專利名稱：一種門冬氨酸鉀藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及含門冬氨酸鉀、微粉硅膠和醫(yī)學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，及制備方法和用途。
背景技術(shù)：
門冬氨酸鉀是門冬氨酸的鉀鹽，為電解質(zhì)補(bǔ)充藥。門冬氨酸是體內(nèi)草酰乙酸的前體，在三羧酸循環(huán)中起重要作用，促進(jìn)能量代謝，是高能磷酸化合物合成分解的催化劑；參與核苷酸生成，是細(xì)胞修復(fù)和再生的重要物質(zhì)；可促進(jìn)膽汁及膽色素的排泄，有排黃、減少肝脂肪、增加肝糖原等作用；促進(jìn)T淋巴細(xì)胞發(fā)育分化為成熟T淋巴細(xì)胞，有抗病毒和抗腫瘤的作用。同時(shí)，門冬氨酸也參加鳥氨酸循環(huán)，使NH3與CO2生成尿素達(dá)到解毒作用。門冬氨酸與細(xì)胞有很強(qiáng)的親和力，可作為鉀離子進(jìn)入細(xì)胞的載體，使鉀離子重返細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞除極化和細(xì)胞代謝，維持心肌收縮力，從而改善心肌收縮功能，并降低耗氧量，因而在缺氧狀態(tài)下，對(duì)心臟具有保護(hù)作用。門冬氨酸鉀相關(guān)制劑國(guó)外有門冬氨酸鉀注射劑、片劑、散劑，及國(guó)內(nèi)外門冬氨酸鉀鎂復(fù)方片劑、注射劑上市，應(yīng)用廣泛。如日本三菱田邊制藥有限公司的片劑及散劑，日本共和藥品工業(yè)有限公司的片劑。

由于門冬氨酸鉀吸濕性很強(qiáng)、且劑量大，可壓性及成形性差、因此制備該制劑時(shí)對(duì)環(huán)境濕度及制藥設(shè)備要求較高。如預(yù)實(shí)驗(yàn)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)》中對(duì)一般固體制劑生產(chǎn)環(huán)境相對(duì)濕度(RH)45% -65%條件下進(jìn)行試制，發(fā)現(xiàn)門冬氨酸鉀在粉碎、混合、制粒工藝中大面積結(jié)塊、粘壁、顆粒流動(dòng)性差，無(wú)法完成如膠囊和散劑的灌裝及片劑的壓片工藝，而在專門設(shè)計(jì)加強(qiáng)除濕功能的藥品生產(chǎn)車間，比如降低藥品生產(chǎn)環(huán)境濕度至RH30%以下時(shí)，則可滿足制備工藝要求，但勢(shì)必增加了生產(chǎn)成本。目前技術(shù)也多采用多種輔料協(xié)同制備，如三菱田邊制藥有限公司的片劑采用輔料為硅酸鋁、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇6000，共和藥品工業(yè)有限公司片劑輔料為硅酸鋁、氫氧化鎂鋁、硅酸鎂鋁、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、硬脂酸鎂、二氧化鈦、甘露醇、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇6000、棕櫚蠟。本發(fā)明的目的在于克服上述缺陷，整個(gè)生產(chǎn)工藝過程不需要特殊降低生產(chǎn)環(huán)境濕度，相對(duì)濕度75%以下均可以流暢生產(chǎn)，在粉碎、混合、分裝工藝中不會(huì)結(jié)塊、粘壁，并具有很好的流動(dòng)性，壓片工藝環(huán)節(jié)不會(huì)出現(xiàn)粘沖、片重差異大的問題，制備的門冬氨酸鉀固體制劑質(zhì)量穩(wěn)定可靠、重量差異及溶出度均一，大幅度提高了門冬氨酸鉀制劑在實(shí)際生產(chǎn)中的可行性，節(jié)約了成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的門冬氨酸鉀藥物組合物，含門冬氨酸鉀、微粉硅膠及醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，其特征在于:該組合物中微粉硅含量以重量百分比計(jì)大于10%。該組合物中微粉硅含量?jī)?yōu)選為15 50%，更優(yōu)選為20 40%.
門冬氨酸鉀為L(zhǎng)-門冬氨酸鉀或DL-門冬氨酸鉀。該組合物中可含門冬氨酸鎂，門冬氨酸鎂可以為L(zhǎng)-門冬氨酸鎂或DL-門冬氨酸鎂，該組合物中門冬氨酸鉀與門冬氨酸鎂重量比以無(wú)水物計(jì)可以為79: 70或1:1等，優(yōu)選 79: 70。所述的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑及粘合劑的一種或多種；一種如僅含粘合劑或填充劑或崩解劑，或其任意2種組合，或含3種。填充劑可選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣之一種或多種。潤(rùn)滑劑可選自硬 脂酸鎂、滑石粉之一種或2種。崩解劑可選自羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮之一種或多種。粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠、乙基纖維素、聚維酮、聚丙烯酸樹脂之一種或多種，如乙基纖維素、聚維酮、聚丙烯酸樹脂的乙醇溶液或醇水溶液。該組合物的制劑特征可以為片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑，其制備工藝中包衣不是必須工藝，可以為素制劑形式，考慮到產(chǎn)品上市后有更好的防潮性能，或外觀的美觀，優(yōu)選包衣制劑形式?？梢詾樗刂苿┤缢仄问?，也可以為薄膜包衣、腸溶包衣形式，如薄膜包衣膠囊、薄膜包衣片、薄膜包衣顆粒及腸溶包衣片、腸溶包衣膠囊等制劑形式，薄膜包衣可以為水性包衣膜，也可以為水不溶性包衣膜，均為現(xiàn)有技術(shù)，相關(guān)藥劑學(xué)書籍均有詳細(xì)記載。本發(fā)明的門冬氨酸鉀藥物組合物，包含在預(yù)防和治療鉀缺乏癥中的應(yīng)用。門冬氨酸鉀藥物組合物片劑的制備方法，可以為:a.取門冬氨酸鉀、微粉硅膠，粉碎，過篩b.加入填充劑、崩解劑，混合均勻c.加入粘合劑，制粒d.濕顆粒干燥，整粒e.加人潤(rùn)滑劑，混合，壓片f.包衣g.包裝，即得或a.取門冬氨酸鉀、微粉硅膠，粉碎，過篩b.加入填充劑，混合均勻c.加入粘合劑，制粒d.濕顆粒干燥，整粒e.加入潤(rùn)滑劑、崩解劑，混合，壓片f.包衣g.包裝，即得或a.取門冬氨酸鉀、微粉硅膠，粉碎，過篩b.加入填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑，混合均勻c.加入粘合劑，制粒d.濕顆粒干燥，整粒
e.壓片f.包衣g.包裝，即得。本發(fā)明取的門冬氨酸鉀組合物，含門冬氨酸鎂時(shí)，混合粉碎工藝可以為:取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂、微粉硅膠，粉碎，過篩，其他混合、制粒、干燥、壓片、包衣等工藝相同。門冬氨酸鉀藥物組合物散劑、膠囊劑的制備方法，可以為:a.取門冬氨酸鉀、微粉硅膠，或醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，粉碎，過篩b.加入粘合劑，制粒c.干燥，過篩d.直接包裝或顆粒包衣 后包裝(散劑);顆粒直接灌裝膠囊或顆粒包衣后灌裝膠囊，包裝，即得。本發(fā)明的門冬氨酸鉀藥物組合物含門冬氨酸鎂的制備方法，可以為:a.取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂、微粉硅膠，粉碎，過篩b.加入填充劑、崩解劑，混合均勻c.加入粘合劑，制粒d.濕顆粒干燥，整粒e.加人潤(rùn)滑劑，混合，壓片f.包衣g.包裝，即得或a.取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂、微粉硅膠，粉碎，過篩b.加入填充劑，混合均勻c.加入粘合劑，制粒d.濕顆粒干燥，整粒e.加入潤(rùn)滑劑、崩解劑，混合，壓片f.包衣g.包裝，即得或a.取門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂、微粉硅膠，粉碎，過篩b.加入填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑，混合均勻c.加入粘合劑，制粒d.濕顆粒干燥，整粒e.壓片f.包衣g.包裝，即得。本發(fā)明的組合物片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等制劑形式所述的制備方法中，制粒工藝為現(xiàn)有技術(shù)，藥劑學(xué)相關(guān)書籍中有詳細(xì)記載，本發(fā)明中填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等可以和門冬氨酸鉀、微粉硅膠混合后一起制粒，也可以為門冬氨酸鉀、微粉硅膠混合制粒后再加入填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑，或門冬氨酸鉀、微粉硅膠和填充劑混合后制粒，加入崩解劑、潤(rùn)滑劑等制備工藝。本發(fā)明所述門冬氨酸鉀口服固體制劑重量比例及制備工藝方法是經(jīng)過大量嚴(yán)格篩選試驗(yàn)，工藝驗(yàn)證(包括不同濕度下的工藝驗(yàn)證)，穩(wěn)定性研究后才得到的，并證實(shí)本發(fā)明原輔料種類及比例合理，制備工藝穩(wěn)定，成品制劑穩(wěn)定。本發(fā)明制備的門冬氨酸鉀口服固體制劑，解決了由于原料吸濕性強(qiáng)而嚴(yán)重影響制備工藝的問題，比如在粉碎、混合工藝中會(huì)大面積結(jié)塊、粘壁，壓片工藝環(huán)節(jié)會(huì)粘沖、片重不穩(wěn)等；并且在制備門冬氨酸鉀片劑時(shí)，使具有很好的可壓性。最終制備門冬氨酸鉀片劑、膠囊劑及散劑在相對(duì)濕度75% RH及以下均可以流暢生產(chǎn)，工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。發(fā)明人將門冬氨酸鉀分別與微晶纖維素(MCC)、淀粉、硅酸鋁、微粉硅膠等比例混合均勻，考察門冬氨酸鉀、門冬氨酸鉀與各輔料混合物在75% RH環(huán)境下的吸濕情況:各種輔料與門冬氨酸鉀混合后吸濕增重都比較多(吸濕增重見表I及

圖1)，但是從外觀上來看，門冬氨酸鉀、門冬氨酸鉀與MCC、淀粉及硅酸鋁的混合物馬上就吸濕結(jié)塊，不具有流動(dòng)性；然而驚喜的發(fā)現(xiàn)微粉硅膠與門冬氨酸鉀的混合物在24小時(shí)內(nèi)一直保持良好的流動(dòng)性，明顯優(yōu)于硅酸鋁等其它輔料。表175 % RH原輔料混合后的吸濕增重(％ )
權(quán)利要求
1.一種門冬氨酸鉀藥物組合物，含門冬氨酸鉀、微粉硅膠及醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，其特征在于:該組合物中微粉硅含量以重量百分比計(jì)大于10%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:該組合物中微粉硅含量為15 50%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:所述的門冬氨酸鉀為L(zhǎng)-門冬氨酸鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:所述的門冬氨酸鉀為DL-門冬氨酸鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:該組合物中含門冬氨酸鎂。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的 門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:該組合物中門冬氨酸鉀與門冬氨酸鎂重量比以無(wú)水物計(jì)為79: 70。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:該組合物中醫(yī)學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑及粘合劑的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣之一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉之一種或2種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣之一種或多種。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:所述的粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠、乙基纖維素、聚維酮、聚丙烯酸樹脂之一種或多種。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:所述的粘合劑為乙基纖維素、聚維酮、聚丙烯酸樹脂的乙醇溶液或醇水溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求1 12任意一項(xiàng)所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:該組合物為片劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的門冬氨酸鉀藥物組合物的制備方法，其特征在于: a.取門冬氨酸鉀或和門冬氨酸鎂、微粉硅膠，粉碎，過篩 b.加入填充劑、崩解劑，混合均勻 c.加入粘合劑，制粒 d.濕顆粒干燥，整粒 e.加入潤(rùn)滑劑，混合，壓片 f.包衣 g.包裝，即得 或 a.取門冬氨酸鉀或和門冬氨酸鎂、微粉硅膠，粉碎，過篩 b.加入填充劑，混合均勻 c.加入粘合劑，制粒 d.濕顆粒干燥，整粒e.加入 潤(rùn)滑劑、崩解劑，混合，壓片 f.包衣 g.包裝，即得 或 a.取門冬氨酸鉀或和門冬氨酸鎂、微粉硅膠，粉碎，過篩 b.加入填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑，混合均勻 c.加入粘合劑，制粒 d.濕顆粒干燥，整粒 e.壓片 f.包衣 g.包裝，即得。
15.根據(jù)權(quán)利要求1 12任意一項(xiàng)所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:該組合物為膠囊劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1 12任意一項(xiàng)所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，其特征在于:該組合物為散劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的門冬氨酸鉀藥物組合物的制備方法，其特征在于: a.取門冬氨酸鉀、微粉硅膠，或醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，粉碎，過篩 b.加入粘合劑，制粒 c.干燥,過篩 d.直接包裝或顆粒包衣后包裝(散劑)；顆粒直接灌裝膠囊或顆粒包衣后灌裝膠囊，包裝，即得。
18.根據(jù)權(quán)利要求1 17所述的門冬氨酸鉀藥物組合物，在預(yù)防和治療鉀缺乏癥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及含門冬氨酸鉀、微粉硅膠和醫(yī)學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，及制備方法和用途。
文檔編號(hào)A61K31/198GK103181917SQ20111045183
公開日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者彭博, 胡軍, 栗慶玲, 劉烽, 張勇 申請(qǐng)人:北京京衛(wèi)信康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司