一種新的取代二苯醚類組蛋白去乙酰化酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種取代二苯醚類組蛋白去乙?；敢种苿錇槭?I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或化學(xué)保護(hù)的形式。本發(fā)明的化合物可應(yīng)用于制備預(yù)防和/或治療與組蛋白去乙?；富钚允Э睾?或與Raf激酶活性失控有關(guān)的疾病的藥物方面。
【專利說明】一種新的取代二苯醚類組蛋白去乙?；敢种苿?br> 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新型的具有組蛋白去乙?；?HDACs)抑制活性和/或Raf激酶抑制活性的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及他們的制備方法、含有他們的組合物，以及他們?cè)谒帉W(xué)上的用途，特別是在制備治療癌癥藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]基因有序的轉(zhuǎn)錄調(diào)控是機(jī)體細(xì)胞維持正常功能的前提，如果基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能紊舌L細(xì)胞可能發(fā)生癌變。核心組蛋白的乙酰化和去乙?；c基因調(diào)控密切相關(guān)，而負(fù)責(zé)組蛋白乙酰化和去乙?；氖且粚?duì)功能相互拮抗的蛋白酶一組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白去乙?；?HDACs)。HDACs是一組在細(xì)胞染色質(zhì)水平、通過誘導(dǎo)組蛋白去乙?；瘉碚{(diào)控包括染色質(zhì)重組、轉(zhuǎn)錄活化或抑制、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化及細(xì)胞凋亡等一系列生物學(xué)效應(yīng)的酶，特別是與細(xì)胞活化后的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)調(diào)控有關(guān)。組蛋白去乙?；敢种苿?HDACIs)通過抑制HDACs的活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、分化并抑制增殖，被認(rèn)為是具有發(fā)展前景的抗癌藥物靶標(biāo)。目前HDACs抑制劑的研究涉及眾多腫瘤領(lǐng)域，如血液系統(tǒng)腫瘤，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌和結(jié)腸癌等。
[0003]目前HDACs抑制劑只有Vorinostat (SAHA) 一個(gè)藥物上市，通過抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC6等多個(gè)HDAC亞型，從基因水平調(diào)控細(xì)胞周期，阻斷癌細(xì)胞基因復(fù)制，并激活其凋亡基因，達(dá)到抑制和殺滅癌細(xì)胞的效果，臨床用于治療其他藥物治療時(shí)或治療后仍不能治愈、或惡化、或病情反復(fù)情況下的轉(zhuǎn)移性皮膚T淋巴細(xì)胞瘤。正處于II期臨床研究階段的HDACs抑制劑MS-275，能有效抑制HDACl和HDAC3。體外研究表明MS-275對(duì)多種人類腫瘤細(xì)胞系，包括 A2780，Calu-3, HL-60，K562, St-4, HT-29，KB-3-1，Capan-1,4-1St 和HCT-15細(xì)胞增殖具有抑制作用。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)所示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或化學(xué)保護(hù)的形式，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R選自
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R選自
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物，選自: 2-氨基-5- (4- (4-氯-3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺 2-氨基-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯氧基)-Ν-甲基苯甲酰胺 2-氨基-5- (4- (4-氯苯甲酰氨基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺 2-氨基-5- (4-煙酰氨基苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺 2-氨基-5- (4- (3-氨基苯甲酰氨基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺 2-氨基-5- (4- (3-羥基苯甲酰氨基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺 2-氨基-5-(4-(4-氨基苯甲酰氨基)苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺。
5.一種藥物組合的，其以權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的化合物為活性成分，并輔以藥學(xué)上可接受的載體。
6.權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的化合物在制備預(yù)防和/或治療與組蛋白去乙?；富钚允Э赜嘘P(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的化合物在制備預(yù)防和/或治療與Raf激酶活性失控有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1~4中任一 項(xiàng)所述化合物用于制備治療癌癥的藥物的用途。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103539695SQ201210240368
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2012年7月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月12日
【發(fā)明者】王勇, 張倉(cāng), 劉曉蓉, 徐信, 張宏興, 陳亞東, 朱雍, 陳新, 張迪 申請(qǐng)人:南京圣和藥業(yè)有限公司