次包括空白丸芯、藥物層、緩釋層和含藥速釋層；所述緩釋微丸中空白丸芯的質(zhì)量百分含量為30% 60% ；所述藥物層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10% 50%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 10%的粘合劑；所述緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的骨架材料，占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的0. 5% 2. 5%的增塑劑和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的1 % 5 %的抗粘劑；所述含藥速釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5 % 30 %的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的粘合劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含吡非尼酮的緩釋微丸，其特征在于，所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、蔗糖和淀粉中的一種或幾種，所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的一種或幾種，所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯和鯨蠟醇中的一種或幾種，所述抗粘劑為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含吡非尼酮的緩釋微丸，其特征在于，所述緩釋微丸由含藥丸芯和緩釋丸芯混合而成；所述含藥丸芯由空白丸芯和包裹于空白丸芯上的藥物層組成，其中空白丸芯占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的20 % 40 %，所述藥物層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的10% 50%的吡非尼酮和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 30%的粘合劑；所述緩釋丸芯由空白丸芯和包裹在空白丸芯上的含藥緩釋層組成，其中空白丸芯占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 10% 20%，所述含藥緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的5% 30%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的骨架材料、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的0. 5% 2. 5%的增塑劑和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的抗粘劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種含吡非尼酮的緩釋微丸，其特征在于，所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、蔗糖和淀粉中的一種或幾種，所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的一種或幾種，所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯和鯨蠟醇中的一種或幾種，所述抗粘劑為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含吡非尼酮的緩釋微丸，其特征在于，所述緩釋微丸由速釋丸芯和緩釋丸芯混合而成；所述速釋丸芯包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的15% 30%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的致孔劑和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 10% 的粘合劑；所述緩釋丸芯由含藥丸芯和包裹于含藥丸芯上的緩釋層組成，所述含藥丸芯包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的30% 60%的吡非尼酮、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的2% 10%的致孔劑和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的2% 20%的粘合劑，所述緩釋層包括占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的骨架材料、占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的致孔劑和占整個(gè)緩釋微丸質(zhì)量的 5%的抗粘劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種含吡非尼酮的緩釋微丸，其特征在于，所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、蔗糖和淀粉中的一種或幾種，所述骨架材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯和聚乙烯醇中的一種或幾種，所述致孔劑為聚乙二醇、微晶纖維素和乳糖中的一種或幾種，所述抗粘劑為滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含吡非尼酮的緩釋微丸，所述緩釋微丸是由吡非尼酮和藥學(xué)上可接受的輔助材料制成的緩釋微丸；所述緩釋微丸中吡非尼酮的質(zhì)量百分含量為15％～90％，余量為輔助材料。本發(fā)明的含吡非尼酮的緩釋微丸可使血藥濃度迅速達(dá)到治療濃度，又能維持較長作用時(shí)間，血藥濃度平穩(wěn)，避免普通制劑釋藥的“峰谷”現(xiàn)象，藥效更為持久，生物利用度高，服用方便，毒副作用低，療效更穩(wěn)定，并且可使服藥次數(shù)由原來一日三次減少為一日一次或兩次，增強(qiáng)患者服藥依從性，減少了濫用及停用的機(jī)率。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102488660SQ201110431058
公開日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月15日
發(fā)明者孟淑華, 巨杭生, 張玲, 王紅 申請(qǐng)人:西安天一秦昆制藥有限責(zé)任公司