一種三維連通多孔人工骨支架及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種三維連通多孔人工骨支架及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物材料【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明利用天然海膽刺獨(dú)特的微觀結(jié)構(gòu)并利用水熱合成制備含鎂的β-TCP人工骨支架，該人工骨支架具有三維連通多孔結(jié)構(gòu)，其孔隙率為～50-70％，其結(jié)構(gòu)在骨缺損修復(fù)中有利于新骨再生。包括顆粒狀、圓柱狀人工骨材料以及可用于椎間融合器填充的多孔人工骨支架等，適合用于骨缺損填充、小塊骨替換以及脊椎熔接。與現(xiàn)有的陶瓷燒制方法相比本發(fā)明實(shí)驗(yàn)工藝明顯簡化，并可以通過機(jī)械加工制得滿足骨損傷患者所需要的不同形狀與尺寸的人工骨材料，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】一種三維連通多孔人工骨支架及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物材料【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種三維連通多孔人工骨支架及其制備 方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 磷酸鈣生物陶瓷材料（包括羥基磷灰石和磷酸三鈣）在骨外科中主要用于骨斷裂 修復(fù)、人工關(guān)節(jié)返修、可注射骨移植材料治療骨質(zhì)疏松等適應(yīng)癥，在脊椎治療中主要用于后 路脊椎熔結(jié)等各類脊椎骨缺損適應(yīng)癥，在牙科中主要用于拔牙創(chuàng)傷和額面外科等適應(yīng)癥。 磷酸鈣生物陶瓷材料因與人體骨骼無機(jī)鹽成分相似，具有良好的生物相容性，體內(nèi)植入后 骨結(jié)合能力良好，其中β相磷酸三鈣（β-TCP)人工骨陶瓷還可被人體吸收降解。現(xiàn)有的 多孔β-TCP人工骨產(chǎn)品由化學(xué)合成的β-TCP粉末高溫?zé)Y(jié)制成，這些材料較脆、力學(xué)強(qiáng)度 差，植入手術(shù)操作中易破碎；另外一些多孔β-TCP人工骨產(chǎn)品的微孔連通性較差，在骨缺 損修復(fù)中不利于新骨向內(nèi)生長。因此，開發(fā)機(jī)械強(qiáng)度適中、微孔連通性好的β-TCP人工骨 產(chǎn)品具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明目的是提供一種三維連通多孔人工骨支架及其制備方法和應(yīng)用，針對患者 對于骨填充材料的形狀和尺寸需求不同，提出通過采用機(jī)械加工手段將天然海膽刺制得不 同形狀與尺寸，利用海膽刺獨(dú)特的微觀結(jié)構(gòu)經(jīng)水熱反應(yīng)將海膽刺中含鎂的碳酸鈣成分轉(zhuǎn)變 成可降解的含鎂β-TCP人工骨材料，材料機(jī)械強(qiáng)度適中，適合于骨缺損修復(fù)。且本發(fā)明人 工骨支架獨(dú)特的微觀結(jié)構(gòu)有利于新骨的生長。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0005] -種三維連通多孔人工骨支架，具有三維連通多孔結(jié)構(gòu)，其孔隙率為?50-70% ; 所述人工骨支架材質(zhì)為含鎂的β -TCP人工骨材料；所述人工骨支架為顆粒狀、圓柱狀或適 用于椎間融合器填充的支架形狀。所述人工骨支架還具有若干個(gè)致密生長環(huán)，該結(jié)構(gòu)能夠 提高人工骨支架的機(jī)械強(qiáng)度。
[0006] 所述人工骨支架加工特定形狀樣品適合不同患者的具體需求；顆粒狀人工骨支架 的尺寸范圍為1mm xlmm xlmm?5mm x5mm x5mm，圓柱狀人工骨支架的尺寸范圍為Φ(3_10) mm x(10-100)mm，適用于椎間融合器填充的人工骨支架尺寸范圍為Φ(6-13)ι?πι χ(4-13) mm。其中：圓柱狀人工骨支架的軸向和/或徑向加工Φ〇· 3mm的通孔；適用于椎間融合器填 充的人工骨支架的軸向和/或徑向加工Φ0. 3mm的通孔。
[0007] 所述的三維連通多孔人工骨支架的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0008] (1)機(jī)械加工：將原料海膽刺加工成所需顆粒狀、圓柱狀或用于椎間融合器填 充的支架形狀；所述原料海膽刺，主要成分為含鎂的方解石（MgAMg+Ca)摩爾百分比為 3-43% )，具有三維連通多孔結(jié)構(gòu)，孔隙率?50-70%。海膽刺中還具有若干個(gè)致密生長環(huán)， 經(jīng)水熱反應(yīng)生成的β -TCP人工骨支架保留了原始海膽刺的上述連通多孔和生長環(huán)微觀結(jié) 構(gòu)，生長環(huán)結(jié)構(gòu)能夠提高人工骨支架的機(jī)械強(qiáng)度，適合于骨缺損修復(fù)。
[0009] (2)去除海膽刺中的有機(jī)質(zhì)和雜質(zhì)：經(jīng)步驟（1)處理后的海膽刺在去離子水中煮 沸30分鐘，進(jìn)一步在10wt. %次氯酸鈉溶液中超聲浸泡40分鐘，使用去離子水清洗后在真 空干燥箱中l(wèi)〇〇°C烘干；
[0010] (3)通過水熱反應(yīng)生成含鎂的β -TCP人工骨材料：經(jīng)步驟（2)處理后的海膽刺與 (ΝΗ4)2ΗΡ04溶液混合置于水熱反應(yīng)釜中，在160-220°c溫度下反應(yīng)24-96小時(shí)，此時(shí)海膽刺 中含鎂的碳酸鈣成分全部轉(zhuǎn)換成含鎂的β -TCP，將水熱反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行清洗并烘干，獲得所 需形狀的人工骨支架。
[0011] 水熱反應(yīng)過程中，所述海膽刺與（ΝΗ4)2ΗΡ0 4按照1:1?1:5重量配比混合 ((ΝΗ4)2ΗΡ04)是指所述（ΝΗ 4)2ΗΡ04溶液中含有的（ΝΗ4)2ΗΡ0 4組分），所述（ΝΗ4)2ΗΡ04溶液濃 度為 2-20wt. %。
[0012] 水熱反應(yīng)過程中，通過改變水熱反應(yīng)溫度（160-220°c )，能夠調(diào)控合成含鎂的 β -TCP的速度；溫度越高反應(yīng)速度越快。
[0013] 本發(fā)明所述人工骨支架應(yīng)用于骨缺損修復(fù)，其中：顆粒狀人工骨支架適合用于骨 缺損填充，圓柱狀人工骨支架適合用于小塊骨替換，用于椎間融合器填充的人工骨支架用 于融合器填充。
[0014] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0015] 1、本發(fā)明提出利用天然海膽刺獨(dú)特的微觀結(jié)構(gòu)，通過水熱反應(yīng)將海膽刺的顆粒和 塊材直接轉(zhuǎn)化成三維連通多孔β -TCP人工骨支架，其特殊微觀結(jié)構(gòu)在骨缺損修復(fù)中有利 于新骨再生。
[0016] 2、本發(fā)明可以通過機(jī)械加工出特定形狀和尺寸的人工骨支架，滿足不同骨缺損患 者的個(gè)體需求。與現(xiàn)有的多孔β-TCP陶瓷燒制方法相比，本發(fā)明工藝明顯簡化，具有重要 的臨床應(yīng)用價(jià)值。
[0017] 3、本發(fā)明對海膽刺樣品機(jī)械加工可獲得顆粒狀、圓柱狀支架以及可用作融合器填 充的支架材料，進(jìn)一步經(jīng)水熱合成制得人工骨材料適合用于骨缺損填充、小塊骨替換以及 椎間熔結(jié)。本發(fā)明中多孔β-TCP人工骨支架的制備過程與現(xiàn)有的陶瓷燒制方法相比，工藝 明顯簡化，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。
[0018] 4、本發(fā)明多孔β-TCP人工骨支架中保留原材料海膽刺的若干個(gè)致密生長環(huán)結(jié) 構(gòu)，該致密生長環(huán)結(jié)構(gòu)能夠提高人工骨支架的機(jī)械強(qiáng)度；同時(shí)，圓柱狀人工骨支架的軸向和 /或徑向加工Φ0. 3_的通孔；適用于椎間融合器填充的人工骨支架的軸向和/或徑向加 工Φ0. 3_的通孔，通孔結(jié)構(gòu)能夠明顯促進(jìn)新骨生長。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 圖1為海膽刺（石筆海膽類）樣品照片圖；圖中：㈧宏觀照片；⑶截面照片。
[0020] 圖2為海膽刺樣品的X光粉末衍射圖。
[0021] 圖3為海膽刺樣品180°C水熱反應(yīng)兩天后產(chǎn)物的X光粉末衍射圖。
[0022] 圖4為原始海膽刺及水熱反應(yīng)后人工骨樣品的掃描電鏡圖；圖中：(A)原始海膽 刺，白線標(biāo)示出致密生長環(huán)區(qū)域；(B)人工骨樣品。
[0023] 圖5為由海膽刺制備的顆粒狀人工骨樣品。
[0024] 圖6為由海膽刺制備的圓柱狀人工骨樣品。
[0025] 圖7為圓柱狀人工骨樣品在兔股骨缺損修復(fù)中的Micro-CT圖；圖中：（A)修復(fù)1 個(gè)月后Micro-CT照片；(B)修復(fù)3個(gè)月后Micro-CT照片。其中左側(cè)圖像中白色圓圈中為 植入的人工骨樣品，右側(cè)圖像中灰白色部分為新生骨組織。
[0026] 圖8為由海膽刺制備的用于融合器填充的人工骨樣品。

【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明。
[0028] 以下實(shí)施例中選擇石筆海膽刺為原材料制備多孔人工骨支架，石筆海膽刺其主要 成分為含鎂的方解石，具有三維連通多孔結(jié)構(gòu)和一定數(shù)量的致密生長環(huán)。首先將石筆海膽 刺（圖1)加工成特定形狀和尺寸，經(jīng)過去離子水中煮沸以及NaCIO溶液氧化去除海膽刺中 的有機(jī)質(zhì)和雜質(zhì)，進(jìn)一步采用水熱合成方法制得β -TCP人工骨支架。
[0029] 具體方法如下：將海膽刺樣品加工成顆粒狀、圓柱狀支架材料以及可用于椎間融 合器填充的支架。所得海膽刺樣品在去離子水中煮沸30分鐘，進(jìn)一步在10wt. %次氯酸鈉 溶液中超聲浸泡40分鐘，使用去離子水清洗。洗凈的海膽刺樣品與（ΝΗ4)2ΗΡ0 4溶液（濃度 為2-20wt. % )混合置于水熱反應(yīng)釜中（海膽刺與（ΝΗ4)2ΗΡ04成分按照1:1?1:5重量配 比），在160-220°C溫度下反應(yīng)24-96小時(shí)，此時(shí)海膽刺中含鎂的碳酸鈣成分（圖2)全部轉(zhuǎn) 換成含鎂的β -TCP (圖3)，將水熱反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行清洗并烘干，獲得含Mg的β -TCP人工骨支 架，該支架保留了原始海膽刺的三維連通多孔結(jié)構(gòu)和致密生長環(huán)結(jié)構(gòu)（圖4)，這種特殊的 微觀結(jié)構(gòu)給與該支架一定的機(jī)械強(qiáng)度并且在骨缺損修復(fù)中有利于新骨再生。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] 原材料及要求：石筆海膽刺和磷酸氫二銨（分析純）。
[0032] 機(jī)械加工：將海膽刺切割成顆粒狀樣品?2_ x2_ x2mm。
[0033] 去除有機(jī)質(zhì)和雜質(zhì)：將海膽刺樣品浸入去離子水中煮沸30分鐘，在10wt. % NaCIO 溶液中超聲震蕩40分鐘以除去海膽刺中的有機(jī)質(zhì)和雜質(zhì)。取出后使用去離子水清洗三遍 后在真空干燥箱中l(wèi)〇〇°C烘干。
[0034] 水熱反應(yīng)：將顆粒狀海膽刺與（ΝΗ4) 2ΗΡ04按照1:2的重量配比混合置于水熱反應(yīng) 釜中，（ΝΗ4) 2ΗΡ04溶液濃度為10wt. %，在180°C水熱反應(yīng)48小時(shí)，將水熱反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行清洗 并烘干，制得顆粒狀多孔含Mg的β-TCP人工骨支架（圖5)，應(yīng)用于骨缺損填充。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 原材料及要求：石筆海膽刺和磷酸氫二銨（分析純）。
[0037] 機(jī)械加工：將海膽刺切割成顆粒狀樣品?2_ x2_ x2mm。
[0038] 去除有機(jī)質(zhì)和雜質(zhì)：將海膽刺樣品浸入去離子水中煮沸30分鐘，在10wt. % NaCIO 溶液中超聲震蕩40分鐘以除去海膽刺中的有機(jī)質(zhì)和雜質(zhì)。取出后使用去離子水清洗三遍 后在真空干燥箱中l(wèi)〇〇°C烘干。
[0039] 水熱反應(yīng)：將顆粒狀海膽刺與（ΝΗ4) 2ΗΡ04按照1:2的重量配比混合置于水熱反應(yīng) 釜中，（ΝΗ4) 2ΗΡ04溶液濃度為10wt. %，在160°C水熱反應(yīng)96小時(shí)，將水熱反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行清洗 并烘干，制得顆粒狀多孔含Mg的β -TCP人工骨支架，應(yīng)用于骨缺損填充。
[0040] 實(shí)施例3
[0041] 原材料及要求：石筆海膽刺和磷酸氫二銨（分析純）。
[0042] 機(jī)械加工：將海膽刺切割成顆粒狀樣品?2_ x2_ x2mm。
[0043] 去除有機(jī)質(zhì)和雜質(zhì)：將海膽刺樣品浸入去離子水中煮沸30分鐘，在10wt. % NaCIO 溶液中超聲震蕩40分鐘以除去海膽刺中的有機(jī)質(zhì)和雜質(zhì)。取出后使用去離子水清洗三遍 后在真空干燥箱中l(wèi)〇〇°C烘干。
[0044] 水熱反應(yīng)：將顆粒狀海膽刺與（ΝΗ4) 2ΗΡ04按照1:2的重量配比混合置于水熱反應(yīng) 釜中，（ΝΗ4) 2ΗΡ04溶液濃度為10wt. %，在220°C水熱反應(yīng)24小時(shí)，將水熱反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行清洗 并烘干，制得顆粒狀多孔含Mg的β -TCP人工骨支架，應(yīng)用于骨缺損填充。
[0045] 實(shí)施例4
[0046] 與實(shí)施例1不同之處在于：本例將海膽刺加工成〇5mmx20mm圓柱狀樣品，在樣品 軸向和徑向加工Φ0. 3mm的通孔（圖6)，應(yīng)用于骨缺損填充和小塊骨替換。在骨缺損修復(fù) 中這些通孔結(jié)構(gòu)能夠明顯促進(jìn)新骨生長（圖7)。
[0047] 實(shí)施例5
[0048] 與實(shí)施例1不同之處在于：本例將海膽刺加工成6_ x3_ x3mm的橢圓狀樣品，沿 樣品軸向加工Φ0. 3mm的開孔（圖8)，應(yīng)用于融合器填充。
【權(quán)利要求】
1. 一種三維連通多孔人工骨支架，其特征在于：所述人工骨支架具有三維連通多孔結(jié) 構(gòu)，其孔隙率為?50-70 %，其材質(zhì)為含鎂的β-TCP人工骨材料；所述人工骨支架為顆粒 狀、圓柱狀或適用于椎間融合器填充的支架形狀。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三維連通多孔人工骨支架，其特征在于：所述人工骨支架具 有若干個(gè)致密生長環(huán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三維連通多孔人工骨支架，其特征在于：所述人工骨支架 加工特定形狀樣品適合不同患者的具體需求；顆粒狀人工骨支架的尺寸范圍為1mm xlmm xlmm?5mm x5mm x5mm，圓柱狀人工骨支架的尺寸范圍為Φ (3_10)mm x(10-100)mm，適用于 椎間融合器填充的人工骨支架尺寸范圍為Φ(6-13)_ x(4-13)mm。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三維連通多孔人工骨支架，其特征在于：圓柱狀人工骨支架 的軸向和/或徑向加工Φ0. 3mm的通孔；適用于椎間融合器填充的人工骨支架的軸向和/ 或徑向加工Φ0. 3mm的通孔。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三維連通多孔人工骨支架的制備方法，其特征在于：該方法 包括如下步驟： (1) 機(jī)械加工：將原料海膽刺加工成所需顆粒狀、圓柱狀或用于椎間融合器填充的支 架形狀； (2) 去除海膽刺中的有機(jī)質(zhì)和雜質(zhì)：經(jīng)步驟（1)處理后的海膽刺在去離子水中煮沸30 分鐘，進(jìn)一步在l〇wt. %次氯酸鈉溶液中超聲浸泡40分鐘，使用去離子水清洗后在真空干 燥箱中l(wèi)〇〇°C烘干； (3) 通過水熱反應(yīng)生成含鎂的β-TCP人工骨材料：經(jīng)步驟（2)處理后的海膽刺與 (ΝΗ4)2ΗΡ0 4溶液混合置于水熱反應(yīng)釜中，在160-220°C溫度下反應(yīng)24-96小時(shí)，此時(shí)海膽刺 中含鎂的碳酸鈣成分全部轉(zhuǎn)換成含鎂的β -TCP，將水熱反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行清洗并烘干，獲得所 需形狀的人工骨支架。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的三維連通多孔人工骨支架的制備方法，其特征在于：所述原 料海膽刺，主要成分為含鎂的方解石，具有三維連通多孔結(jié)構(gòu)，孔隙率?50-70%，海膽刺中 還具有若干個(gè)致密生長環(huán)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的三維連通多孔人工骨支架的制備方法，其特征在于：步驟（3) 水熱反應(yīng)過程中，所述海膽刺與（ΝΗ4) 2ΗΡ04按照1:1?1:5重量配比混合，所述（ΝΗ4)2ΗΡ0 4 溶液濃度為2-20wt. %。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的三維連通多孔人工骨支架的制備方法，其特征在于：步驟（3) 水熱反應(yīng)過程中，通過改變水熱反應(yīng)溫度，能夠調(diào)控合成含鎂的β-TCP的速度；溫度越高 反應(yīng)速度越快。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三維連通多孔人工骨支架的應(yīng)用，其特征在于：所述人工骨 支架應(yīng)用于骨缺損修復(fù)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的三維連通多孔人工骨支架的應(yīng)用，其特征在于：顆粒狀人工 骨支架適合用于骨缺損填充，圓柱狀人工骨支架適合用于小塊骨替換，用于椎間融合器填 充的人工骨支架用于融合器填充。
【文檔編號(hào)】A61L27/56GK104147638SQ201410342912
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年7月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月18日
【發(fā)明者】張興, 楊麗娜, 楊銳 申請人:中國科學(xué)院金屬研究所