一種重組甘精胰島素制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種由獨(dú)立存放的重組甘精胰島素凍干粉針和專用溶劑兩部分組成重組甘精胰島素制劑，其中，所述的重組甘精胰島素凍干粉針是將重組甘精胰島素于西林瓶中凍干而得；專用溶劑分裝于筆式注射器用中性硼硅玻璃套筒中；使用時(shí)，抽取專用溶劑，將主藥溶解后，混合均勻，即可使用。本發(fā)明所得重組甘精胰島素制劑只在臨床用藥時(shí)才溶解主藥，有效地縮短了甘精胰島素在溶液中的存放時(shí)間，最大程度的保證了主藥穩(wěn)定。同時(shí)，該重組甘精胰島素凍干粉針成型性良好，凍前溶液外觀澄清，凍干品復(fù)溶性好，復(fù)溶后的澄明度好，雜質(zhì)含量低；該重組甘精胰島素制劑經(jīng)長(zhǎng)期存放和加速試驗(yàn)表明，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。耐存儲(chǔ)，方便戶外運(yùn)輸、低溫保存及使用。
【專利說(shuō)明】一種重組甘精胰島素制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種重組甘精胰島素制劑及其制備方法，屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]重組甘精膜島素(recombinantglycine-arginine insulin)是一種通過基因重組技術(shù)獲得并用于治療1、II型糖尿病的長(zhǎng)效胰島素類生物制品，其持續(xù)控制血糖的原理為:皮下注射后甘精胰島素分子立即聚合，因而溶解度降低，形成甘精胰島素沉淀物，機(jī)體吸收延遲，其降糖作用的時(shí)間也被延長(zhǎng)。重組甘精胰島素是當(dāng)前治療1、II型糖尿病十分方便和有效的藥物。國(guó)外由Aventis公司生產(chǎn)的重組甘精胰島素(商品名Lantus)與普通胰島素的不同之處在于其A鏈羧基端21位的最后一個(gè)天門冬氨酸被甘氨酸所取代，B鏈羧基端30位蘇氨酸后的31和32位連接了兩個(gè)精氨酸。改造后的活性胰島素即甘精胰島素，由E.coli表達(dá)生產(chǎn)。可在糖尿病患者體內(nèi)平穩(wěn)發(fā)揮藥效24小時(shí)以上，并且無(wú)明顯的血藥高峰值和低峰值，很適合用于低基礎(chǔ)胰島素的替代治療。
[0003]重組甘精胰島素在溶液體系中不穩(wěn)定，隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)，其有關(guān)蛋白和高分子蛋白數(shù)值會(huì)逐漸升高。為此，現(xiàn)有技術(shù)中有關(guān)重組甘精胰島素注射液加入穩(wěn)定劑來(lái)增強(qiáng)其運(yùn)輸、存儲(chǔ)過程中的穩(wěn)定性。中國(guó)專利CN1662252A中公開了通過加入吐溫_20等表面活性劑增強(qiáng)酸性胰島素注射液的穩(wěn)定性；中國(guó)專利CN1498113A公開了一種通過加入表面活性劑(乳化劑)等制備穩(wěn)定的無(wú)鋅或低鋅離子胰島素注射液。眾所周知，吐溫類表面活性劑用于注射劑，易發(fā)生過敏、溶血等不良反應(yīng)，其安全性一直存在爭(zhēng)議。
[0004]中國(guó)專利CN12 66371A中描述了用TRIS或精氨酸緩沖液作為穩(wěn)定劑的胰島素注射液；中國(guó)專利CN102319422A公開了一種包含200~1000U/ml的甘精胰島素的含水藥物制劑及其用途，美國(guó)專利US5866538公開了通過含有濃度為5~IOOmM的甘油和NaCl使其穩(wěn)定性增強(qiáng)的胰島素注射液；美國(guó)專利US5948751公開了通過加入甘露醇或類似的糖獲得物理穩(wěn)定性增強(qiáng)的胰島素制劑；中國(guó)專利CN101573133A公開了 PEG化延長(zhǎng)的胰島素，期待改變其溶解性能、提高穩(wěn)定性；中國(guó)專利CN102188367A公開了通過加入PEG和枸櫞酸來(lái)提高甘精胰島素注射液的穩(wěn)定性。上述專利技術(shù)對(duì)于胰島素制劑穩(wěn)定性的研究多是針對(duì)其中的賦形劑，雖然取得了一定的成果，但是其穩(wěn)定性仍然不能滿足制劑在長(zhǎng)期放置后穩(wěn)定性的要求，從而造成注射劑的保存周期縮短，臨床用藥存在安全隱患。
[0005]重組甘精胰島素注射液貯藏條件為2~8°C，不可冷凍，冷凍后復(fù)溶，會(huì)使藥物降解、析出，無(wú)法使用。而冬天北方室外運(yùn)輸、轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存過程中，藥品極易結(jié)冰，無(wú)法使用。家庭存放重組甘精胰島素注射液時(shí)，若不小心靠近冰箱壁，亦會(huì)使藥物結(jié)晶，無(wú)法使用。因此，制備出穩(wěn)定性高、方便戶外運(yùn)輸和低溫保存的重組甘精胰島素制劑就顯的十分必要。
[0006]中國(guó)專利CN101474399A公開了一種胰島素肺吸入粉霧劑及其制備方法，該專利申請(qǐng)公開的胰島素粉霧劑由胰島素、甘露醇、氨基酸和肺表面活性劑組成，但其生物利用度比注射劑低的多，且由于用到較多的非吸入用輔料，長(zhǎng)期用藥的安全性難以保障。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、使用方便的重組甘精胰島素制劑。
[0008]本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的。一種重組甘精胰島素制劑，由獨(dú)立存放的重組甘精胰島素凍干粉針和專用溶劑兩部分組成；將重組甘精胰島素凍干于西林瓶中，專用溶劑分裝于筆式注射器用中性硼硅玻璃套筒中，使用時(shí)抽取專用溶劑，將西林瓶中的主藥溶解，再全部轉(zhuǎn)移于分裝專用溶劑的筆式注射器用中性硼硅玻璃套筒中，混合均勻，即可使用。
[0009]其中，重組甘精胰島素凍干粉針可以通過如下步驟制得:將重組甘精胰島素加入注射用水中，攪拌，滴加鹽酸溶液，使重組甘精胰島素全部溶解，調(diào)節(jié)溶液PH值為3.5~
4.5，用注射用水定容，微孔濾膜除菌過濾得重組甘精胰島素溶液；將重組甘精胰島素溶液定量灌裝于無(wú)菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，凍干。其中，鹽酸溶液的濃度最好為0.lmol/L ；調(diào)節(jié)溶液PH時(shí)最好用氫氧化鈉溶液或/和鹽酸溶液。重組甘精胰島素溶液的濃度優(yōu)選為2_5g/L，進(jìn)一步優(yōu)選為 3.64g/L。[0010]為獲得質(zhì)量更穩(wěn)定，質(zhì)地疏松均勻，外形飽滿的重組甘精胰島素凍干粉針劑，其凍干過程可以按如下步驟進(jìn)行:
[0011]I)速凍階段:
[0012]板層降溫到-30~_40°C后，將半加膠塞的、定量裝有重組甘精胰島素溶液的無(wú)菌西林瓶放入凍干機(jī)，保溫2h~3h ;重組甘精胰島素溶液可以快速結(jié)冰，從而減少重組甘精胰島素溶液狀態(tài)時(shí)發(fā)生的分解和氧化；
[0013]2)升華干燥:
[0014]在速凍階段結(jié)束后，將板層升至-12~_8°C，保溫6~8h ;使升華水線在該階段消失;
[0015]3)解析干燥:
[0016]在升華干燥結(jié)束后，板層以5_15°C /h的升溫速度升溫至25~30°C，保溫2~4h，使水分充分揮發(fā)；優(yōu)選板層的升溫速度為6-9°C /h。
[0017]解析干燥后，壓塞，軋蓋，包裝既得成品。
[0018]本發(fā)明技術(shù)方案中的專用溶劑包含如下成分:間甲酚、甘油、氯化鋅和注射用水。其中，間甲酚、甘油和氯化鋅的質(zhì)量比為1: (6~7): (0.007~0.025)。
[0019]本發(fā)明還提供專用溶劑的制備方法:將配方量的間甲酚、甘油、氯化鋅和注射用水?dāng)嚢枞芙猓旌暇鶆?，調(diào)節(jié)PH值為3.5~4.5，用微孔濾膜除菌過濾，即得本發(fā)明技術(shù)方案的專用溶劑。其中，調(diào)節(jié)pH最好用氫氧化鈉溶液或/和鹽酸溶液。
[0020]開啟灌封機(jī)，將筆式注射器用溴化丁基橡膠活塞塞筆式注射器用中性硼硅玻璃套筒底部，將上述專用溶劑灌裝于筆式注射器，藥液應(yīng)充滿筆式注射器用中性硼硅玻璃套筒，軋封鋁蓋，裝盤，燈檢，包裝既得。
[0021]與現(xiàn)有的甘精胰島素注射劑相比，本發(fā)明技術(shù)方案存在以下優(yōu)勢(shì):
[0022](I)本發(fā)明所得重組甘精胰島素制劑只在臨床用藥時(shí)才溶解主藥，有效地縮短了甘精胰島素在溶液中的存放時(shí)間，最大程度的保證了主藥穩(wěn)定。
[0023](2)本發(fā)明所得重組甘精胰島素制劑中的重組甘精胰島素凍干粉針成型性良好，凍前溶液外觀澄清，凍干品復(fù)溶性好，復(fù)溶后的澄明度好，雜質(zhì)含量低，經(jīng)長(zhǎng)期存放和加速試驗(yàn)表明，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
[0024](3)本發(fā)明所得重組甘精胰島素制劑存放溫度在低于8°C即可，可冷凍保存，方便戶外運(yùn)輸和低溫保存。
[0025](4)本發(fā)明所得重組甘精胰島素制劑在貯藏溫度為25°C時(shí)，存放一個(gè)月，制劑質(zhì)量穩(wěn)定(3ml:300單位，一個(gè)月患者會(huì)用完)，方便患者用藥。
[0026](5)與現(xiàn)有技術(shù)制備的甘精胰島素制劑相比，本發(fā)明所得重組甘精胰島素制劑經(jīng)長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)驗(yàn)證，其穩(wěn)定性大大提高。
【具體實(shí)施方式】
[0027]以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步作描述，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。
[0028]實(shí)施例1重組甘精胰島素凍干粉針劑的制備
【權(quán)利要求】
1.一種重組甘精胰島素制劑，其特征在于，所述重組甘精胰島素制劑由獨(dú)立存放的重組甘精胰島素凍干粉針和專用溶劑兩部分組成，其中，所述的專用溶劑為間甲酚、甘油、氯化鋅和注射用水。
2.如權(quán)利要求1所述的一種重組甘精胰島素制劑，其特征在于，所述的間甲酚、甘油和氯化鋅的質(zhì)量比為1: (6~7): (0.007~0.025)。
3.如權(quán)利要求2所述的一種重組甘精胰島素制劑，其特征在于，所述的專用溶劑的制備方法如下:將配方量的間甲酚、甘油、氯化鋅和注射用水?dāng)嚢枞芙?，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為3.5~4.5，用微孔濾膜除菌過濾，即得重組甘精胰島素制劑專用溶劑。
4.如權(quán)利要求2所述的一種重組甘精胰島素制劑，其特征在于，所述的重組甘精胰島素凍干粉針是將重組甘精胰島素于西林瓶中凍干而得；專用溶劑分裝于筆式注射器用中性硼硅玻璃套筒中；使用時(shí)，抽取專用溶劑，將主藥溶解后，混合均勻，即可使用。
5.如權(quán)利要求1-4任一權(quán)利要求所述的一種重組甘精胰島素制劑，其特征在于，所述的重組甘精胰島素凍干粉針由以下步驟制得:將重組甘精胰島素加入注射用水中，攪拌，滴加鹽酸溶液，使重組甘精胰島素全部溶解，調(diào)節(jié)溶液PH值為3.5~4.5，用注射用水定容，微孔濾膜除菌過濾得重組甘精胰島素溶液；將重組甘精胰島素溶液定量灌裝于無(wú)菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，凍干即得重組甘精胰島素凍干粉針。
6.如權(quán)利要求5所述的一種重組甘精胰島素制劑，其特征在于，重組甘精胰島素溶液的濃度為2-5g/L。
7.如權(quán)利要求5所述的一種重組甘精胰島素制劑，其特征在于，溶解重組甘精胰島素所用鹽酸溶液的濃度為0.lmol/Lo
8.如權(quán)利要求5所述的一種重組甘精胰島素制劑，其特征在于，調(diào)節(jié)溶液pH時(shí)用氫氧化鈉溶液或/和鹽酸溶液。
9.如權(quán)利要求5所述的一種重組甘精胰島素制劑，其特征在于，所述的重組甘精胰島素凍干粉針劑的凍干過程可按如下步驟進(jìn)行: 1)速凍階段: 板層降溫到-30~_40°C后，將半加膠塞的、定量裝有重組甘精胰島素溶液的無(wú)菌西林瓶放入凍干機(jī),保溫2h~3h ; 2)升華干燥: 在速凍階段結(jié)束后，將板層升至-12~_8°C，保溫6~8h ; 3)解析干燥: 在升華干燥結(jié)束后，板層以5-15°C /h的升溫速度升溫至25~30°C，保溫2~4h ; 解析干燥后，壓塞，軋蓋，包裝既得成品重組甘精胰島素凍干粉針劑。
10.如權(quán)利要求9所述的一種重組甘精胰島素制劑，其特征在于，在重組甘精胰島素凍干過程中步驟3)解析干燥過程 中，板層的升溫速度為6-9°C /h。
【文檔編號(hào)】A61K47/10GK103830189SQ201410075769
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2014年3月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月4日
【發(fā)明者】趙志全, 石其德, 張麗萍 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司