本公開(kāi)提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含：(a)一種或多種第一丸粒，其包括(i)第一芯，和(ii)該第一芯上的第一包衣，其中該第一包衣包含鹽皮質(zhì)激素受體(mr)調(diào)節(jié)劑和第一粘結(jié)劑；以及(b)一種或多種第二丸粒，其包括(i)第二芯，和(ii)該第二芯上的第二包衣，其中該第二包衣包含sglt2抑制劑，其中該sglt2抑制劑是該第二丸粒的約5重量％至約20重量％，其中該組合物包含約20重量％至約50重量％的該鹽皮質(zhì)激素受體(mr)調(diào)節(jié)劑；和約1重量％至約10重量％的該sglt2抑制劑。本公開(kāi)還提供了一種口服劑型，該口服劑型包含藥物組合物。還提供了一種治療有需要的受試者的心力衰竭和/或慢性腎病的方法，該方法包括向該受試者施用本文所述的藥物組合物或口服劑型。本公開(kāi)還涉及包含mr調(diào)節(jié)劑和sglt2抑制劑的藥物組合物，其用于治療有需要的受試者的心力衰竭和/或慢性腎病。

背景技術(shù)：

1、慢性心力衰竭(hf)是導(dǎo)致死亡、住院治療和生活質(zhì)量欠佳的主要原因。即使有最好的治療，hf患者的5年存活率也比大多數(shù)癌癥更差。此外，慢性hf的患病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升。據(jù)估計(jì)，全世界有3800萬(wàn)人受到影響，美國(guó)和歐洲每年有超過(guò)一百萬(wàn)人住院治療。約20％至67％的患有hf的患者還患有慢性腎病(ckd)，這導(dǎo)致與單獨(dú)患有hf的患者相比死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加25％至35％。參見(jiàn)，例如braunwald等人，lancet385(9970):812-24,2015；ambrosy等人，curr?heart?fail?rep.11(4):416-427,2014；sarraf等人，clin?j?amsoc?nephrol.4(12):2013-26,2009；和ather等人，j?am?coll?cardiol.59(11):998-1005(2012)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含：(a)一種或多種第一丸粒，其包括(i)第一芯，和(ii)該第一芯上的第一包衣，其中該第一包衣包含鹽皮質(zhì)激素受體(mr)調(diào)節(jié)劑和第一粘結(jié)劑；以及(b)一種或多種第二丸粒，其包括(i)第二芯，和(ii)該第二芯上的第二包衣，其中該第二包衣包含sglt2抑制劑，其中該sglt2抑制劑是該第二丸粒的約5重量％至約20重量％，其中該組合物包含約20重量％至約50重量％的該鹽皮質(zhì)激素受體(mr)調(diào)節(jié)劑；和約1重量％至約10重量％的該sglt2抑制劑。

2、在一些實(shí)施方案中，該mr調(diào)節(jié)劑包括式i的化合物：

3、

4、在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約20重量％至約50重量％的mr調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約25重量％或約45重量％的mr調(diào)節(jié)劑。

5、在一些實(shí)施方案中，作為非限制性示例，該第一粘結(jié)劑可選自聚維酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素(例如，羥丙甲纖維素)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、淀粉(例如，玉米、馬鈴薯和大米)、預(yù)膠化淀粉以及它們的組合。

6、在一些實(shí)施方案中，該第一粘結(jié)劑包括聚維酮。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約1重量％至約10重量％的聚維酮。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約4重量％至約5重量％的聚維酮。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約6重量％至約7重量％的聚維酮。

7、在一些實(shí)施方案中，該第一粘結(jié)劑包括聚維酮和羥丙甲纖維素。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約4重量％至約6重量％的聚維酮。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約0.5重量％至約3重量％的羥丙甲纖維素。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約5重量％的聚維酮和約1重量％的羥丙甲纖維素。

8、在一些實(shí)施方案中，該第一包衣還可包含第一潤(rùn)滑劑。作為非限制性示例，該第一潤(rùn)滑劑可選自硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂醇、滑石、二氧化硅或它們的組合。在一些實(shí)施方案中，該第一潤(rùn)滑劑包括硬脂酰富馬酸鈉。在一些實(shí)施方案中，該第一潤(rùn)滑劑是組合物的0重量％至約0.5重量％。在一些實(shí)施方案中，該第一芯包含微晶纖維素。在一些實(shí)施方案中，該第一芯是組合物的約10重量％至約30重量％。

9、在一些實(shí)施方案中，該至少一種sglt2抑制劑選自式ii的化合物：

10、

11、在一些實(shí)施方案中，該至少一種選自式ii的化合物的sglt2抑制劑為藥學(xué)上可接受的溶劑合物、混合溶劑合物或復(fù)合物的形式。在一些實(shí)施方案中，該至少一種化合物為非結(jié)晶固體的形式(例如，無(wú)定形形式)。在一些實(shí)施方案中，該至少一種化合物為結(jié)晶固體的形式。

12、在一些實(shí)施方案中，該至少一種化合物為(s)-丙二醇((s)-pg)溶劑合物的形式，其具有如下所示的結(jié)構(gòu)：

13、

14、在一些實(shí)施方案中，該至少一種化合物為結(jié)晶s-pg溶劑合物的形式。用于制備達(dá)格列凈(dapagliflozin)的(s)-pg溶劑合物(包括結(jié)晶s-pg溶劑合物)的方法提供于美國(guó)專利7,919,598號(hào)中。

15、在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約1重量％至約10重量％的sglt2抑制劑。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約2.5％至約4％的sglt2抑制劑。

16、在一些實(shí)施方案中，該sglt2抑制劑是第二丸粒的約5重量％至約20重量％。在一些實(shí)施方案中，該sglt2抑制劑是第二丸粒的約5重量％至約15重量％。在一些實(shí)施方案中，該sglt2抑制劑是第二丸粒的約10重量％至約15重量％。在一些實(shí)施方案中，該sglt2抑制劑是第二丸粒的約12重量％至約14重量％。

17、在一些實(shí)施方案中，該第二包衣還包含第二粘結(jié)劑、防粘劑和任選地第二潤(rùn)滑劑。在一些實(shí)施方案中，該第二粘結(jié)劑可以選自例如聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮pvp)、聚乙二醇(peg)、聚環(huán)氧乙烷(peo)、黃原膠、纖維素衍生物(諸如甲基纖維素(mc)、羥乙基纖維素(hec)、羥丙基纖維素(hpc)、羥丙基甲基纖維素(hpmc))、明膠、淀粉(諸如玉米、馬鈴薯或大米)、預(yù)膠化淀粉和相關(guān)材料或它們的組合。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，該第二粘結(jié)劑包括羥丙基纖維素。在一些實(shí)施方案中，該第二粘結(jié)劑是組合物的約0.1重量％至約5重量％。在一些實(shí)施方案中，該防粘劑包括滑石。在一些實(shí)施方案中，該防粘劑是組合物的約1重量％至約20重量％。在一些實(shí)施方案中，該第二潤(rùn)滑劑包括硬脂酰富馬酸鈉。在一些實(shí)施方案中，該第二潤(rùn)滑劑是組合物的0重量％至約1重量％。在一些實(shí)施方案中，該第二芯包含糖、淀粉或它們的組合。在一些實(shí)施方案中，該第二芯是組合物的約10重量％至約40重量％。

18、在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種呈膠囊的形式的藥物組合物，其中膠囊中的組分可具有與藥物組合物中不同或相同的重量百分比。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物中的重量百分比不同于在整個(gè)膠囊中的重量百分比。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種呈膠囊的形式的藥物組合物，其包含：(a)一種或多種第一丸粒，其包括：(i)第一芯，其包含微晶纖維素芯，其中該第一芯是膠囊的約5重量％至約25重量％；(ii)第一包衣，其包含(a)mr調(diào)節(jié)劑，其中該mr調(diào)節(jié)劑是azd9977，并且其中該azd9977是膠囊的約10重量％至約45重量％；(b)聚維酮，其中該聚維酮是膠囊的約1重量％至約10重量％；和(c)硬脂酰富馬酸鈉，其中該硬脂酰富馬酸鈉是膠囊的約0.01重量％至約1重量％；以及(b)一種或多種第二丸粒，其包括：(i)第二芯，其包含糖球，其中該糖球是膠囊的約5重量％至約30重量％；(ii)第二包衣，其包含(a)sglt2抑制劑，其中該sglt2抑制劑是達(dá)格列凈丙二醇，并且其中該達(dá)格列凈丙二醇是膠囊的約1重量％至約10重量％和第二丸粒的約5重量％至約20重量％；(b)羥丙基纖維素，其中該羥丙基纖維素是膠囊的約0.1重量％至約1重量％；(c)滑石，其中該滑石是膠囊的約1重量％至約15重量％；和(d)硬脂酰富馬酸鈉，其中該硬脂酰富馬酸鈉是膠囊的約0.01重量％至約0.1重量％。

19、在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種包含約50mg至約150mg?azd9977的膠囊。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種包含約1mg至約15mg達(dá)格列凈丙二醇的膠囊。

20、在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種包含約10mg至約50mg?azd9977的膠囊。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種包含約10mg至約45mg?azd9977的膠囊。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種包含約10mg至約40mg?azd9977的膠囊。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種包含約1mg至約15mg達(dá)格列凈丙二醇的膠囊。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種包含約5mg至約10mg達(dá)格列凈丙二醇的膠囊。

21、在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種口服劑型，其包含本文所述的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，該口服劑型是膠囊。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約50mg?azd9977。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約150mg?azd9977。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約10mg達(dá)格列凈丙二醇。

22、在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種口服劑型，其包含本文所述的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，該口服劑型是膠囊。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約10mg至約50mg?azd9977。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約10mg?azd9977。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約15mg?azd9977。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約20mg?azd9977。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約25mg?azd9977。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約30mg?azd9977。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約35mg?azd9977。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約40mg?azd9977。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約45mgazd9977。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約50mg?azd9977。在一些實(shí)施方案中，該劑型中的藥物組合物包含約10mg達(dá)格列凈丙二醇。

23、在一些實(shí)施方案中，至少75％-85％的mr調(diào)節(jié)劑在約15分鐘-30分鐘的時(shí)間范圍內(nèi)從本文所述的藥物組合物或口服劑型釋放。在其他實(shí)施方案中，至少75％-85％的sglt2抑制劑在約15分鐘-30分鐘的時(shí)間范圍內(nèi)從本文所述的藥物組合物或口服劑型釋放。溶出曲線可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的溶出技術(shù)，例如，諸如100rpm下的usp?1或70rpm下的usp?2的方法進(jìn)行測(cè)試。

24、在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種治療有需要的受試者的心力衰竭的方法，其包括施用本文所述的藥物組合物或口服劑型。還公開(kāi)了治療有需要的受試者的慢性腎病的方法，其包括施用本文所述的藥物組合物或口服劑型。

25、還公開(kāi)了治療有需要的受試者的心力衰竭和/或慢性腎病的方法，其包括施用本文所述的藥物組合物或口服劑型。

26、還公開(kāi)了治療有需要的受試者的心力衰竭和/或慢性腎病而受試者的高鉀血癥沒(méi)有相關(guān)臨床顯著增加的方法，其包括施用本文所述的藥物組合物或口服劑型。

27、還公開(kāi)了治療有需要的受試者的心力衰竭和/或慢性腎病而受試者的低血壓沒(méi)有相關(guān)臨床顯著增加的方法，其包括施用本文所述的藥物組合物或口服劑型。

28、還公開(kāi)了治療有需要的受試者的心力衰竭和/或慢性腎病而受試者的急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有相關(guān)臨床顯著增加的方法，其包括施用本文所述的藥物組合物或口服劑型。

29、還公開(kāi)了治療有需要的受試者的心力衰竭和/或慢性腎病而受試者的雌性樣乳腺發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有相關(guān)臨床顯著增加的方法，其包括施用本文所述的藥物組合物或口服劑型。

30、在一些實(shí)施方案中，施用約50mg或約150mg日劑量的mr調(diào)節(jié)劑和約10mg日劑量的sglt2抑制劑。在一些實(shí)施方案中，施用是每天一次。在一些實(shí)施方案中，將藥物組合物或口服劑型施用于處于禁食狀態(tài)下的受試者。在一些實(shí)施方案中，在施用后受試者的auclast和aucinf在施用單獨(dú)劑型的mr調(diào)節(jié)劑和sglt2抑制劑的受試者的auclast和aucinf的10％以內(nèi)。

31、在一些實(shí)施方案中，施用約15mg至約40mg范圍內(nèi)的日劑量的mr調(diào)節(jié)劑和約10mg日劑量的sglt2抑制劑。在一些實(shí)施方案中，施用是每天一次。在一些實(shí)施方案中，將藥物組合物或口服劑型施用于處于禁食狀態(tài)下的受試者。在一些實(shí)施方案中，在施用后受試者的auclast和aucinf在施用單獨(dú)劑型的mr調(diào)節(jié)劑和sglt2抑制劑的受試者的auclast和aucinf的10％以內(nèi)。

32、在一些實(shí)施方案中，施用約15mg至約40mg范圍內(nèi)的日劑量的azd9977和約10mg日劑量的sglt2抑制劑。在一些實(shí)施方案中，施用是每天一次。在一些實(shí)施方案中，將藥物組合物或口服劑型施用于處于禁食狀態(tài)下的受試者。在一些實(shí)施方案中，在施用后受試者的auclast和aucinf在施用單獨(dú)劑型的mr調(diào)節(jié)劑和sglt2抑制劑的受試者的auclast和aucinf的10％以內(nèi)。