專利名稱：一種可注射且可降解骨水泥及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種骨水泥及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
骨水泥是一種廣泛用于骨科手術(shù)的醫(yī)用材料，骨水泥通常由粉劑和單體兩部分組成，在室溫下將其按一定比例混合即可發(fā)生固化，將其置于更換關(guān)節(jié)或填充的部位，待反應(yīng)結(jié)束后即可將關(guān)節(jié)固定或骨缺損修補。自20世紀60年代初骨水泥問世以來，主要的骨水泥研究內(nèi)容有生物陶瓷、聚甲基丙烯酸甲酷(PMMA)骨水泥、磷酸鈣、羥基磷灰石骨水泥等。
磷酸鈣、羥基磷灰石骨水泥作為具有生物活性的骨水泥的代表，化學(xué)成分與人體骨組織的主要成分極為相似，生物相容性良好、可塑性好、聚合溫度較低、具有與成骨活性相協(xié)調(diào)的生物活性。但磷灰石材料，生物降解性較差，缺乏骨誘導(dǎo)作用。傳統(tǒng)的聚甲基丙稀酸甲脂(PMMA)骨水泥盡管有一定的生物相容性和較高的力學(xué)強度，但是它不能直接誘導(dǎo)骨組織生長，與宿主骨之間的界面結(jié)合力低，容易松動，導(dǎo)致植入失?。灰约癙MMA骨水泥在固化時形成過高的熱積聚溫度易造成周圍組織及脊髓損傷。此外，傳統(tǒng)的骨水泥多為填充型。若采用可注射的骨水泥，則對骨水泥的流動性和凝固性能進行調(diào)節(jié)，滿足注射性能要求。利用醫(yī)用注射器把骨水泥漿體注入到骨缺損部位，進行骨修復(fù)，可實現(xiàn)微創(chuàng)甚至無創(chuàng)傷治療，簡化了手術(shù)操作，減少患者的痛苦。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為臨床醫(yī)療提供一種可注射且可降解骨水泥材料及其制備方法和應(yīng)用。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明提供的骨水泥是由固體粉劑-硼酸鹽生物玻璃粉料和液相-改性殼聚糖溶膠液組成。固相粉末組份為3(Γ40 μ m的硼酸鹽生物玻璃粉，液相為殼聚糖，乙酸溶液，β -甘油磷酸二鈉鹽的混合溶膠。固相粉末與液相組份混合時能固化，形成具有一定機械強度和骨修復(fù)性能的固態(tài)物?；旌铣跗?，骨水泥為膏狀漿體，通過調(diào)節(jié)硼酸鹽玻璃粉末和混合液相的比例，可制備出具有較好注射性能的可降解硼酸鹽玻璃骨水泥。隨后，硼酸鹽玻璃粉和液相反應(yīng)，漿體開始固化，骨水泥即固化為一定形狀。一種骨水泥，由包含以下重量百分比的組分制成硼酸鹽生物玻璃粉(固相) 50-80%;改性殼聚糖溶膠液(液相) 20-50%;其中所述的硼酸鹽生物玻璃粉，由包含以下摩爾百分比的組分構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)形成體30-80%,網(wǎng)絡(luò)外體20-70%;所述的網(wǎng)絡(luò)形成體由包含以下摩爾百分比的組分構(gòu)成
B2O330-90%,P2O510-70%,SiO20-40% ；所述的網(wǎng)絡(luò)外體由包含以下摩爾百分比的組分構(gòu)成堿金屬氧化物30-50%，堿土金屬氧化物 50-70%，過渡金屬氧化物0_10%。
所述的堿金屬氧化物選自Na2O或K2O中的一種或兩種。所述的堿土金屬氧化物選自CaO、MgO或SrO中的一種或一種以上。所述的過渡金屬氧化物選自ZnO、CuO、Fe203、FeO或TiO2中的一種或一種以上。所述的改性殼聚糖混合溶膠，由包含以下質(zhì)量百分數(shù)的組分制成殼聚糖1-5%，乙酸2_6%，β -甘油磷酸二鈉鹽 6_12%，去離子水77-91%。上述骨水泥的制備方法，包括如下步驟( I)制備硼酸鹽生物玻璃粉料稱取各組分原料，其中包括由摩爾百分比為30_90%的民03，10-70%的P2O5和0-40%的SiO2構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)形成體，以及由摩爾百分比為30-70%的堿金屬氧化物、30-70%的堿土金屬氧化物和0-10%過渡金屬氧化物構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)外體，且在玻璃組成中，網(wǎng)絡(luò)形成體與網(wǎng)絡(luò)外體這兩者的摩爾百分比分別為30-80%和20-70% ；將上述各組分原料混合均勻，加熱熔融；將上述熔融的混合物物料淬冷成硼酸鹽生物玻璃塊，依次經(jīng)過粉碎、球磨細碎并篩分得到硼酸鹽生物玻璃粉料；(2)制備改性殼聚糖混合溶膠按照骨水泥液相各組分原料配比，稱取質(zhì)量百分比為2-6%的乙酸、1-5%殼聚糖、6-12%的β-甘油磷酸二鈉鹽，按順序逐步加入質(zhì)量百分比為77-91%的去離子水中，加入的同時對溶液進行攪拌混合，混合1-3小時，均勻后即得到骨水泥液相改性殼聚糖混合溶膠；(3)骨水泥的制備將步驟(I)和(2)制備的硼酸鹽生物玻璃粉料和改性殼聚糖溶膠液相按照重量百分比為50-80%的硼酸鹽生物玻璃粉料和20-50%的改性殼聚混合溶膠混合均勻，得到骨水泥漿體。所述的步驟(I)的熔融溫度為1000-1400°C，熔制保溫時間為O. 5-8小時。所述的步驟(I)中硼酸鹽生物玻璃粉料的顆粒尺寸為30-40微米。所述的步驟(2)中，混合條件為常溫磁力攪拌1-3小時。所述的步驟(3)中，骨水泥漿體變硬固化2-20分鐘后，得到骨水泥制品。所述的變硬固化是指硼酸鹽生物玻璃粉料與改性殼聚糖液混合溶液相混合時，硼酸鹽生物玻璃粉即與液相各組分反應(yīng)，使骨水泥漿體凝聚、變硬、成具有一定形狀的固體。
一種上述骨水泥用作骨填充物或骨組織工程支架材料的用途，可應(yīng)用于骨修復(fù)或治療骨質(zhì)疏松。所述的用途包含如下步驟將所述的將骨水泥漿體注射入到骨空腔，對骨缺損部位進行修復(fù)。一種上述骨水泥用作藥物載體的用途。優(yōu)選局部給藥。所述用途包含如下步驟(I)將硼酸鹽生物玻璃粉與藥物粉體混合均勻，然后將混合物置于醫(yī)用無菌注射器中；(2)然后抽取殼聚糖溶膠液，其中硼酸鹽生物玻璃粉與改性殼聚糖溶膠液的重量百分比含量分別為50-80%和20-50%，并激烈地充分搖勻，得到含藥物的可注射骨水泥，注 射入到骨空腔。所述的步驟(I)中藥物的裝載量為Ig硼酸鹽生物玻璃粉裝載2_300mg藥物。本發(fā)明制備的可注射且可降解骨水泥是以可被人體降解的硼酸鹽生物玻璃，可被人體降解并吸收的殼聚糖以及人體組成成分β-甘油磷酸的鈉鹽作為直接原料。本發(fā)明提出的可注射且可降解骨水泥的制備方法，采用價格低廉的化學(xué)原料，制備出可注射性能優(yōu)異，可快速固化的骨水泥。該可注射且可降解的骨水泥被植入人體后，骨水泥逐漸降解，可在骨水泥上原位形成羥基磷灰石形體，與宿主骨緊密結(jié)合，具有生物活性，而且降解過程完成后，骨水泥能全部轉(zhuǎn)化為骨組織。本發(fā)明提供的一種可注射且可降解骨水泥，該類可注射且可降解骨水泥具有優(yōu)異的生物相容性生物降解性能，骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)性能，能促進成骨細胞增殖和分化，具有優(yōu)異的成骨性能，可促進新骨生長，可應(yīng)用于諸如粉碎性骨折，骨缺損和骨壞死等組織工程領(lǐng)域。本發(fā)明的可注射且可降解骨水泥具有以下特點I.本發(fā)明所提及的硼酸鹽生物玻璃，具有優(yōu)異的生物活性和生物相容性，在人體體液中能形成納米羥基磷灰石。更重要的是在人體體液中，最終可以完全降解，具有其它生物玻璃不具備的生物降解和吸收作用。此類可降解的生物玻璃材料，可以作為組織工程中骨細胞生長的主要支架材料?？山到獾呐鹚猁}生物玻璃是由B2O3或P2O5或SiO2組成的玻璃網(wǎng)絡(luò)，該類型玻璃主要是由硼三面體(或少量硼四面體)，磷三面體(或雙鍵斷裂后成磷四面體)，硅四面體所組成，它們在空間的連接程度有限，易于形成斷鍵，具有很高程度的化學(xué)活性。與人體組織相類似的含磷溶液接觸后，空間網(wǎng)絡(luò)被溶解，玻璃結(jié)構(gòu)中的硼、鈉、鉀、鈣等離子析出，能刺激骨細胞的生長，而在玻璃中鈣則與磷原位形成羥基磷灰石，構(gòu)成骨組織中的無機礦物質(zhì)，形成骨組織。2.本發(fā)明所提及的改性殼聚糖溶膠液相為殼聚糖、乙酸、甘油磷酸二鈉鹽混合溶膠。殼聚糖具有無毒、可降解和生物相容特性，在人體內(nèi)會降解為無毒的小分子而被吸收。此外，殼聚糖還可以促進諸如免疫力、抗菌性等生物活性，促進傷口愈合，且與人體有更好的相容性，已經(jīng)被作為組織工程支架和藥物載體進行了廣泛的研究。而甘油磷酸是人體的組成物質(zhì)，在磷代謝失衡時，能夠為人體提供磷源。3.傳統(tǒng)的聚甲基丙稀酸甲脂(PMMA)骨水泥盡管有一定的生物相容性和較高的力學(xué)強度，但是它不能直接誘導(dǎo)骨組織生長，與宿主骨之間的界面結(jié)合力低，容易松動，導(dǎo)致植入失?。磺?？·骨水泥在硬固時形成過高的熱積聚溫度易造成周圍組織及脊髓損傷。與PMMA骨水泥相比，本發(fā)明降解后的產(chǎn)物在人體內(nèi)降解后，固相轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石，類似于人體骨骼的無機組成，在體內(nèi)無明顯的排斥反應(yīng)和毒副作用。4.臨床上推廣的磷酸鈣骨水泥也是生物活性較好的一種無機材料，與骨組織有良好的相容性和親和力。但磷灰石材料生物降解性較差，缺乏骨誘導(dǎo)作用。與磷酸鈣骨水泥相比，本發(fā)明的骨水泥與體液接觸反應(yīng)，可生成與人體骨組織的無機礦物成分相似的納米羥基磷灰石Caltl (PO4) 6 (OH)20除具有較好的生物相容性外，還具有優(yōu)異的骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)性能，能夠促進細胞分化增殖，與人體骨骼具有優(yōu)異的結(jié)合性能。5.本發(fā)明的骨水泥具有優(yōu)異的可注射性，利用醫(yī)用注射器即可將骨水泥注射入骨骼修復(fù)部位，之后馬上凝結(jié)成具有一定強度的固體，可實現(xiàn)微創(chuàng)甚至無創(chuàng)傷治療。6.本發(fā)明的骨水泥具有優(yōu)異的抗?jié)⑸⑿阅埽隗w內(nèi)環(huán)境下，不會因為體液或血液 的流動而分散。7.本發(fā)明的骨水泥具有合適的初凝時間。通過調(diào)節(jié)固相組分與液相組分的比例，可調(diào)整骨水泥的流動性能和初凝時間，從而適合于注射，應(yīng)用于臨床中的微創(chuàng)手術(shù)。8.本發(fā)明的骨水泥可以承載藥物，用于藥物緩釋，局部給藥。殼聚糖的類纖維結(jié)構(gòu)和絡(luò)合性質(zhì)，使其可以延緩藥物的釋放。骨水泥浸泡于含磷溶液后，表面形成的羥基磷灰石和殼聚糖的延緩藥物釋放，使藥物有控制地局限于載體之中，從而可抑制早期藥物的爆發(fā)性釋放，并實現(xiàn)后期藥物的持續(xù)緩慢的釋放，具有藥物緩釋功能。9.不需要特別的儀器與設(shè)備，也不需要昂貴的原料，將可降解的硼酸鹽生物玻璃固相和可降解吸收的液相混合均勻，在體溫下即可固化，制備出具有優(yōu)異的生物活性和生物相容性，且可降解的骨水泥。因此該法制備的可注射骨水泥相比其它骨水泥更具備不可比擬的優(yōu)點。


圖I本發(fā)明實施例中可注射且可降解骨水泥在不同質(zhì)量比時的初凝時間。圖2本發(fā)明實施例中可注射且可降解骨水泥在不同質(zhì)量比時的抗壓強度。圖3本發(fā)明實施例中可注射且可降解骨水泥在磷酸鹽緩沖溶液中浸泡90天后的XRD 圖。圖4本發(fā)明實施例中可注射且可降解骨水泥在磷酸鹽緩沖溶液中浸泡90天后，骨水泥的失重曲線。圖5本發(fā)明實施例中承載10%抗菌素藥物-利福平的可注射且可降解骨水泥在PBS的藥物釋放曲線。圖6本發(fā)明實施例中骨水泥植入不同時間的X光片圖。(a)為骨水泥植入4周后的X光圖；(b)為骨水泥植入8周后的X光圖；(C)為骨水泥植入12周后的X光圖。圖7本發(fā)明實施例中植入兔子骨缺損部位3個月后，可注射且可降解骨水泥的微觀結(jié)構(gòu)電鏡照片。
具體實施例方式下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例I(I)固相硼酸鹽玻璃粉的制備按照表I的硼酸鹽生物玻璃組成，稱取各組分原料，混合均勻后，將原始配料至于鉬金坩堝內(nèi)在1100-1150°C的硅鑰爐中，熔制4h，取出后將所得的澄清玻璃液倒在已預(yù)熱的鋼板上得到玻璃塊。將所得玻璃塊利用各種粉碎設(shè)備進一步粉碎分級，選取顆粒直徑位于30-40 μ m的粉末待用備用。表I
化學(xué)組成(mol%) 網(wǎng)絡(luò)外體(70%)網(wǎng)絡(luò)形成體(30%)
堿金屬氧化物堿土金屬氧化物(占網(wǎng)絡(luò)外體過渡金屬氧化占網(wǎng)絡(luò)形占網(wǎng)絡(luò)(占網(wǎng)絡(luò)外體的的60%)物(占網(wǎng)絡(luò)外體成體的形成體
30%)的 10%)30% 的 70%
Na2O K2O MgO~~CaO~~&iOζ θ~
~ Ι 0822127921表I中最后一行數(shù)字為各物質(zhì)占硼酸鹽玻璃粉的摩爾百分比(下表同)。( 2)液相改性殼聚糖混合溶膠的制備制備各組分質(zhì)量百分比如下的骨水泥液相乙酸2%，殼聚糖1%，β_甘油磷酸二鈉6%，去離子水91%。將2g的冰乙酸與91g的去離子水混合，配制乙酸溶液。后稱取Ig的殼聚糖(98%去乙?；?溶于配制好的乙酸溶液中，磁力攪拌I小時，使溶液澄清透明，制備殼聚糖/乙酸混合溶液。接著稱取6g的β-甘油磷酸二鈉，溶解于制備的殼聚糖/乙酸混合溶液，并接著磁力攪拌I小時，混合均勻后即為骨水泥液相，改性殼聚糖溶膠。(3)可注射且可降解的骨水泥漿體的制備將上述的硼酸鹽生物玻璃粉與上述的改性殼聚糖溶膠按照質(zhì)量百分比為80%:20%的比例混合，室溫下在瑪瑙研缽中充分的研磨2分鐘，混合均勻后即為骨水泥漿體，可用作骨填充物，修復(fù)骨缺損。實施例2(I)按照表2的硼酸鹽生物玻璃組成，稱取各組分原料，制備原始配料，混合均勻后，將原始配料至于鉬金坩堝內(nèi)在1100-1150°C的硅鑰爐中，熔制4h，取出后將所得的澄清玻璃液倒在已預(yù)熱的鋼板上得到玻璃塊。將所得玻璃塊利用各種粉碎設(shè)備進一步粉碎分級，選取顆粒直徑位于30-40 μ m的粉末待用備用。表權(quán)利要求
1.一種骨水泥，其特征在干由包含以下重量百分比的組分制成 硼酸鹽生物玻璃粉50-80% ； 改性殼聚糖溶膠液20-50%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的骨水泥，其特征在于所述的硼酸鹽生物玻璃粉，由包含以下摩爾百分比的組分構(gòu)成 網(wǎng)絡(luò)形成體30-80%， 網(wǎng)絡(luò)外體20-70%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的骨水泥，其特征在于所述的網(wǎng)絡(luò)形成體由包含以下摩爾百分比的組分構(gòu)成 B2O330_90%， P2O510-70%， SiO20-40% ； 或所述的網(wǎng)絡(luò)外體由包含以下摩爾百分比的組分構(gòu)成 堿金屬氧化物30-50%， 堿土金屬氧化物 50-70%, 過渡金屬氧化物 0-10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的骨水泥，其特征在于所述的堿金屬氧化物選自Na2O或K2O中的ー種或兩種； 或所述的堿土金屬氧化物選自Ca0、Mg0或SrO中的ー種或ー種以上； 或所述的過渡金屬氧化物選自Zn0、Cu0、Fe203、Fe0或TiO2中的ー種或ー種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的骨水泥，其特征在于所述的改性殼聚糖混合溶膠，由包含以下質(zhì)量百分數(shù)的組分制成 殼聚糖1-5%， こ酸2-6%， β -甘油磷酸ニ鈉鹽 6-12%， 去尚子水77-91%。
6.權(quán)利要求1-5中任一所述的骨水泥的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (O制備硼酸鹽生物玻璃粉料 稱取各組分原料，其中包括由摩爾百分比為30-90%的B2O3,10-70%的P2O5和0-40%的SiO2構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)形成體，以及由摩爾百分比為30-70%的堿金屬氧化物、30-70%的堿土金屬氧化物和0-10%過渡金屬氧化物構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)外體，且網(wǎng)絡(luò)形成體與網(wǎng)絡(luò)外體這兩者之間的摩爾百分比分別為30-80%，20-70% ； 將上述各組分原料混合均勻，加熱熔融； 將上述熔融的混合物物料淬冷成硼酸鹽生物玻璃塊，依次經(jīng)過粉碎、球磨細碎并篩分得到硼酸鹽生物玻璃粉料； (2)制備改性殼聚糖混合溶膠 按照骨水泥液相各組分原料配比，稱取質(zhì)量百分比為2-6%的こ酸、1-5%的殼聚糖、6-12%的β-甘油磷酸ニ鈉鹽，按順序逐步加入質(zhì)量百分比為77-91%的去離子水中，加入的同時對溶液進行攪拌混合，混合均勻后即得到骨水泥液相改性殼聚糖混合溶膠；(3)骨水泥的制備 將步驟(I)和(2)制備的硼酸鹽生物玻璃粉料和改性殼聚糖溶膠液相按照重量百分比為50-80%的硼酸鹽生物玻璃粉料和20-50%的改性殼聚混合溶膠混合均勻，得到骨水泥漿體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的步驟(I)的熔融溫度為1000-1400°C，熔制保溫時間為O. 5-8小時； 或所述的步驟(I)中硼酸鹽生物玻璃粉料的顆粒尺寸為30-40微米； 或所述的步驟(2)中，混合條件為常溫磁力攪拌1-3小時； 或所述的步驟(3)中，骨水泥漿體硬固化2-20分鐘后，得到骨水泥制品。
8.權(quán)利要求1-5中任一所述的骨水泥用作骨填充物或骨組織工程支架材料的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于包含如下步驟將骨水泥漿體注射入骨空腔，對骨缺損部位進行修復(fù)。
10.ー種上述權(quán)利要求1-5中任一所述的骨水泥用作藥物載體，優(yōu)選地，所述的用途包含如下步驟 (1)將硼酸鹽生物玻璃粉與藥物粉體混合均勻，然后將混合物置于醫(yī)用無菌注射器中； (2)然后抽取改性殼聚糖溶膠液，其中硼酸鹽生物玻璃粉與改性殼聚糖溶膠液的重量百分比分別為50-80%和20-50%，并激烈地充分搖勻，得到含藥物的可注射骨水泥，注射入骨空腔； 其中所述的步驟(I)中藥物的裝載量為lg硼酸鹽生物玻璃粉裝載2-300mg藥物。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種骨水泥及其制備方法和應(yīng)用。該骨水泥由包含以下重量百分比的組分制成固相硼酸鹽生物玻璃粉50-80%；改性液相殼聚糖溶膠液20-50%。本發(fā)明骨水泥與現(xiàn)有的骨水泥相比，具有生物降解性，在降解時具有優(yōu)異的骨傳導(dǎo)，骨誘導(dǎo)，骨結(jié)合性能及成骨性能，最終能轉(zhuǎn)化成骨組織。制備該骨水泥的工藝設(shè)備簡單，容易操作，成本低廉且具備可注射性能，可實現(xiàn)微創(chuàng)甚至無創(chuàng)傷治療。該方法可用于制備骨填充物，骨科藥物載體材料，并應(yīng)用于骨組織工程中骨修復(fù)、再生或治療骨科疾病。
文檔編號A61L27/50GK102813962SQ201210240510
公開日2012年12月12日 申請日期2012年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月12日
發(fā)明者黃文旵, 崔旭, 周萘, 李樂, 王德平 申請人:同濟大學(xué)