含有地夸磷索的滴眼液的制作方法
【專利摘要】在含有濃度為0.0001～1％(w/v)的螯合劑的地夸磷索滴眼液中，地夸磷索滴眼液中所出現(xiàn)的在保存中的不溶性析出物的產(chǎn)生、及制造過程(過濾滅菌過程)中的過濾性的降低得以抑制。此外，在含有螯合劑的地夸磷索滴眼液中，與不含螯合劑的地夸磷索滴眼液相比，還確認(rèn)了眼刺激性的減輕和保存效力的增強。因此，本發(fā)明在制造和流通過程以及由患者進(jìn)行的保存過程中均具有穩(wěn)定的物理化學(xué)性質(zhì)，而且還確認(rèn)了眼刺激性的減輕和保存效力的增強。特別地，含有螯合劑的地夸磷索滴眼液由于制造過程(過濾滅菌過程)中的過濾性的降低得以抑制，所以在制造過程中能夠進(jìn)行有效的過濾滅菌，有利于降低制造成本。
【專利說明】含有地夸磷索的滴眼液

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有濃度為〇· 1?10% (w/v)的地夸磷索（Diquafosol)或其鹽和濃 度為0.0001?1% (w/v)的螯合劑的水性滴眼液及其制造方法。此外，本發(fā)明還涉及通過 在含有濃度為〇. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其鹽的水性滴眼液（以下，也簡稱為"地夸 磷索滴眼液"）中加入濃度為0.0001?1 % (W/V)的螯合劑來抑制該水性滴眼液中的不溶 性析出物產(chǎn)生的方法、減輕該水性滴眼液的眼刺激性的方法、及提高該水性滴眼液的保存 效力的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 地夸憐索為 P1，P4-二（尿苷-5，）四憐酸（P1，P4_di (uridine-5，）tetraphosphate) 或亦被稱作Up4U的嘌呤受體激動劑，如日本專利第3652707號公報（專利文獻(xiàn)1)中所公 開的那樣，已知其具有促進(jìn)淚液分泌的作用。此外，Cornea，23 (8)，784-792 (2004)(非專利 文獻(xiàn)1)中記載了通過滴眼給予含有地夸磷索四鈉鹽的滴眼液，干眼癥患者的角膜上皮障 礙得到了改善。實際上，在日本，含有濃度為3% (w/v)的地夸磷索四鈉鹽的滴眼液已被用 作干眼癥治療藥物（商品名：DIQUAS(注冊商標(biāo)）滴眼液3% )。
[0003] 另一方面，滴眼液需要在制造和流通過程、以及由患者進(jìn)行的保存過程中均具有 穩(wěn)定的物理化學(xué)性質(zhì)。特別地，在流通過程中或由患者進(jìn)行保存時產(chǎn)生析出物這樣的滴眼 液由于事后不能除去析出物，所以作為滴眼液是不理想的。此外，在制造過程中產(chǎn)生析出物 時，雖然能夠在對滴眼液進(jìn)行過濾滅菌的過程中除去析出物，但是由于過濾中引起過濾過 濾器堵塞，所以會產(chǎn)生過濾滅菌的效率變差、制造成本增大的問題。
[0004] 作為抑制滴眼液中的析出物產(chǎn)生的方法，日本特開2007-182438號公報（專利文 獻(xiàn)2)中公開了在滴眼液中添加甘油的方法等，如該文獻(xiàn)中還記載的那樣，析出物的性質(zhì)、 狀態(tài)根據(jù)有效成分、添加物的種類的不同而各不相同，當(dāng)然抑制析出物的產(chǎn)生的方法也根 據(jù)滴眼液的不同而不同。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) [0006] 專利文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)1 :日本專利第3652707號公報
[0008] 專利文獻(xiàn)2 :日本特開2007-182438號公報 [0009] 非專利文獻(xiàn)
[0010]非專利文獻(xiàn) 1 :Cornea, 23 (8)，784_792 (2〇04)


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 如上所述，探索具有穩(wěn)定的物理化學(xué)性質(zhì)的地夸磷索滴眼液及其制造方法是很有 意思的課題。
[0012] 本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在地夸磷索滴眼液的保存中經(jīng)時地產(chǎn)生不 溶性析出物，并且通過添加濃度為0. 0001?1 % (w/ν)的螯合劑，能夠抑制該不溶性析出物 的產(chǎn)生，從而完成了本發(fā)明。此外，本發(fā)明人等還發(fā)現(xiàn)通過在地夸磷索滴眼液中添加濃度為 0.0001?1 % (w/v)的螯合劑，該滴眼液的眼刺激性減輕，并且使其保存效力提高。
[0013] gp，本發(fā)明為含有濃度為0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其鹽和濃度為0. 0001? 1% (w/v)的螯合劑的水性滴眼液（以下，也簡稱為"本發(fā)明滴眼液"）。
[0014] 本發(fā)明滴眼液中的螯合劑優(yōu)選為選自由乙二胺四乙酸、檸檬酸、偏磷酸、焦磷酸、 多磷酸、蘋果酸、酒石酸、肌醇六磷酸及它們的鹽組成的組中的至少1種，更優(yōu)選為選自由 乙二胺四乙酸、檸檬酸、偏磷酸、多磷酸及它們的鹽組成的組中的至少1種，特別優(yōu)選為乙 二胺四乙酸的鹽。
[0015] 此外，關(guān)于本發(fā)明滴眼液，滴眼液中的該螯合劑的濃度優(yōu)選為0.0005?0.5% (w/ V)，特別優(yōu)選為0· 001?0· 1 % (w/v)。
[0016] 此外，本發(fā)明滴眼液中，地夸磷索或其鹽的濃度優(yōu)選為1?10% (w/v)，特別優(yōu)選 為 3 % (w/v)。
[0017] 此外，本發(fā)明滴眼液優(yōu)選，螯合劑為乙二胺四乙酸的鹽，滴眼液中的該螯合劑的濃 度為0. 001?0. 1% (w/v)，滴眼液中的地夸磷索或其鹽的濃度為3 % (w/v)。
[0018] 此外，本發(fā)明滴眼液優(yōu)選進(jìn)一步含有防腐劑。
[0019] 此外，本發(fā)明還提供一種制造方法（以下，也簡稱為"本發(fā)明制造方法"），所述制 造方法為含有濃度為0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其鹽的水性滴眼液的制造方法，其包 括將地夸磷索或其鹽和螯合劑進(jìn)行混合而得到不溶性析出物的產(chǎn)生被抑制了的水溶液的 步驟，所述螯合劑的量是使所述水性滴眼液中的螯合劑的最終濃度成為〇.0001?1% (w/ V)的量。
[0020] 此外，本發(fā)明制造方法優(yōu)選包括將得到的水溶液用孔徑大小為0. 1?0. 5μπι的過 濾滅菌過濾器進(jìn)行過濾的步驟。
[0021] 本發(fā)明還進(jìn)一步提供一種抑制水性滴眼液中的不溶性析出物產(chǎn)生的方法，所述 方法通過在含有濃度為0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其鹽的水性滴眼液中加入濃度為 0.0001?1% (w/v)的螯合劑來抑制該水性滴眼液中的不溶性析出物的產(chǎn)生。
[0022] 本發(fā)明還進(jìn)一步提供一種減輕水性滴眼液的眼刺激性的方法，所述方法通過在含 有濃度為0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其鹽的水性滴眼液中加入濃度為0. 0001?1% (w/v)的螯合劑來減輕該水性滴眼液的眼刺激性。
[0023] 本發(fā)明還進(jìn)一步提供一種提高水性滴眼液的保存效力的方法，所述方法通過在含 有濃度為0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其鹽的水性滴眼液中加入濃度為0. 0001?1% (w/v)的螯合劑來提高該水性滴眼液的保存效力。
[0024] 由后文所述的保存穩(wěn)定性試驗和過濾性能試驗的結(jié)果可知，本發(fā)明滴眼液中，不 含螯合劑的地夸磷索滴眼液中所出現(xiàn)的在保存中的不溶性析出物的產(chǎn)生、及制造過程（過 濾滅菌過程）中的過濾性的降低得以抑制。此外，如后文所述的眼刺激性評價試驗和保存 效力試驗的結(jié)果所示，本發(fā)明滴眼液中，還確認(rèn)了與不含螯合劑的地夸磷索滴眼液相比眼 刺激性的減輕和保存效力的增強。因此，本發(fā)明滴眼液在制造和流通過程以及由患者進(jìn)行 的保存過程中均具有穩(wěn)定的物理化學(xué)性質(zhì)，并且在減輕眼刺激性的同時，還具有優(yōu)異的保 存效力。特別地，本發(fā)明滴眼液由于制造過程（過濾滅菌過程）中的過濾性的降低得以抑 制，所以在制造過程中能夠進(jìn)行有效的過濾滅菌，有利于降低制造成本。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0025] [圖1]為表示含有乙二胺四乙酸鹽的處方、不含螯合劑的處方各自的地夸磷索滴 眼液中的過濾性能試驗的結(jié)果的曲線圖，縱軸為過濾量（g)，橫軸為時間（分鐘）。
[0026] [圖2]為表示不含螯合劑的處方、或含有乙二胺四乙酸鹽、檸檬酸、偏磷酸鹽或多 磷酸鹽的處方各自的地夸磷索滴眼液中的過濾性能試驗的結(jié)果的圖，縱軸為單位有效過濾 面積的過濾量（g/cm 2)，橫軸為時間（分鐘）。

【具體實施方式】
[0027] 地夸磷索為下述結(jié)構(gòu)式所表示的化合物。
[0028]

【權(quán)利要求】
1. 一種水性滴眼液，其含有濃度為0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其鹽和濃度為 0· 0001?1% (w/v)的螯合劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其中，螯合劑為選自由乙二胺四乙酸、檸檬酸、偏磷酸、 焦磷酸、多磷酸、蘋果酸、酒石酸、肌醇六磷酸及它們的鹽組成的組中的至少1種。
3. 如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其中，螯合劑為選自由乙二胺四乙酸、檸檬酸、偏磷酸、 多磷酸及它們的鹽組成的組中的至少1種。
4. 如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其中，螯合劑為乙二胺四乙酸的鹽。
5. 如權(quán)利要求1?4中任一項所述的滴眼液，其中，滴眼液中的所述螯合劑的濃度為 0· 0005 ?0· 5% (w/v)。
6. 如權(quán)利要求1?4中任一項所述的滴眼液，其中，滴眼液中的所述螯合劑的濃度為 0· 001 ?0· 1% (w/v)。
7. 如權(quán)利要求1?4中任一項所述的滴眼液，其中，滴眼液中的地夸磷索或其鹽的濃度 為 1 ?10% (w/v)。
8. 如權(quán)利要求1?4中任一項所述的滴眼液，其中，滴眼液中的地夸磷索或其鹽的濃度 為 3 % (w/v)。
9. 如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其中，螯合劑為乙二胺四乙酸的鹽，滴眼液中的所述螯 合劑的濃度為〇. 001?〇. 1% (w/v)，滴眼液中的地夸磷索或其鹽的濃度為3% (w/v)。
10. 如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其進(jìn)一步含有防腐劑。
11. 一種制造方法，所述制造方法為含有濃度為0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其鹽 的水性滴眼液的制造方法，其包括將地夸磷索或其鹽和螯合劑進(jìn)行混合而得到不溶性析出 物的產(chǎn)生被抑制了的水溶液的步驟，所述螯合劑的量是使所述水性滴眼液中的螯合劑的最 終濃度成為〇· 0001?1% (W/V)的量。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其進(jìn)一步包括將得到的水溶液用孔徑大小為0. 1? 0. 5 μ m的過濾滅菌過濾器進(jìn)行過濾的步驟。
13. -種抑制水性滴眼液中的不溶性析出物產(chǎn)生的方法，所述方法通過在含有濃度為 0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其鹽的水性滴眼液中加入濃度為0. 0001?1% (w/v)的螯 合劑來抑制所述水性滴眼液中的不溶性析出物的產(chǎn)生。
14. 一種減輕水性滴眼液的眼刺激性的方法，所述方法通過在含有濃度為0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其鹽的水性滴眼液中加入濃度為0.0001?1% (w/v)的螯合劑來減輕 所述水性滴眼液的眼刺激性。
15. -種提高水性滴眼液的保存效力的方法，所述方法通過在含有濃度為0. 1?10% (w/v)的地夸磷索或其鹽的水性滴眼液中加入濃度為0.0001?1 % (w/v)的螯合劑來提高 所述水性滴眼液的保存效力。
【文檔編號】A61K47/24GK104203254SQ201380016616
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月26日
【發(fā)明者】坂谷明子, 池井辰夫, 稻垣孝司, 中村雅胤, 細(xì)井一弘, 齊藤美貴子, 園田雅樹, 福井陽子, 桑野光明 申請人:參天制藥株式會社