本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種單硝酸異山梨酯注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
單硝酸異山梨酯是化學(xué)名稱為1,4：3,6-二脫水-D-山梨醇-5-單硝酸酯，是一種治療冠心病和心絞痛的藥物，其主要作用機理是通過釋放一氧化氮，一氧化氮與內(nèi)皮舒張因子相同，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使平滑肌細胞內(nèi)的環(huán)鳥苷酸增多，從而松弛血管平滑肌，使外周動脈和靜脈擴張，對靜脈的擴張作用更強；靜脈擴張使血液潴留在外周，回心血量減少，左室舒張末壓和肺毛細血管楔嵌壓(前負荷)減低；動脈擴張使外周血管阻力、收縮期動脈壓和平均動脈壓(后負荷)減低；冠狀動脈擴張，使冠脈灌注量增加?？偟男?yīng)是使心肌耗氧量減少，供氧量增多，心絞痛得以緩解。
現(xiàn)有單硝酸異山梨酯注射劑的制備工藝一般是經(jīng)過稱量、配液、洗瓶、灌封、滅菌、燈檢、貼簽、包裝等生產(chǎn)過程制備得到。在滅菌過程中，無論是采用殘存概率法(115℃、30分鐘)還是采取過度殺滅法(121℃、30分鐘)進行滅菌，都能夠引起亞硝酸鹽含量的升高；有數(shù)據(jù)顯示，大量攝入硝酸鹽和亞硝酸鹽可誘導(dǎo)高鐵血紅蛋白血癥。孕婦攝入大量硝酸鹽后會引起嬰兒先天畸形。持續(xù)攝入少量的硝酸鹽會引起消化不良、精神抑郁和頭疼。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種單硝酸異山梨酯注射液的制備方法，該制備方法工藝簡單，在滅菌過程中抑制亞硝酸鹽含量的升高，有效提高臨床安全性。
為解決上述問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：
一種單硝酸異山梨酯注射液的制備方法，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
將上述組分按以下步驟制備：
(1)按處方量稱取單硝酸異山梨酯、丙二醇、醋酸鈉、冰醋酸、按處方總量的0.05％稱取藥用炭，備用；
(2)量取適量的注射用水預(yù)溶醋酸鈉，攪拌均勻，然后加入60％處方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取適量的注射用水預(yù)溶單硝酸異山梨酯，攪拌均勻后加入步驟(2)所制得的溶液中；
(4)向步驟(3)制得的溶液中加入經(jīng)適量注射用水預(yù)溶后的藥用炭，補充注射用水至全量，攪拌均勻，靜置保溫后降溫，開啟循環(huán)路徑過濾脫炭；用0.22m的微孔濾膜過濾，檢測中間產(chǎn)品；
(5)將步驟(4)得到的中間產(chǎn)品灌封后送入滅菌柜滅菌，每盤擺放要求寬松均勻，直至托盤中的安瓿松到不會倒為止；每批次4萬，分4柜滅菌，每柜1萬，平均分裝于2車中，每托盤400～500支，在121℃的溫度下滅菌10min，即得單硝酸異山梨酯注射液。
其中，1％冰醋酸表示濃度為1％的冰醋酸。
作為本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，所述步驟(4)中是在70～90℃的條件下靜置保溫10～20min。
進一步地，所述步驟(4)中是在80℃的條件下靜置保溫15min。
作為本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，所述步驟(4)中靜置保溫后降溫至45～50°。
作為本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，所述步驟(4)中所述循環(huán)路徑的循環(huán)時間至少為10min。
作為本發(fā)明最優(yōu)選的實施方式，所述步驟(5)中的滅菌條件為121℃下滅菌10min。
作為本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果在于：
本發(fā)明所述的單硝酸異山梨酯注射液的制備方法采用121℃滅菌10～15min的滅菌條件，使得注射液的無菌保證水平F0≥12.0，同時灌封后中間產(chǎn)品收盤時每盤擺放寬松均勻，標準為托盤中的安瓿松到不會倒為止，滅菌前后亞硝酸鹽含量得到有效的控制，上述滅菌方法能夠較好地控制產(chǎn)品的亞硝酸鹽含量，具有良好的重復(fù)性和可靠性，且生產(chǎn)過程中無菌控制嚴格，可有效保證產(chǎn)品的質(zhì)量。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細說明。
實施例1：
一種單硝酸異山梨酯注射液的制備方法，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
將上述組分按以下步驟制備：
(1)按處方量稱取單硝酸異山梨酯、丙二醇、醋酸鈉、冰醋酸，按處方總量的0.05％稱取藥用炭，備用；
(2)量取適量的注射用水預(yù)溶醋酸鈉，攪拌均勻，然后加入60％處方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取適量的注射用水預(yù)溶單硝酸異山梨酯，攪拌均勻后加入步驟(2)所制得的溶液中；
(4)向步驟(3)制得的溶液中加入經(jīng)適量注射用水預(yù)溶后的藥用炭，補充注射用水至全量，攪拌均勻，在80℃的溫度下靜置保溫15min后降溫至45℃，開啟循環(huán)路徑過濾脫炭；用0.22m的微孔濾膜過濾，檢測中間產(chǎn)品；
(5)將步驟(4)得到的中間產(chǎn)品灌封后送入滅菌柜滅菌，每盤擺放要求寬松均勻，直至托盤中的安瓿松到不會倒為止；每批次4萬，分4柜滅菌，每柜1萬，平均分裝于2車中，每托盤400支左右，在121℃的溫度下滅菌10min，即得單硝酸異山梨酯注射液。
實施例2：
一種單硝酸異山梨酯注射液的制備方法，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
將上述組分按以下步驟制備：
(1)按處方量稱取單硝酸異山梨酯、丙二醇、醋酸鈉、冰醋酸，按處方總量的質(zhì)量體積比0.05％稱取藥用炭，備用；
(2)量取適量的注射用水預(yù)溶醋酸鈉，攪拌均勻，然后加入60％處方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取適量的注射用水預(yù)溶單硝酸異山梨酯，攪拌均勻后加入步驟(2)所制得的溶液中；
(4)向步驟(3)制得的溶液中加入經(jīng)適量注射用水預(yù)溶后的藥用炭，補充注射用水至全量，攪拌均勻，在80℃的溫度下靜置保溫12min后降溫至48℃，開啟循環(huán)路徑過濾脫炭；用0.22m的微孔濾膜過濾，檢測中間產(chǎn)品；
(5)將步驟(4)得到的中間產(chǎn)品灌封后送入滅菌柜滅菌，每盤擺放要求寬松均勻，直至托盤中的安瓿松到不會倒為止；每批次4萬，分4柜滅菌，每柜1萬，平均分裝于2車中，每托盤420支左右，在121℃的溫度下滅菌10min，即得單硝酸異山梨酯注射液。
實施例3：
一種單硝酸異山梨酯注射液的制備方法，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
將上述組分按以下步驟制備：
(1)按處方量稱取單硝酸異山梨酯、丙二醇、醋酸鈉、冰醋酸，按處方總量的質(zhì)量體積比0.05％稱取藥用炭，備用；
(2)量取適量的注射用水預(yù)溶醋酸鈉，攪拌均勻，然后加入60％處方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取適量的注射用水預(yù)溶單硝酸異山梨酯，攪拌均勻后加入步驟(2)所制得的溶液中；
(4)向步驟(3)制得的溶液中加入經(jīng)適量注射用水預(yù)溶后的藥用炭，補充注射用水至全量，攪拌均勻，在80℃的溫度下靜置保溫15min后降溫至50℃，開啟循環(huán)路徑過濾脫炭；用0.22m的微孔濾膜過濾，檢測中間產(chǎn)品；
(5)將步驟(4)得到的中間產(chǎn)品灌封后送入滅菌柜滅菌，每盤擺放要求寬松均勻，直至托盤中的安瓿松到不會倒為止；每批次4萬，分4柜滅菌，每柜1萬，平均分裝于2車中，每托盤440支左右，，在121℃的溫度下滅菌10min，即得單硝酸異山梨酯注射液。
對比實施例1：
一種單硝酸異山梨酯注射液的制備方法，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
將上述組分按以下步驟制備：
(1)按處方量稱取單硝酸異山梨酯、丙二醇、醋酸鈉、冰醋酸，按處方總量的質(zhì)量體積比0.05％稱取藥用炭，備用；
(2)量取適量的注射用水預(yù)溶醋酸鈉，攪拌均勻，然后加入60％處方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取適量的注射用水預(yù)溶單硝酸異山梨酯，攪拌均勻后加入步驟(2)所制得的溶液中；
(4)向步驟(3)制得的溶液中加入經(jīng)適量注射用水預(yù)溶后的藥用炭，補充注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22m的微孔濾膜過濾脫炭，檢測中間產(chǎn)品；
(5)將步驟(4)得到的中間產(chǎn)品灌封后送入滅菌柜，每批次每柜1萬，且裝于1車，每托盤520支左右，滅菌在121℃的溫度下滅菌10min，即得單硝酸異山梨酯注射液。
對比實施例2：
一種單硝酸異山梨酯注射液的制備方法，每1000支所述單硝酸異山梨酯注射液的處方組成為：
將上述組分按以下步驟制備：
(1)按處方量稱取單硝酸異山梨酯、丙二醇、醋酸鈉、冰醋酸，按處方總量的質(zhì)量體積比0.05％稱取藥用炭，備用；
(2)量取適量的注射用水預(yù)溶醋酸鈉，攪拌均勻，然后加入60％處方量的注射用水，并加入冰醋酸、丙二醇；
(3)量取適量的注射用水預(yù)溶單硝酸異山梨酯，攪拌均勻后加入步驟(2)所制得的溶液中；
(4)向步驟(3)制得的溶液中加入經(jīng)適量注射用水預(yù)溶后的藥用炭，補充注射用水至全量，攪拌均勻，用0.22m的微孔濾膜過濾脫炭，檢測中間產(chǎn)品；
(5)將步驟(4)得到的中間產(chǎn)品灌封后送入滅菌柜，每批次每柜1萬，且裝于1車，每托盤540支左右，在121℃的溫度下滅菌10min，即得單硝酸異山梨酯注射液。
亞硝酸鹽含量測試：
將對實施例1～2和對比實施里1～2例所制得的制劑進行外觀性狀、可見異物、有關(guān)物質(zhì)、含量以及滅菌前后pH和亞硝酸鹽變化進行對比，樣品檢測結(jié)果見表1：
表1實施例1～2和對比實施例1～2樣品檢測結(jié)果
由表1可知，樣品性狀、可見異物、總雜、含量均未見明顯的區(qū)別；但是經(jīng)過滅菌后，實施例1～2樣品亞硝酸鹽雖有些小變化，但是變化明顯小于對比實施例1～2。因此，本發(fā)明所述的制備方法能夠較好地控制產(chǎn)品的亞硝酸鹽含量，具有良好的重復(fù)性和可靠性，且生產(chǎn)過程中無菌控制嚴格，可有效保證產(chǎn)品的質(zhì)量，具有實際生產(chǎn)的可行性。
上述實施方式僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，不能以此來限定本發(fā)明保護的范圍，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明的基礎(chǔ)上所做的任何非實質(zhì)性的變化及替換均屬于本發(fā)明所要求保護的范圍。