本申請(qǐng)涉及一種當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑的制備方法及其抗心肌缺血、補(bǔ)血及解熱鎮(zhèn)痛作用。

背景技術(shù)：

1、氣血是構(gòu)成機(jī)體和維持生命活動(dòng)的必須物質(zhì)，氣血與機(jī)體健康、疾病和生命的關(guān)系極為密切。血液中的紅細(xì)胞具有輸氧、免疫等功能，氧是生命活動(dòng)中的重要因素，人體生命活動(dòng)的能量絕大部分由有氧代謝提供，而氧在人體不能儲(chǔ)存，所以紅細(xì)胞的輸氧功能對(duì)人體生命活動(dòng)具有重要意義。缺氧又是許多疾病的重要誘因，疾病的改善也需要通過調(diào)理代謝，目前，補(bǔ)血類藥物主要由基因工程藥物、化學(xué)藥物、中成藥等，臨床上主要有復(fù)方多糖鐵、右旋糖酐鐵、生血口服液等。國外使用較多的是蔗糖鐵和葡萄糖酸鐵鈉等，國內(nèi)主要化學(xué)藥物有多糖鐵復(fù)合物，琥珀酸亞鐵等，乳酸亞鐵膠囊國內(nèi)僅有兩家批準(zhǔn)上市，中成藥以阿膠、當(dāng)歸等中藥材為君藥的補(bǔ)血類產(chǎn)品一直占據(jù)消費(fèi)的主導(dǎo)地位，當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑對(duì)缺氧小鼠紅細(xì)胞流動(dòng)性、紅細(xì)胞變形性有明顯的改善作用。當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑對(duì)急、慢性缺氧狀態(tài)下紅細(xì)胞功能有明顯的改善作用，除了增加血的物質(zhì)基礎(chǔ)外可通過改善紅細(xì)胞功能來達(dá)到補(bǔ)氣生血的雙重作用，當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑能顯著抑制垂體后葉素所致大鼠心電圖的缺血性改變，同時(shí)，對(duì)醋酸扭體，對(duì)角叉菜膠致大鼠足趾腫脹均有較好的作用，對(duì)外周炎癥所致的疼痛反應(yīng)具有抑制作用，說明了其在補(bǔ)血的同時(shí)也有解熱鎮(zhèn)痛的作用。

2、納米藥物傳遞系統(tǒng)已成為現(xiàn)代藥劑學(xué)研究熱點(diǎn)之一，并被廣泛應(yīng)用于疏水藥物的傳遞。納米藥物遞送系統(tǒng)作為一種良好的功能性納米載體被廣泛應(yīng)用于制藥領(lǐng)域，可增加難溶性藥物組合物的療效，提高藥物組合物的靶向性和生物相容性、降低藥物組合物的毒副作用并延長藥物組合物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間、抵抗多藥耐藥性。

3、納米混懸藥物組合物是由藥物組合物的粒子加入少量表面活性劑，分散于分散介質(zhì)中形成藥物組合物分散體，用于改善難溶性藥物組合物的臨床應(yīng)用，具有載藥量高，輔料用量少等優(yōu)點(diǎn)。

4、維生素e聚乙二醇琥珀酸酯是經(jīng)美國fda認(rèn)定的安全藥用輔料，具有兩親性，可作為乳化劑、增溶劑等用于藥物制劑中，本發(fā)明是將當(dāng)歸藥物組合物制備成納米制劑來提高藥物在體內(nèi)的生物利用度。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種以維生素e聚乙二醇琥珀酸酯為輔料的當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑，工藝簡單，輔料用量少，緩釋效果好。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

3、以維生素e聚乙二醇琥珀酸酯為輔料制備當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑的方法，工藝簡單，輔料用量少，緩釋效果好。

4、(1)取當(dāng)歸飲片1g和黃芪飲片5g，加水回流提取2次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至1：1(ml：g)，得到濃縮液(即水相i)；

5、(2)將維生素e聚乙二醇琥珀酸酯溶于水，得水相ii。

6、(3)采用介質(zhì)研磨法，使得藥物載體結(jié)合，稀釋后得到最終所述的當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑。

7、本發(fā)明通過該方法制備的藥物組合物納米混懸劑可增加難溶性藥物在體內(nèi)的釋放度、改善藥物在體內(nèi)的分布，增強(qiáng)藥物的抗心肌缺血、補(bǔ)血、解熱陣痛作用。

8、上述制備方法還包括冷凍干燥：在當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑中加入2％的凍干保護(hù)劑以延長藥物的保存時(shí)間；其中冷凍干燥時(shí)間為12小時(shí)，真空壓力為0.15mbr。

9、優(yōu)選，所述步驟(1)中所用水為蒸餾水，當(dāng)歸藥物組合物與維生素e聚乙二醇琥珀酸酯按照質(zhì)量比為1：1，2：1，4：1，6：1的比例進(jìn)行優(yōu)選，最佳的配比為4：1，當(dāng)歸藥物組合物在納米混懸液中的濃度為4.5～5.5mg/ml，超聲的功率為100w，超聲溫度為60℃。

10、優(yōu)選，步驟(3)中，研磨介質(zhì)為0.4～0.6mm的氧化鋯珠，用量為10g，磁力攪拌子2cm，轉(zhuǎn)速300～400r/min，水浴溫度60℃。

11、此外，所述中的氧化鋯珠殘留藥液應(yīng)超聲震蕩后稀釋、定容，以減少氧化鋯珠由于研磨損耗造成的藥物吸附導(dǎo)致的藥量損失，最大程度的增加了單位體積的含藥量。

12、本發(fā)明通過采用介質(zhì)研磨法制備當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑，篩選最優(yōu)處方，并進(jìn)行凍干，制成制劑，保持當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑儲(chǔ)存的穩(wěn)定性，當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗心肌缺血、補(bǔ)血等作用，本發(fā)明將當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑進(jìn)行解熱、鎮(zhèn)痛、抗心肌缺血、補(bǔ)血等作用研究。

13、以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物的制備方法。

14、實(shí)施例：當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑的制備

15、1)本發(fā)明實(shí)施例公開了一種以維生素e聚乙二醇琥珀酸酯為載體制備當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑的方法，制備工藝簡單，得到的當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑載藥量高、緩釋效果好。

16、通過以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步具體的闡述，

17、實(shí)施例：當(dāng)歸補(bǔ)血納米混懸劑的制備

18、采用介質(zhì)研磨法制備當(dāng)歸補(bǔ)血藥物組合物納米混懸劑。首先對(duì)藥載比進(jìn)行篩選，按照濃縮液與維生素e聚乙二醇琥珀酸酯質(zhì)量比分別為1：1、2：1、4：1、6：1的比例，分別與10ml濃縮液分散于水中，室溫研磨1小時(shí)，測(cè)量不同納米混懸劑的粒徑，篩選出最佳藥載比為4：1。

19、將當(dāng)歸藥物組合物與維生素e聚乙二醇琥珀酸酯質(zhì)量比4：1的混合物，于轉(zhuǎn)速300r/min，分別在水浴溫度0℃、30℃、60℃、80℃時(shí)研磨，時(shí)間為1h，溫度為60℃時(shí)，藥物混合物的粒徑最小，故選擇60℃作為制備當(dāng)歸補(bǔ)血藥物組合物納米混懸劑的溫度。

20、研磨時(shí)間的選擇，時(shí)間設(shè)定為0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h，制備納米混懸劑，質(zhì)量濃度為1mg/ml，隨著研磨時(shí)間增加，粒徑逐漸變小，1.5h后pdi逐漸增大，所以研磨時(shí)間選擇2h制備混懸劑。

21、藥物質(zhì)量比為4：1，研磨溫度為60℃，研磨時(shí)間為2h的條件下，分別設(shè)定轉(zhuǎn)速為200、250、300、350r/min，考察磁力攪拌器的轉(zhuǎn)速。轉(zhuǎn)速大于等于300r/min時(shí)粒徑較好，故選擇300r/min，作為轉(zhuǎn)速。

22、綜上所述，當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑的最佳制備工藝為，采用介質(zhì)研磨法，先將維生素e聚乙二醇琥珀酸酯8mg加水4ml，60℃水浴，超聲溶解，再將濃縮液8ml，加入西林瓶中，將維生素e聚乙二醇琥珀酸酯溶液加入西林瓶中，搖晃西林瓶，加入轉(zhuǎn)子和氧化鋯珠，60℃水浴，轉(zhuǎn)速300r/min，攪拌2h。吸出混懸液，即得當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑。

技術(shù)特征：

1.一種以維生素e聚乙二醇琥珀酸酯與當(dāng)歸、黃芪提取濃縮液混合制備當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑的方法，其特征在于，所述當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑是以維生素e聚乙二醇琥珀酸酯為輔料制得，具體包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種以維生素e聚乙二醇琥珀酸酯與當(dāng)歸、黃芪提取濃縮液混合制備當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑的方法，其特征在于，還包括冷凍干燥：在藥物組合物混懸劑中加入2％的凍干保護(hù)劑以延長藥物的保存時(shí)間；其中冷凍干燥時(shí)間為12小時(shí)，真空壓力為0.15mbr。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種以維生素e聚乙二醇琥珀酸酯與當(dāng)歸、黃芪提取濃縮液混合制備當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑的方法，其特征在于，所述步驟(1)中，當(dāng)歸和黃芪的比例為5：1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種以維生素e聚乙二醇琥珀酸酯與當(dāng)歸、黃芪提取濃縮液混合制備當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑的方法，其特征在于，所述步驟(1)中，濃縮液與維生素e聚乙二醇琥珀酸酯的添加質(zhì)量比為(1～6)：1，且濃縮液在納米混懸液中的濃度為4.5～5.5mg/ml，超聲的功率為100w，超聲溫度為60℃，超聲時(shí)間為1～3min，研磨速率為300～400r/min，研磨介質(zhì)為0.4～0.6mm的氧化鋯珠，研磨時(shí)間為1～3h，水浴研磨溫度(0～60℃)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述方法制備當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑的方法，其特征在于，所述當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑是以維生素e聚乙二醇琥珀酸酯為輔料制得。

6.一種如權(quán)利要求1～4所述方法制備的當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑或如權(quán)利要求5所述的當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑在藥物制劑中的應(yīng)用。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，還包括：當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑在抗心肌缺血、補(bǔ)血及解熱鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑中藥制劑領(lǐng)域，具體為以維生素E聚乙二醇琥珀酸酯為輔料的當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑的制備及其抗心肌缺血、補(bǔ)血及解熱鎮(zhèn)痛的應(yīng)用研究。本發(fā)明公開的當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑的制備方法：取當(dāng)歸飲片1g和黃芪飲片5g，加水回流提取，濃縮，得濃縮液，與維生素E聚乙二醇琥珀酸酯水溶液，混合均勻，加入轉(zhuǎn)子、氧化鋯珠，磁力攪拌，研磨均勻，吸出混懸液，即得。本發(fā)明公開的當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑制備工藝簡單，緩釋效果好，試驗(yàn)表明，所述當(dāng)歸藥物組合物納米混懸劑能提高抗心肌缺血、貧血及解熱鎮(zhèn)痛等作用，全程未使用有機(jī)試劑，藥物安全性高，市場(chǎng)應(yīng)用及推廣前景較好。

技術(shù)研發(fā)人員：張英華,劉衛(wèi),高佳,董小紅,陳人萍,房云鵬,林艷玲
受保護(hù)的技術(shù)使用者：吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院（吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院第一臨床醫(yī)院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/19