本發(fā)明涉及一種海洋中藥制劑，特別是含有蝦青素和昆布提取物的中藥制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥保健領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：蝦青素(astaxanthin，ast)是一種優(yōu)質(zhì)、高效、安全的著色劑和天然抗氧化劑，屬于一種脂溶性類胡蘿卜素，廣泛存在于生物界中，特別是水生動(dòng)物中的蝦、蟹和魚類。天然蝦青素是一種超強(qiáng)抗氧化劑，被稱為超級(jí)維生素e，蝦青素還具有增強(qiáng)免疫力、抗癌癥、防止皮膚衰老、維護(hù)眼睛及中樞神經(jīng)系統(tǒng)健康等多種生物功能。其抗氧化能力是普通維生素e的550倍，天然β-胡蘿卜素的10倍。目前，蝦青素的主要來源有化學(xué)合成和生物提取，主要用于水產(chǎn)飼料、食品、藥品和保健品中。但由于蝦青素的脂溶性和極易氧化的特性，當(dāng)用于藥品時(shí)，其生物利用度不高。昆布(eckloniakurome)為海帶科植物海帶或翅藻科植物昆布(鵝掌菜)的干燥葉狀體。多分布于遼東、山東、浙江、福建，可供食用和藥用。昆布是一種具有很高藥用價(jià)值的海藻?！吨袊幍洹酚涊d，昆布?xì)庑?，味咸；歸肝、胃、腎經(jīng)；有軟堅(jiān)散結(jié)，消痰，利水之功能。臨床上用于甲狀腺腫、頸淋巴結(jié)腫、支氣管炎、肺結(jié)核、咳嗽和老年性白內(nèi)障等,亦試用于治療癌癥。目前，關(guān)于蝦青素和昆布在藥物方面的研究已有報(bào)道，如：1、中國專利號(hào)：201410116620.1，發(fā)明名稱為一種具有抗氧化和增強(qiáng)免疫力的組合物及其制備方法的發(fā)明中公開了由低聚木糖3-10份、枸杞子粉1-7份、昆布提取物1-7份、菊花1-5份、原花青素1-5份、茶多酚1-3份、葉黃素0.5-2份、蝦青素0.5-2份組成的組合物。該組合物可加工成膠囊、粉劑、片劑或顆粒劑。該組合物具有良好的抗氧化和增強(qiáng)免疫力的作用，對(duì)動(dòng)物無毒、副作用，服用安全。但是該發(fā)明加工的制劑類型為膠囊、粉劑、片劑或顆粒劑，對(duì)于水溶性差的蝦青素和昆布提取物來說，其在體內(nèi)的溶出困難，吸收差。因此，藥效不佳。藥物在體內(nèi)的吸收與藥物的溶出有關(guān)。對(duì)于水溶性差的藥物，溶出是吸收的限速步驟，這類藥物由于溶出慢，生物利用率低而影響了藥物的療效。自乳化釋藥系統(tǒng)(self-emulsifyingdrugdeliverysystems，sedds)可以提高藥物的溶出。sedds是由油、助表面活性劑及非離子表面活性劑形成的透明的各向同性的溶液，此體系在胃腸液介質(zhì)中輕微攪拌下可以自發(fā)地形成粒子小于5μm的乳劑。難溶性藥物的口服給藥制劑中，sedds有很多優(yōu)勢(shì)：(1)在自乳化制劑中，藥物以溶解狀態(tài)存在于自乳化所形成的小油滴中，故難溶解藥物的溶出過程不再成為其體內(nèi)吸收的限速步驟；(2)脂質(zhì)材料可增加藥物的溶解度，從而提高其生物利用度；(3)通過增加藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)，減少首過效應(yīng)，直接或間接地提高生物利用度。本專利的發(fā)明人已經(jīng)對(duì)蝦青素的自乳化系統(tǒng)做了研究，如發(fā)表了題名為蝦青素自乳化軟膠囊的研究的文章，并提交了蝦青素自乳化軟膠囊制劑及其制備方法的專利申請(qǐng)。但是發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有蝦青素自乳化軟膠囊的乳化性和藥效還需進(jìn)一步加強(qiáng)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種乳化效果更好，藥效更佳的自乳化軟膠囊，以使現(xiàn)有蝦青素自乳化軟膠囊的效果得到優(yōu)化。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種蝦青素-昆布自乳化軟膠囊，各組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為：蝦青素0.1-5％，昆布提取物0.2-8％，非離子表面活性劑18～63％，助表面活性劑2-5％和橄欖油補(bǔ)至100％；所述非離子表面活性劑為吐溫85和壬基酚聚氧乙烯醚np-40，二者重量比為1:10～10:1；所述助表面活性劑為甘油和聚乙二醇一種或兩種的混合物。吐溫85，中文別名為聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯t-85；cas號(hào)：9005-70-3，分子式：c60h108o8·(c2h4o)n，分子量：428.60000610351，為非離子型表面活性劑，在本發(fā)明中用作乳化劑。np-40，中文別名壬基酚聚氧乙烯醚，為壬基酚與環(huán)氧乙烷加成物，是一種聚乙二醇醚類非離子型表面活性劑，其cas號(hào)為：9016-45-9；分子式：c15h24o.(c2h4o)n；分子量：616.82。本發(fā)明共同使用上述兩種乳化劑，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，口服后于體溫(通常為37℃)和胃蠕動(dòng)的條件下，可自發(fā)乳化成粒徑在0.1nm以下的乳滴，乳化性能大大提高，從而大大提高有效成分在體內(nèi)的吸收速度及效率，因此其藥物生物利用度明顯提高。所述昆布提取物的提取方法為：取昆布投入到水中，加溫至85℃，持續(xù)3分鐘，取出昆布后，自然冷卻，加入相當(dāng)于昆布重量30-50％的中性鉀鹽，腌制24小時(shí)，離心機(jī)脫水，得到含有昆布提取物的液體，然后，加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％～90％的酒精，經(jīng)沉淀，獲得昆布提取物。所述的中性鉀鹽為硝酸鉀、磷酸二氫鉀、硫酸鉀或氯化鉀。本發(fā)明的昆布經(jīng)過提取，其有效成分更容易被人體吸收。昆布化學(xué)成分含藻膠素、甘露醇、半乳聚糖、海帶氨酸、海帶聚糖、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、維生素b1、c、p和碘、鉀等，具有抗氧化、防癌的作用。蝦青素是強(qiáng)的抗氧化劑，其清除自由基的能力是維生素c功效的6000倍。本配方采用蝦青素和昆布提取物兩種成分，在有效發(fā)揮蝦青素和昆布作用的基礎(chǔ)上，其提高免疫、抑制腫瘤效果明顯好于蝦青素和昆布提取物的單方，因此可用于腫瘤術(shù)后康復(fù)及減少術(shù)后并發(fā)癥和不適感。蝦青素-昆布自乳化軟膠囊的制備方法，包括以下步驟：(1)按質(zhì)量分?jǐn)?shù)將蝦青素、昆布提取物、非離子表面活性劑、助表面活性劑和橄欖油加入到容器中，往容器中充入氮?dú)膺M(jìn)行充氮保護(hù)，氮封壓力為0.02-0.05mpa，流速為10-25m/s。(2)充滿氮?dú)夂髮⑷萜髅芊?，?0-50℃下超聲40min，旋渦震蕩1-3min，進(jìn)行乳化，即得蝦青素-昆布提取物自乳化劑。(3)將上述蝦青素-昆布提取物自乳化劑冷卻到室溫，壓制成軟膠囊，即得。本發(fā)明的蝦青素-昆布自乳化軟膠囊用于制備腫瘤術(shù)后康復(fù)的藥物。服用方法為：2-3次/日，2粒/次。本發(fā)明的有益效果為：1、本發(fā)明同時(shí)使用吐溫85和np-40兩種乳化劑，能將乳劑的粒徑乳化到0.1nm以下，明顯小于單獨(dú)使用吐溫85的乳化粒徑，這樣微小的粒徑更有利于藥物在體內(nèi)的溶出和吸收，從而使有效成分的利用度大大提高，因此使藥效大大增強(qiáng)。2、本發(fā)明同時(shí)使用蝦青素和昆布提取物，二者均具有抗氧化和提高免疫力的功效，本發(fā)明將二者以合適的比例加工成藥物，使二者協(xié)同增效，藥效明顯好于單劑。3、本發(fā)明制成自乳化膠囊，該劑型的乳化釋藥系統(tǒng)(sedds)通過提高藥物的溶出，而比普通的膠囊、粉劑、片劑或顆粒劑更易被人體吸收利用，因此，比這些劑型有更強(qiáng)的藥效。4、本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單易行，生產(chǎn)成本低，更有利大規(guī)模的推廣利用。具體實(shí)施方式實(shí)施例1本發(fā)明蝦青素-昆布自乳化軟膠囊的配方組成按重量分?jǐn)?shù)表示如下表1：表1本發(fā)明蝦青素-昆布自乳化軟膠囊配方實(shí)施例2將實(shí)施例1的表1中各配方按下列方法制備成自乳化軟膠囊：(1)按質(zhì)量分?jǐn)?shù)將蝦青素、昆布提取物、非離子表面活性劑、助表面活性劑和橄欖油加入到容器中，往容器中充入氮?dú)膺M(jìn)行充氮保護(hù)，氮封壓力為0.02mpa，流速為10m/s。(2)充滿氮?dú)夂髮⑷萜髅芊?，?0℃下超聲40min，旋渦震蕩1min，進(jìn)行乳化，即得蝦青素-昆布提取物自乳化劑。(3)將上述蝦青素-昆布提取物自乳化劑冷卻到室溫，壓制成軟膠囊，即得。壓制制得每粒軟膠囊內(nèi)容物重500mg。實(shí)施例3將實(shí)施例1的表1中各配方按下列方法制備成自乳化軟膠囊：(1)按質(zhì)量分?jǐn)?shù)將蝦青素、昆布提取物、非離子表面活性劑、助表面活性劑和橄欖油加入到容器中，往容器中充入氮?dú)膺M(jìn)行充氮保護(hù)，氮封壓力為0.05mpa，流速為25m/s。(2)充滿氮?dú)夂髮⑷萜髅芊?，?0℃下超聲40min，旋渦震蕩3min，進(jìn)行乳化，即得蝦青素-昆布提取物自乳化劑。(3)將上述蝦青素-昆布提取物自乳化劑冷卻到室溫，壓制成軟膠囊，即得。壓制制得每粒軟膠囊內(nèi)容物重500mg。實(shí)施例4將實(shí)施例1的表1中各配方按下列方法制備成自乳化軟膠囊：(1)按質(zhì)量分?jǐn)?shù)將蝦青素、昆布提取物、非離子表面活性劑、助表面活性劑和橄欖油加入到容器中，往容器中充入氮?dú)膺M(jìn)行充氮保護(hù)，氮封壓力為0.03mpa，流速為18m/s。(2)充滿氮?dú)夂髮⑷萜髅芊?，?0℃下超聲40min，旋渦震蕩2min，進(jìn)行乳化，即得蝦青素-昆布提取物自乳化劑。(3)將上述蝦青素-昆布提取物自乳化劑冷卻到室溫，壓制成軟膠囊，即得。壓制制得每粒軟膠囊內(nèi)容物重500mg。實(shí)施例5按下表2的配方制備表1中各配方的對(duì)照配方：表2本發(fā)明蝦青素-昆布自乳化軟膠襄配方的對(duì)照配方由上表可以看出，表2與表1的區(qū)別只是，各配方中都沒有加入np-40，而以等量的吐溫85代替。將表1和表2中各配方，進(jìn)行累積溶出量和粒徑對(duì)比。表1和表2各配方的累積溶出量的對(duì)比方法和結(jié)果如下：將制得的蝦青素自乳化軟膠囊及相應(yīng)配方的對(duì)照軟膠囊各3粒，按照2005年版《中國藥典》第二部xc項(xiàng)下第ii法，以人工胃液為溶出介質(zhì)，于60r.min-1下進(jìn)行溶出，分別于10，20，30，45，60，90，120min取樣2ml(同時(shí)補(bǔ)充同溫同體積的新鮮介質(zhì))，用0.8μm的微孔濾膜進(jìn)行濾過，取續(xù)濾液800μl，并加入500μlch2cl2，渦旋1min后，10000r·min-1下離心10min，取下清液進(jìn)行hplc測(cè)定，計(jì)算累積溶出量，結(jié)果見表3。表3實(shí)施例1中實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組配方中蝦青素在各時(shí)間的累積溶出量表4實(shí)施例1各配方中昆布提取物(以海帶聚糖計(jì))在各時(shí)間的累積溶出量由上表3和4可以看出，加入np-10的配方中蝦青素和昆布提取物的溶出速度及在各時(shí)間點(diǎn)的溶出程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組軟膠囊。且實(shí)驗(yàn)組在20～30min時(shí)，迅速釋放，并在120min時(shí)的溶出度可達(dá)到70％以上?？梢?，實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組中有效成分的體外釋放明顯提高。表1和表2各配方的溶出粒徑的對(duì)比方法和結(jié)果如下：將制得的蝦青素自乳化軟膠囊及相應(yīng)配方的對(duì)照軟膠囊，取出內(nèi)容物于人工胃液中，按照《中國藥典》規(guī)定方法ii法進(jìn)行乳化。將4.5ml內(nèi)容物加入到900ml人工胃液中，乳化20min后于顯微鏡下測(cè)定粒徑。觀察結(jié)果為試驗(yàn)組配方1-8乳化后粒徑均在0.01nm左右，而對(duì)照組配方1d-8d的粒徑為2-4nm之間。由表1和表2的配方組成可以看出，相應(yīng)組配方的不同只是試驗(yàn)組加入了乳化劑np-10，這使得對(duì)照組比實(shí)驗(yàn)組的溶出粒徑大大減小?？梢妌p-10的加入使得乳化程度更高，更有利于藥物在人體的吸收利用。實(shí)施例6一、本發(fā)明蝦青素-昆布自乳化軟膠囊對(duì)胃腸道腫瘤術(shù)后恢復(fù)的促進(jìn)作用：1、一般資料選取收集50例胃腸腫瘤的患者。將這50例胃腸腫瘤患者隨機(jī)分組，分為治療組和對(duì)照組這兩組，每組各25例。治療組當(dāng)中，男性患者占18例、女性患者占7例，年齡范圍在35歲到76歲之間、平均年齡(59.76±10.16)歲。對(duì)照組當(dāng)中，男性患者占20例、女性患者占5例，年齡范圍在36歲到75歲之間、平均年齡(59.46±10.83)歲。對(duì)兩組胃腸腫瘤患者的一般資料進(jìn)行比較，沒有明顯的對(duì)比差異，因此可以進(jìn)行研究對(duì)比。2、處理方法給兩組胃腸腫瘤患者，都實(shí)施常規(guī)方式進(jìn)行治療和護(hù)理具體內(nèi)容主要包括：一，在手術(shù)前一天，對(duì)胃腸腫瘤患者及其家屬進(jìn)行相關(guān)治療和護(hù)理的解釋。二，在手術(shù)后從第一天開始，治療組患者口服本發(fā)明蝦青素-昆布提取物自乳化軟膠囊，用法用量為一天2次，每次2粒；對(duì)照組服用含蝦青素單劑的自乳化軟膠囊(其他組分和制備方法與治療組相同)，用法用量與治療組相同。三，在手術(shù)后，患者胃腸功能恢復(fù)前，給患者進(jìn)行營養(yǎng)支持、止血、抗感染、補(bǔ)液，在常規(guī)治療和護(hù)理的基礎(chǔ)上，未進(jìn)行其他特殊的治療和護(hù)理。3、療效判定：(1)治愈：術(shù)后臨床癥狀基本消失，患者身體術(shù)后恢復(fù)正常，病情6個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。(2)好轉(zhuǎn)：術(shù)后臨床癥狀明顯緩解，患者身體術(shù)后恢復(fù)狀況良好。(3)無效：術(shù)后臨床癥狀無明顯改善，患者身體術(shù)后恢復(fù)狀況不理想。4、結(jié)果治療組治愈35例，好轉(zhuǎn)10例，無效5例，治愈率70％，總有效率90％。對(duì)照組治愈20例，好轉(zhuǎn)10例，無效20例，治愈率40％，總有效率60％。以上結(jié)果顯示，治療組患者的術(shù)后康復(fù)效果明顯高于對(duì)照組。二、本發(fā)明蝦青素-昆布自乳化軟膠囊對(duì)胰腺癌患者術(shù)后恢復(fù)的促進(jìn)作用：1、一般資料于2012年3月-2014年2期間，篩選300例胰腺癌患者，患者年齡分布在45-70歲，平均年齡為58歲。其中男性患者157例，女性患者143例。2、治療方法所有患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組150人，兩組患者在性別、年齡、病情等方面，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無顯著性意義(p＞0.05)，具有可比性。實(shí)驗(yàn)組患者口服本發(fā)明蝦青素-昆布提取物自乳化軟膠囊，用法用量為一天3次，每次2粒；對(duì)照組服用含蝦青素單劑的自乳化軟膠囊(其他組分和制備方法與治療組相同)，用法用量與治療組相同。1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)who的實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(cr)：所有可見病變完全消失并至少維持4周以上；部分緩解(pr)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50％以上，維持4周以上；好轉(zhuǎn)(mr)：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小25％以上，但＜50％，無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(sd)：腫瘤病灶兩徑乘積縮小＜25％，或增大＜25％，無新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展(pd)：腫瘤病灶兩徑乘積增大＞25％，或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩酵耆徑饴?部分緩解率+好轉(zhuǎn)率。實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組總粒數(shù)150150完全緩解粒數(shù)9248部分緩解粒數(shù)2812好轉(zhuǎn)粒數(shù)1515穩(wěn)定粒數(shù)75進(jìn)展粒數(shù)00總有效率90％50％由上述兩組試驗(yàn)可以看出，本發(fā)明蝦青素-昆布自乳化軟件囊與對(duì)比藥物蝦青素自乳化軟膠囊相比，在胃腸道腫瘤和胰腺癌患者的術(shù)后恢復(fù)中，均表現(xiàn)出較好的療效。加入昆布提取物之后，藥物在提高免疫力和抗腫瘤方面的作用大大加強(qiáng)。可見昆布提取物的加入能夠提供藥物的療效。實(shí)施例6典型病例舉例：1、趙某，女，54歲?；加蓄i動(dòng)脈瘤，手術(shù)后出現(xiàn)全身乏力、手腳麻木、頭痛、惡心等術(shù)后癥狀，遵醫(yī)囑服用本發(fā)明實(shí)施例1配方2所述藥物輔助治療，口服，每日3次，每次2粒，飯前一小時(shí)以溫開水送服，30天為一個(gè)療程，服用2個(gè)療程后，上述臨床癥狀明顯緩解消失，身體術(shù)后康復(fù)狀況較好，繼續(xù)服用本發(fā)明實(shí)施例1配方3所述的藥丸1個(gè)療程后，病情未復(fù)發(fā)，上述臨床癥狀消失，身體基本恢復(fù)正常，病情未復(fù)發(fā)，已治愈。2、言某，男，35歲，由于結(jié)腸癌做了根治性結(jié)腸癌手術(shù)，切除癌腫所在腸袢，所遺留腸的殘端經(jīng)過腹壁皮膚拉到身體表面，回折成龜頸樣后縫在腹部表面，即乙狀結(jié)腸造瘺術(shù)，結(jié)腸癌完全切除，但是后期造瘺口出現(xiàn)病變，表現(xiàn)為：腹部脹氣，有惡臭味的氣泡從造瘺口逸出。使用本發(fā)明實(shí)施例1配方5制備的藥劑，兩日后，脹氣癥狀減輕，造口排氣癥狀消失，繼續(xù)服藥一個(gè)療程后完全恢復(fù)正常。3、王某，女，52歲。患者自述：2014年3月初無明顯誘因出現(xiàn)右上腹部疼痛劇烈，服藥后癥狀無法緩解，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查后診斷為中期胰腺癌，癌細(xì)胞輕度轉(zhuǎn)移至胃、腸等部位。經(jīng)患者及家屬同意實(shí)施手術(shù)治療。手術(shù)治療只能切除部分癌變部位，其他癌變組織未能得到有效的治療。且術(shù)后患者身體出現(xiàn)輕度胃腸道不良反應(yīng)，身體抵抗力明顯下降，故在接下來的治療過程中采用中藥鞏固治療，經(jīng)患者及其家屬同意，服用本實(shí)施例1配方7的膠囊，每天3次，每次2粒，30天一個(gè)療程。服用二個(gè)療程后，患者自覺腹部疼痛減輕，身體機(jī)能顯著改善；又繼續(xù)服用一個(gè)療程后，患者腹痛癥狀基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查癌變部位明顯減少，癌細(xì)胞擴(kuò)散得到有效控制，身體恢復(fù)情況良好。當(dāng)前第1頁12