本發(fā)明涉及一種二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的藥物組合物，尤其涉及一種穩(wěn)定的阿折地平口服制劑。

背景技術：
阿折地平是日本三共及宇部興產株式會社研制開發(fā)的二氫吡啶類鈣拮抗劑，于2003年1月31日在日本獲得批準，同年5月上市銷售，劑型為片劑，商品名為Calblock，化學結構式如下：其屬于長效鈣拮抗劑、降壓平緩而且作用持久。此外，阿折地平在血管周圍的積聚可能對血管動脈粥樣硬化有保護作用。因此，該藥日益受到臨床醫(yī)生和患者的重視，其市場占有率也不斷地得以上升和鞏固。但是，阿折地平的藥物組合物穩(wěn)定性較差，對光、酸性環(huán)境、高濕和高溫極不穩(wěn)定，而且易氧化，不利于生產和儲存。日本三共株式會社申請的CN1436077A專利中即原研處方，曾披露過含鈣阻滯劑的穩(wěn)定的藥物組合物，公開了運用水不溶性堿金屬——堿金屬硅酸鹽、堿土金屬硅酸鹽、復合硅酸鋁化合物、硅鋁酸鎂及其混合物在該藥物組合物中所起到的穩(wěn)定作用。對于水溶性堿金屬在阿折地平穩(wěn)定性中的應用，在以下三個申請文本均進行了公開：CN1762354A專利中公開了有機堿EDTA金屬鹽及其混合物；CN101103979A專利中公開了醋酸鈉；CN102921008A中公開了葡甲胺這一堿性輔料。雖然以上技術均考慮到了pH環(huán)境對阿折地平穩(wěn)定性的影響，但是專利CN1762354A、CN101103979A、CN102921008A所使用的水溶性堿性輔料構建的堿性穩(wěn)定“微環(huán)境”會隨著時間進程逐步減弱，從而對阿折地平的穩(wěn)定造成影響，最終影響藥品的質量與療效。專利CN1436077A雖然使用了非水溶性的堿性輔料，但與專利CN1762354A、CN101103979A、CN102921008A一樣，其堿性“微環(huán)境”的構建僅僅關注常溫25℃下阿折地平降解最慢、最穩(wěn)定的“微環(huán)境”pH值(10.0)，并未關注運輸及貯存過程中環(huán)境溫度變化引起的阿折地平最穩(wěn)定堿性“微環(huán)境”pH值的變化。

技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種三種堿性輔料聯(lián)用的穩(wěn)定的阿折地平藥物組合物，其在水溶性堿性保護劑的基礎上添加非水溶性堿性保護劑從而為阿折地平主藥提供更為穩(wěn)定的“微環(huán)境”，進而提升藥品的穩(wěn)定性。對于水溶性的堿性保護劑來說，其可以更均勻的分布于片劑體系及主藥周圍，進而為主藥提供更“均一”的堿性“微環(huán)境”。葡甲胺1％(W/V)水溶液pH值為10.5，而常溫下(25℃)保證阿折地平最佳穩(wěn)定性的堿性“微環(huán)境”pH值為10.0，故合適比例的葡甲胺在片劑制備初期能減少阿折地平的降解。但本研究發(fā)現(xiàn)，僅僅使用水溶性堿構建的堿性“微環(huán)境”會隨著貯藏時間的延長而逐步減弱(CN1762354A、CN101103979、CN102921008A)，即“微環(huán)境”pH值會逐步降低，原因在于水溶性堿和片劑輔料間的化學作用，因此，除了在處方中添加水溶性堿性保護劑，必須同時添加“儲庫型”的非水溶性堿性保護劑，進而保證堿性物質的持續(xù)釋放。“儲庫型”非水溶性堿更多的是對其自身顆粒周邊的主藥穩(wěn)定性發(fā)揮保護作用。片劑內的堿性“微環(huán)境”與堿的飽和溶液pH值有關，非水溶性堿構建的“微環(huán)境”pH值可以理解為顆粒表面吸附水膜的pH值，本研究采用的碳酸鈣和氧化鎂的10％W/V水分散體(過飽和體系)pH值分別為9.0、10.3。在保障阿折地平的穩(wěn)定性方面，碳酸鈣在高溫影響因素試驗(溫度60℃±2℃)及加速試驗(溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％)結果上顯示出更好的效果，這主要是因為阿折地平所需的最穩(wěn)定環(huán)境pH值會隨著溫度升高而降低，飽和溶液pH值為9.0的碳酸鈣在控制貯存、運輸過程中可能存在的高溫條件和高濕、酸性條件協(xié)同導致的阿折地平降解方面具備獨特的優(yōu)勢。而相較于碳酸鈣，氧化鎂在長期試驗(溫度25℃±2℃，相對濕度60％±5％)結果上占優(yōu)勢。究其原因，應該是常溫下氧化鎂相對于碳酸鈣能提供pH值更高(10.3)的堿性“微環(huán)境”，更接近常溫(25℃)下阿折地平的最優(yōu)化堿性微環(huán)境pH值(10.0)。不僅僅如此，氧化鎂或碳酸鈣兩者可以通過內部的微細孔道吸附片劑殘存水分，進而減少主藥“微環(huán)境”中水分引起的降解或水分對微環(huán)境中酸性物質酸性的激發(fā)，增強主藥在貯存過程中的穩(wěn)定性。氧化鎂還可以和水緩慢反應生成堿性的氫氧化鎂，或與水及二氧化碳緩慢生成堿性的碳酸鎂，即氧化鎂可以更好的消耗片劑體系內的水分?；谝陨显?，本發(fā)明采用了復配上述三種堿性保護劑的方法，以期三者能在片劑的運輸及長時間貯存過程中，針對高溫、高濕、酸性等環(huán)境，發(fā)揮各自的作用。本發(fā)明為阿折地平片有效期的延長及貯藏條件的放寬奠定了一定的基礎。本發(fā)明的藥物組合物中阿折地平的重量通常為制劑總重量的1～20％，優(yōu)選2～15％。本發(fā)明所使用的可對阿折地平起穩(wěn)定作用的堿性物質葡甲胺，其加入量占制劑總重量的0.1～30％，優(yōu)選2～20％。本發(fā)明所使用的可對阿折地平起穩(wěn)定作用的堿性物質氧化鎂，其加入量占制劑總重量的0.1～30％，優(yōu)選2～20％。本發(fā)明所使用的可對阿折地平起穩(wěn)定作用的堿性物質碳酸鈣，其加入量占制劑總重量的0.1～30％，優(yōu)選2～20％。本發(fā)明的藥物組合物可采用各種藥物劑型，代表性的是片劑，膠囊劑等，可按常規(guī)工藝制備。如片劑可用干法制粒，濕法制?；蚍勰┲苯訅浩?；膠囊劑可按常規(guī)工藝將顆?；蚧旌戏勰┲苯映涮钊肽z囊中制造。制造本發(fā)明的藥物組合物，還可視需要使用適合各制劑的輔料，如填充劑，粘合劑，崩解劑，表面活性劑，潤滑劑等。這些輔料只要是制劑學上通常使用的輔料，不對阿折地平及藥物組合物的穩(wěn)定性產生不良影響即可。填充劑可以是微晶纖維素等纖維素或纖維素衍生物類，如各種淀粉，糊精及淀粉衍生物，甘露醇，乳糖等糖醇類或糖類。粘合劑可以是水，乙醇溶液，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，聚維酮(PVP)，乙基纖維素(EC)，甲基纖維素(MC)等。崩解劑可以是羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素以及它們的混合物等。潤滑劑及助流劑可以是硬脂酸鎂，微粉硅膠，滑石粉等。以上所用輔料的種類和用量根據工業(yè)藥劑學的劑型不同而不同，可根據制劑技術的需要選擇。本發(fā)明的有益結果是：聯(lián)合使用長效堿化劑氧化鎂、碳酸鈣和短效堿化劑葡甲胺的方法構建維持主藥穩(wěn)定所需的堿性“微環(huán)境”，在最大程度上控制高溫、酸性環(huán)境、高濕三種因素尤其是高溫與其它兩因素協(xié)同作用引起阿折地平降解。具體實施方式以下實施例可以有助于了解本發(fā)明，但本發(fā)明內容包括但不局限下列實施例內容。根據背景技術中所公開的現(xiàn)有技術設置對比實施例，以驗證本發(fā)明處方在穩(wěn)定性方面的優(yōu)越性。對比實施例1按照CN1762354公開的處方，制備阿折地平片。制劑工藝：首先將處方中的聚山梨酯80用微粉硅膠吸附，過100目篩后待用；然后把處方量的阿折地平、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉和EDTA-4Na等分別過100目篩；再把以上處方中的全部原輔料混合均勻；在混合粉中加入羥丙甲纖維素的純水溶液，攪拌制成軟材，用30目不銹鋼網過篩，制成濕粒；濕粒干燥；烘干后20目篩整粒，同時加入硬脂酸鎂和滑石粉，充分混勻，得阿折地平干顆粒。再用8.0mm標準弧度沖壓片，即得阿折地平片。對比實施例2按照CN101103979A中公開的處方，制備阿折地平片。制備工藝：阿折地平、磷酸氫鈣過120目篩；滑石粉、硬脂酸鎂過60目篩；其余輔料過80目篩備用；處方量阿折地平與乳糖混合均勻后，將處方量吐溫80溶解于少量水中加入其中使混合均勻，再與磷酸氫鈣、低取代羥丙基纖維素和醋酸鈉按等量遞加原則混合均勻，得混合物，濕法制粒，烘干加入滑石粉和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。對比實施例3按照CN102921008A中公開的處方，制備阿折地平片劑。制劑工藝：將處方量阿折地平與一部分直壓甘露醇混合過60目篩，再加入剩余處方甘露醇，低取代羥丙基纖維素，葡甲胺，氫化植物油，微粉硅膠混合過60目篩，最后加入處方量硬脂酸鎂混合均勻。再用直徑為7.5mm淺圓弧沖壓片，即得阿折地平片。實施例1片劑1：制劑工藝：將處方量阿折地平與一部分直壓甘露醇混合過60目篩，再加入剩余處方甘露醇、低取代羥丙基纖維素、葡甲胺、氧化鎂、碳酸鈣混合過60目篩，最后加入處方量硬脂酸鎂混合均勻。再用直徑為7.5mm淺圓弧沖壓片，即得阿折地平片。將該制劑在75prm，0.1M鹽酸中測定45min溶出度，溶出度為99.4％。實施例2膠囊1：按照上述實施例1處方，用粉末直接填充工藝，將上例中得到的混合粉末裝入3#膠囊。將該制劑在75prm，0.1M鹽酸中測定45min溶出度，溶出度為99.6％。實施例3片劑2制劑工藝：將處方量阿折地平與甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、氧化鎂、碳酸鈣、微粉硅膠在高效濕法混合機內混合均勻，再加入溶解了處方量葡甲胺的5％HPMC水溶液攪拌制軟材，用20目不銹鋼篩網過篩，制成濕顆粒；把濕顆粒放入50℃通風恒溫干燥烘箱中干燥，烘干后20目篩整粒，同時加入硬脂酸鎂混合均勻得阿折地平干顆粒。再用直徑為7.5mm淺圓弧沖壓片，即得阿折地平片。將該制劑在75prm,0.1M鹽酸中測定45min溶出度，溶出度為99.5％。實施例4膠囊2按照上述實施例3處方工藝制備中間體顆粒并裝入3#膠囊。將該制劑在75prm，0.1M鹽酸中測定45min溶出度，溶出度為99.1％。實施例5以本發(fā)明實施例1、3與對比實施例1-3、原研片進行60℃高溫影響因素試驗、高濕穩(wěn)定性試驗以及長期試驗比較其穩(wěn)定性。表1高溫60℃(10天)穩(wěn)定性試驗結果表2高濕75％RH(30天)穩(wěn)定性試驗結果表3長期試驗有關物質試驗結果(12個月)從上表顯示的數(shù)據可以看出發(fā)明相較于對比實施例與原研片，在高溫、高濕的環(huán)境中，具有較高的穩(wěn)定性，不僅僅如此在長期穩(wěn)定性的試驗中，其穩(wěn)定性性能也凸顯。綜上，本發(fā)明均為阿折地平片有效期的延長及貯藏條件的放寬奠定了堅實的基礎，通過本發(fā)明提高了藥品的穩(wěn)定性，保障了人民的用藥安全。