專利名稱：預防或治療淀粉樣β肽相關疾病或狀況的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明系有關于一種用于預防或治療一種與淀粉樣β肽相關性疾病或狀況之醫(yī)藥組合物，其含有作為有效成分的類葉升麻苷與異類葉升麻苷，該有效成分能夠抑制淀粉樣β肽生成、累積或聚集。
背景技術：
美 國專利7，087，252Β2 揭示了一種從管花肉蓯蓉(Cistanche tubulosa(Schenk)Wight)的肉質(zhì)莖所制備之含25_50wt%松果菊苷(echinacoside)及5_15wt%類葉升麻苷(acteoside)的制劑,其可用于抗老年癡呆癥(seniledementia)。異類葉升麻苷及多種其它苯乙醇苷類(phenylethanoid glycosides)已知被包含于該制劑中。申請人:前于WO 2011/157059A1揭示了異類葉升麻苷或其醫(yī)藥學上可接受鹽于抑制淀粉樣β肽生成、累積或聚集之用途，以及其于制備預防或治療淀粉樣β肽相關之疾病或狀況的藥物之用途。美國專利7，087，252Β2及WO 2011/157059Α1的全部內(nèi)容通過參考方式被并入本案。于本申請案中發(fā)明人延續(xù)WO 2011/157059Α1的研究并獲得一相關的發(fā)明成就。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于淀粉樣β肽和其聚集體，容易于生物體內(nèi)引發(fā)各種疾病或狀況，因此本發(fā)明之一目的為提供一種抑制淀粉樣β肽生成、累積或聚集的醫(yī)藥組合物，其可作為食品、飲品、咀嚼物、貼片、皮膚保養(yǎng)品或其他的一添加劑。本發(fā)明之另一目的則提供一種預防或治療淀粉樣β肽相關之疾病或狀況的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的又一目的為提供一種醫(yī)藥組合物于制備預防或治療淀粉樣β肽相關之疾病或狀況的藥物之用途。依本發(fā)明內(nèi)容所完成的一種預防或治療與一淀粉樣β肽相關之一疾病或狀況的醫(yī)藥組合物包含作為有效成分的類葉升麻苷與異類葉升麻苷，其中異類葉升麻苷對該類葉升麻苷的重量比為4:1至1:4。較佳的，該醫(yī)藥組合物中的異類葉升麻苷對該類葉升麻苷的重量比為4:1至2:3。較佳的，該醫(yī)藥組合物不含有松果菊苷。較佳的，該醫(yī)藥組合物能夠抑制該淀粉樣β肽的生成、累積或聚集。較佳的，該醫(yī)藥組合物能夠抑制該淀粉樣β肽細胞外的生成、累積或聚集。較佳的，該醫(yī)藥組合物能夠抑制該淀粉樣β肽導致神經(jīng)元的損傷或凋亡，進而保留、改善或恢復學習與記憶能力。較佳的，該與淀粉樣β肽相關之疾病或狀況為阿滋海默氏癥、輕度認知障礙、路易氏體失智癥、唐氏癥、荷蘭型類淀粉變性癥、關島帕金森氏癥-失智癥復合癥、大腦淀粉樣血管病、包涵體肌炎、額顳葉型失智癥、年齡相關性黃斑變性或皮克病。
較佳的，該醫(yī)藥組合物是用于治療阿滋海默氏癥。較佳的，該醫(yī)藥組合物是用于避免或延遲一生物體罹患阿滋海默氏癥。較佳的，該醫(yī)藥組合物對人體的有效劑量系相當于每日每公斤體重0.2毫克至4暈克之該有效成分。較佳的，該醫(yī)藥組合物包含一種萃取自植物的苯乙醇苷制劑作為該有效成分的來源，其中該制劑包含類葉升麻苷與異類葉升麻苷為主要的苯乙醇成分，且異類葉升麻苷的含量大于該類葉升麻苷。較佳的，該制劑包含12-32%類葉升麻苷及26-46%的異類葉升麻苷，以該制劑的重
量為基準。較佳的，該植物為一管花肉蓯蓉。較佳的，該制劑系經(jīng)過一包含以下步驟的方法所制備:a)將該管花肉蓯蓉的肉質(zhì)莖以一第一極性溶劑加予萃?。籦)將步驟a)獲得的萃取物于濃縮后加到裝有疏水大孔隙聚合物的柱中，使得苯乙醇苷吸附在聚合物上；c)用第二極性溶劑作為流動相流洗液洗脫該柱以除去游離的化合物，而實質(zhì)上大部份的苯乙醇苷仍然吸附在聚合物上；以及d)用第三極性溶劑將苯乙醇苷從聚合物上洗脫下來，得到含有苯乙醇苷的洗脫液，其中第一極性溶劑為水、甲醇、乙醇、水與甲醇的混合溶劑、或水與乙醇的混合溶劑;第二極性溶劑為水；及第三極性溶劑為`甲醇、乙醇、水與甲醇的混合溶劑、或水與乙醇的混合溶劑，且該第三極性溶劑與第二極性溶劑相比極性較低；e)將步驟d)獲得的含有苯乙醇苷的洗脫液濃縮再溶于水中，所得到的水溶液與一大孔樹脂接觸使得其中的苯乙醇苷吸附在大孔樹脂上；及f)依序以一第四極性溶劑和一第五極性溶劑分別對該大孔樹脂進行洗脫，其中該第五極性溶劑的極性較該第四極性溶劑為低，使得以該第四極性溶劑洗脫而得的洗脫液不含有類葉升麻苷與異類葉升麻苷，而以該第四極性溶劑洗脫而得的洗脫液僅包含類葉升麻苷與異類葉升麻苷，其中第四極性溶劑及第五極性溶劑為水與甲醇的混合溶劑、或水與乙醇的混合溶劑。較佳的，該第四極性溶劑為25 35%乙醇水溶液，而該第五極性溶劑則為35 45%乙醇水溶液。為讓本發(fā)明之上述和其他目的、特征、和優(yōu)點能更明顯易懂，下文特舉出實施例，并配合所附圖式，作詳細說明。


圖1顯示藥物A (類葉升麻苷)、I (異類葉升麻苷)、C (控制組，不含藥物)及不同比例之A與I的醫(yī)藥組合物對A β 1-40在細胞外累積的影響。 圖2顯示顯示藥物A (類葉升麻苷)、I (異類葉升麻苷)、C (控制組，不含藥物)及不同比例之A與I的醫(yī)藥組合物對A β 1-42寡聚化的影響。
具體實施方式
許多由淀粉樣β肽引發(fā)的疾病均具有一種共通的特征-淀粉樣β肽聚集體的形成。這些淀粉樣β肽聚集體可以例如纖維或斑塊的形態(tài)出現(xiàn)，并且沉淀在生物體的系統(tǒng)、器官、組織或體液中，進而引發(fā)各種疾病或狀況。如能有效抑制淀粉樣β肽的生成、累積或聚集，應可避免淀粉樣β肽形成聚集體而引發(fā)的各種疾病或狀況，其應可作為有效預防或治療淀粉樣β肽相關疾病或狀況的方式之一。所述“預防”意指避免或延遲疾病或狀況在生物體中出現(xiàn)，而所述“治療”則指減緩或阻止疾病或狀況的發(fā)展，又或者使生物體的狀況回復至較佳或正常的狀態(tài)。所述“淀粉樣β肽相關性疾病或狀況”指此疾病或狀況的發(fā)生通常與淀粉樣β肽的生成、累積或聚集相關，且尤其指此疾病或狀況的發(fā)生為淀粉樣β肽所導致。而當在具有某種疾病或狀況之一定比例上的生物體上發(fā)現(xiàn)有淀粉樣β肽的不正常生成、累積或聚集現(xiàn)象時，亦可認為此疾病或狀況為淀粉樣β肽相關。另外，當?shù)矸蹣应码牡木奂幣c疾病或狀況所發(fā)生的病理特征影響位置相近時，亦可認為此疾病或狀況為淀粉樣β肽相關。在下列實施例中，利用表一所提供之測試樣品進行Αβ試驗，并且與未加入任何測試樣品處理的對照組(Vehicle)進行比較。表一:進行試驗之樣品
權利要求
1.一種預防或治療與一淀粉樣β肽相關的一疾病或狀況的醫(yī)藥組合物，其包含作為有效成分的類葉升麻苷與異類葉升麻苷，其中異類葉升麻苷對該類葉升麻苷的重量比為約4:1 至約 1:4。
2.如權利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中異類葉升麻苷對該類葉升麻苷的重量比為約4:1 至約 2:3。
3.如權利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其不含有松果菊苷。
4.如權利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物能夠抑制該淀粉樣β肽的生成、累積或聚集。
5.如權利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物能夠抑制該淀粉樣β肽細胞外的生成、累積或聚集。
6.如權利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物能夠抑制該淀粉樣β肽導致神經(jīng)元的損傷或凋亡，進而保留、改善或恢復學習與記憶能力。
7.如權利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中該與淀粉樣β肽相關的疾病或狀況為阿滋海默氏癥、輕度認知障礙、路易氏體失智癥、唐氏癥、荷蘭型類淀粉變性癥、關島帕金森氏癥-失智癥復合癥、大腦淀粉樣血管病、包涵體肌炎、額顳葉型失智癥、年齡相關性黃斑變性或皮克病。
8.如權利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物是用于治療阿滋海默氏癥。
9.如權利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物是用于避免或延遲一生物體罹患阿滋海默氏癥。
10.如權利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物對人體的有效劑量系相當于每日每公斤體重0.2毫克至4毫克的該有效成分。
11.如權利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其包含一種萃取自植物的苯乙醇苷制劑作為該有效成分的來源，其中該制劑包含類葉升麻苷與異類葉升麻苷為主要的苯乙醇成分，且異類葉升麻苷的含量大于該類葉升麻苷。
12.如權利要求11所述的醫(yī)藥組合物，其中該制劑包含12-32%類葉升麻苷及26-46%的異類葉升麻苷，以該制劑的重量為基準。
13.如權利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其中該植物為一管花肉蓯蓉。
14.如權利要求13所述的醫(yī)藥組合物，其中該制劑系經(jīng)過一包含以下步驟的方法所制備: a)將該管花肉灰蓉的肉質(zhì)莖以一第一極性溶劑加予萃取； b)將步驟a)獲得的萃取物于濃縮后加到裝有疏水大孔隙聚合物的柱中，使得苯乙醇苷吸附在聚合物上； c)用第二極性溶劑作為流動相流洗液洗脫該柱以除去游離的化合物，而實質(zhì)上大部份的苯乙醇苷仍然吸附在聚合物上；以及 d)用第三極性溶劑將苯乙醇苷從聚合物上洗脫下來，得到含有苯乙醇苷的洗脫液，其中第一極性溶劑為水、甲醇、乙醇、水與甲醇的混合溶劑、或水與乙醇的混合溶劑；第二極性溶劑為水；及第三極性溶劑為甲醇、乙醇、水與甲醇的混合溶劑、或水與乙醇的混合溶劑，且該第三極性溶劑與第二極性溶劑相比極性較低； e)將步驟d)獲得的含有苯乙醇苷的洗脫液濃縮再溶于水中，所得到的水溶液與一大孔樹脂接觸使得其中的苯乙醇苷吸附在大孔樹脂上；及 f)依序以一第四極性溶劑和一第五極性溶劑分別對該大孔樹脂進行洗脫，其中該第五極性溶劑的極性較該第四極性溶劑為低，使得以該第四極性溶劑洗脫而得的洗脫液不含有類葉升麻苷與異類葉升麻苷，而以該第四極性溶劑洗脫而得的洗脫液僅包含類葉升麻苷與異類葉升麻苷，其中第四極性溶劑及第五極性溶劑為水與甲醇的混合溶劑、或水與乙醇的混合溶劑。
15.如權利要求14所述的醫(yī)藥組合物，其中該第四極性溶劑為25 35%乙醇水溶液，而該第五極性溶劑則為 35 45%乙醇水溶液。
全文摘要
一種含有類葉升麻苷與異類葉升麻苷的醫(yī)藥組合物，其能夠抑制一淀粉樣β肽生成、累積或聚集，于是可以用于預防或治療與一淀粉樣β肽相關的一疾病或狀況，其中異類葉升麻苷對該類葉升麻苷的重量比為4:1至1:4。
文檔編號A61P27/02GK103156867SQ20121054851
公開日2013年6月19日 申請日期2012年12月17日 優(yōu)先權日2011年12月16日
發(fā)明者林漢欽, 蘇慕寰, 黃永名, 唐靜靜 申請人:杏輝天力(杭州)藥業(yè)有限公司