本發(fā)明涉及一種生物萃取高單位活性精華素，尤其是治療腰椎間盤突出病癥的微粉化藥用膠原酶泡騰片，其劑型包括膠囊劑、片劑及顆粒劑以及其制備方法。

背景技術(shù)：

泡騰片是近年來發(fā)展起來的一種速效制劑，由于其靶向性強(qiáng)，副作用小，優(yōu)勢獨具，已越來越受到人們的關(guān)注青睞。泡騰片定義：在口中通過片內(nèi)有機(jī)酸及無極堿發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生氣泡，促使片劑迅速崩解后再咽下去的片劑。

普通片劑崩解時間長、吸收差、生物利用低、輔料用量比例大，中老年病患者長期服藥者吞咽困難，影響了藥物療效發(fā)揮。

腰椎間盤突出及腰椎間盤退行性病變已成為現(xiàn)代社會高發(fā)病。腰椎間盤突出癥是中老年人、體育運(yùn)動者和廣大辦公白領(lǐng)人士容易發(fā)生的一種常見病。腰椎間盤突出癥會嚴(yán)重影響到骨骼健康、令患者苦不堪言。腰間盤相當(dāng)于一個微動關(guān)節(jié)是由透明軟骨板、纖維環(huán)和髓核組成分布在腰椎骨間。腰椎管狹窄癥和腰椎間盤突出癥都屬于椎體增生、骨質(zhì)退化疏松等引起的椎間盤退行性疾病。區(qū)別在于腿椎間盤突出癥只是椎間盤出現(xiàn)異常病變，脊椎間的其他結(jié)構(gòu)正常，其常見的癥狀表現(xiàn)為下肢麻木、腰疼、冷感及間歇性失衡和下肢放射疼痛、頭暈惡心等癥狀椎間盤突出后時間久了，突出物會發(fā)生退化、粘連、椎間隙還會變窄，椎體受到不正常牽連，引發(fā)骨質(zhì)增生，產(chǎn)生無菌性炎癥。大多數(shù)坐骨神經(jīng)病都是由腰椎間盤突出后壓迫所致。坐骨神經(jīng)主要來自腰4‐5節(jié)和骨1‐3神經(jīng)根。相對比較粗大。引起臀部大腿后外側(cè)、小腿等處皮膚感覺異常。腰椎間盤突出后還導(dǎo)致股神經(jīng)受壓迫，股神經(jīng)主要來自腰2‐4脊神經(jīng)。其主要的臨床癥狀主要表現(xiàn)為腹股溝和大腿前面的疼痛不適。腰椎間盤各部分(髓核、纖維環(huán)及軟骨板)。尤其是髓核有不同程度的退行性改變后，在外力因素的作用下，椎間盤的纖維環(huán)破裂，髓核組織從破裂之處突出(或脫出)。于后方或椎管內(nèi)導(dǎo)致相鄰脊神經(jīng)根及竇椎神經(jīng)遭受刺激或壓迫，從而產(chǎn)生腰疼痛，一側(cè)或雙下肢麻木等一系列臨床癥狀。據(jù)統(tǒng)計，約有95％以上的人一生中有過頸、肩、腰、腿疼痛的體驗。腿椎間盤突出的手術(shù)治療有一定的效果，但也有很大的局限性：一是很難完全消除癥狀。二是復(fù)發(fā)率較高。三是并發(fā)癥發(fā)生幾率大。由于椎間盤附近神經(jīng)極其密集、稍有不慎會造成患者終身癱瘓的危險。臨床證明：腿椎間盤突出癥符合手術(shù)條件的不超過5％，95％的患者可通過保守治療?，F(xiàn)代社會工作生活方式的改變，患此類病癥的人群越來越多，嚴(yán)重危害著大眾健康。膠原蛋白水解酶(Collagenase簡稱膠原酶)，是一種有催化作用的高度特異性生物催化劑。是唯一能作用于膠原組織螺旋結(jié)構(gòu)的酶，能在生理PH值及溫度條件下特異性地水解天然膠原蛋白的三維螺旋結(jié)構(gòu)。而不損傷其他蛋白質(zhì)和組織。藥用膠原酶是指利用生物制藥的高科技手段從溶組織梭狀芽孢桿菌的發(fā)酵液中提取。純化精制而成的白色或類白色無菌凍干粉及生物制劑。硫酸軟骨素是從鯊魚的軟骨組織中提取的酸性粘多糖，來源珍貴，具有刺激骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨質(zhì)增生、形成新骨。

采集珍貴天然草本植物(銀耳、花膠、羌活、燈盞花、紅花、老鸖草、藻類等)，經(jīng)高品質(zhì)高萃取工藝獲取植物精華元素(膠原酶)。當(dāng)膠原酶以酶源的形式大量注入病變的椎間盤，膠原酶被啟動后作用于膠原分子的全部3條a一鏈，距氨基酸端的四分之三處，將膠原分子水解為四分之三和四分之一兩段。增加溶解度易解鏈變性被其他蛋白酶水解，降解為相關(guān)的氨基酸，被血漿中和吸收。由于椎間盤的總體積明顯縮小，從而使突出容積物減小或消失，減輕對神經(jīng)組織的壓迫，使疼痛得以緩解或消除。促進(jìn)了蛋白酶合成，恢復(fù)椎間盤彈性機(jī)能，改善脊髓與軟組織的血液供應(yīng)，活化新陳代謝，提升骨關(guān)節(jié)的靈活協(xié)調(diào)。該制劑富含大量的生物活性酶，其中藥復(fù)方綜合生化反應(yīng)，具有很強(qiáng)的活血化瘀、消腫止痛的作用。溶入組織病灶后能夠快速改善患處微循環(huán)，消除無菌性炎癥。增強(qiáng)骨細(xì)胞的新陳代謝，有效修復(fù)腰部受損的軟組織，使有效成分滲透肌膚內(nèi)部，讓突出的髓核軟化回縮，突出物失水萎縮，溶解消失、鈍化骨刺、纖維環(huán)修復(fù)，使患者擺脫疼痛，恢復(fù)健康狀態(tài)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

中醫(yī)藥在慢性病防治有著先天獨特優(yōu)勢，依據(jù)中醫(yī)“同病異治”與“異病同治”醫(yī)學(xué)理念，運(yùn)用中藥復(fù)方炮制，及中藥西制先進(jìn)工藝。

本發(fā)明的目的提供一種治療腰椎盤間突出的藥用膠原酶泡騰片及其制備方法。

用選定PH的酸性水和堿性水依次連續(xù)提取，指標(biāo)成分較高的活性混合物并結(jié)合“膜分離‐膜蒸餾”技術(shù)，以提取制得分子量≤1000Da的膠原酶提取物終端，提高技術(shù)含量，縮小減少服用劑量。

本發(fā)明通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)。本發(fā)明藥用膠原酶泡騰片由如下成分配比組成(重量配比)：

以上為本發(fā)明基本配方，可以實際生產(chǎn)需要再做適當(dāng)刪減與調(diào)節(jié)確定。

藥用膠原酶(Collagetnase：簡稱膠原酶)是一種有催化作用的高特異性生物活性成分，優(yōu)選含量范圍10～50％，進(jìn)一步優(yōu)選范圍10～40％。

硫酸軟骨素是從鯊魚的軟骨組織中提取的酸性粘多糖，來源珍貴，具有刺激骨細(xì)胞的增殖、促進(jìn)骨質(zhì)增生，形成軟骨。

單位制劑中膠原酶劑量50～400mg，優(yōu)選劑量為100～300mg，更優(yōu)選劑量為150～200mg。

由于該泡騰片要求在口腔中咀嚼或吸收使片劑溶化后吞服，口感良好，對口腔黏膜無刺激，因此對輔料種類及其性能的選擇用量配伍作出合理的工藝制定。

填充劑用來增加泡騰片的重量與體積，以便于制劑的成型和分劑量。本發(fā)明填充劑選自木糖醇、山梨醇、甘露醇、阿斯巴甜、乳糖蔗糖等其中一種或幾種混合物。

有機(jī)酸選自檸檬酸，酒石酸等藥用有機(jī)酸，用量優(yōu)選0.5～2％，特別優(yōu)選1～1.5％。

無機(jī)堿選自碳酸氫鈉，碳酸鈉等藥用無機(jī)堿，用量優(yōu)選0.5～2％，特別優(yōu)選1～1.5％。

矯味劑的種類和用量的選擇對于本藥用膠原酶泡騰片制劑是否能針對不同人群產(chǎn)生有舒適宜人口感的重要環(huán)節(jié)。

本發(fā)明所用有機(jī)酸、酒石酸、檸檬酸等兼有矯味的功能作用。無機(jī)堿、碳酸氫鈉與碳酸內(nèi)兼有矯味的重要作用，另外還增加了適量適度有掩味作用較強(qiáng)的矯味劑：矯味劑選用甘草甜素、甘草酸二鈉、甘草酸三鈉、自香草、櫻桃、葡萄、桔子、菠蘿、哈密瓜、水蜜桃、荔枝、檸檬、香蕉、薄荷、麥芽糖醇、芒果、糖精鈉、蔗糖、金盞花、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中多種的混合制備，進(jìn)一步遮蓋了藥用膠原酶的不良?xì)馕?。充分改善泡騰片的服用口感舒適。

在泡騰片中，適量調(diào)配摻入著色劑，使片劑外觀有輕松入目的良好審美感覺。消除患者食用厭煩情緒，減輕精神負(fù)擔(dān)。

本發(fā)明崩解劑選自微晶纖維素、羧甲基淀粉銅、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素。

本發(fā)明的著色劑選自葉綠素，葉綠素鐵鈉鹽、檸檬黃、日落黃、莧菜紅、胭脂紅、桔黃、靛藍(lán)、亮藍(lán)、堅牢藍(lán)等其中之一或其中數(shù)種混合物。

潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或數(shù)種混合物。

本發(fā)明主要制備工藝是：以藥用膠原酶為原料，加入輔料，并與填充劑、矯味劑、著色劑、潤滑劑混伍配比、均勻，采用微粉化壓片制備成每個劑量單位含有約10～1000mg的藥用膠原酶片劑、顆粒，膠囊等劑型。

本發(fā)明藥物膠原酶泡騰片崩解快、吸收快、靶向性強(qiáng)、生物利用度高、服用方便“口感舒適”優(yōu)化，提高了患者服藥依從，在多種治療腰椎盤突出、腰椎間盤退行性病變中發(fā)揮良好作用。

具體實施例

實施例1

準(zhǔn)備如下重量組分物質(zhì)：

膠原蛋白水解酶 60g

硫酸軟骨素 2.5g

檸檬酸 3g

碳酸氫鈉 5g

甘草酸二鈉 4g

微晶纖維素 0.25g

木糖醇 19.5g

荔枝香精 0.5g

葉綠素0.25g

滑石粉 5g

制備方法：

將膠原蛋白水解酶(膠原酶)粉末與木糖醇(150目)等量遞增方式混合均勻，得混合物A。

將剩余輔料過200目篩后，等量遞增，混合均勻，得混合物B，將混合物A和混合物B按等量遞增法混合均勻后，直接壓片可得片劑。

實施例2

準(zhǔn)備如下重量組分物質(zhì)：

膠原蛋白水解酶 56g

硫酸軟骨素 5g

乳糖 20.75g

檸檬酸 5g

碳酸納 5g

阿斯巴甜2.5g

甘草甜素 2.5g

菠蘿香精 0.5g

日落黃 0.25g

微粉硅膠 2.5g

制備方法：將將原蛋白水解酶粉末(200目)與乳糖(150目)等量遞增混合均勻，得混合物A，將剩余輔料過200目篩后，等量遞增混合均勻，得混合物B；將混合物A和混合物B按等量遞增法混合均勻，直接壓片制得。

實施例3：

準(zhǔn)備如下重量組分物質(zhì)：

膠原蛋白水解酶90g

硫酸軟骨素0.1g

乳糖 3.18g

檸檬酸 0.1g

碳酸納 0.5g

阿斯巴甜 1.5g

甘草甜素 1.5g

水蜜桃香精 0.5g

桔黃 0.12g

微晶纖維素 2.5g

制備方法：將膠原蛋白水解酶粉末(200目)與乳糖粉(150目)等量遞增混合均勻，得混合物A，將剩余輔料過200目篩后，等量遞增混合均勻，得混合物B；將混合物A和混合物B按照等量遞增法混合均勻后，直接壓片即得。

實施例4

準(zhǔn)備如下重量組分物質(zhì)：

膠原蛋白水解酶 50g

硫酸軟骨素 5g

乳糖 28.88g

檸檬酸 6g

碳酸氫鈉 6g

阿斯巴甜 2.5g

甘草甜素2.5g

芒果香精0.5g

桔黃 0.12g

微粉硅膠 2.5g

制備方法：將膠原蛋白水解酶粉末(200目)與乳糖粉(150目)等量遞增混合均勻得混合物A；將剩余的輔料過200目篩后等量遞增混合均勻得混合物B；將混合物A和混合物B按等量遞增法混合均勻后進(jìn)行壓片可得。

實施例5：

準(zhǔn)備如下重量組分物質(zhì)：

膠原蛋白水解酶 70g

硫酸軟骨素 4g

蔗糖 5.88g

檸檬酸 5g

碳酸氫鈉 5g

甜菊苷 2.5g

甘草甜素 2.5g

水蜜桃香精 2.5g

胭脂紅 0.12g

硬脂酸鎂 2.5g

制備方法：將膠原蛋白水解酶粉末(200目)與蔗糖粉(150目)等量遞增混合均勻，得混合物A；將剩余輔料過200目篩后等量遞增混合均勻得混合物B；將混合物A和混合物B按等量遞增法混合均勻后，直接壓片即得。

實施例6：

對實施例1～5制得的膠原酶泡騰片的崩解測試，按國家藥典規(guī)定進(jìn)行崩解時限指標(biāo)測試后，所測試泡騰片90％均在3分鐘左右實現(xiàn)崩解。

多名腰椎間盤突出患者在服用本發(fā)明制備的泡騰片后，病癥均得到了不同程度的緩解。