本發(fā)明涉及治療白血病的方法。一方面，本發(fā)明涉及使用式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療慢性髓細(xì)胞白血病(cml)的方法，如下所示。

背景技術(shù)：

1、慢性髓細(xì)胞白血病(cml)是一種克隆性骨髓增殖性病癥，占成人白血病的約15-20％[apperley?2015；deininger等人2003]。cml的根本原因是由造血干細(xì)胞中的相互t(9；22)染色體易位引起的斷裂點簇區(qū)-阿貝爾森白血病(abelson?leukemia)(bcr-abl1)融合癌蛋白。此易位使得斷裂點簇區(qū)(bcr)編碼序列與阿貝爾森白血病(abl1)的酪氨酸激酶編碼區(qū)融合，從而引起abl1激酶活性的組成型激活。因此，此易位使得多個有助于白血病細(xì)胞的生長和存活的下游通路激活[hazlehurst等人2009]。cml的特征在于以下期并且被分類為以下期：慢性期(cp)、加速期(ap)或急變期(bp)。處于cp的患者典型地在其血液或骨髓樣品中具有小于10％的母細(xì)胞(blast)。這些患者通常癥狀相當(dāng)輕微。大多數(shù)cml患者被診斷處于慢性期。在ap，患者的血液樣品具有15％或更多但小于30％的母細(xì)胞。在此期，20％的血細(xì)胞由嗜堿性粒細(xì)胞組成，血小板計數(shù)較低(100x?1,000/mm3或更低)，這不是由治療引起的，并且在具有費(fèi)城染色體(philadelphia?chromosome)的白血病細(xì)胞中存在染色體變化。在急變期，骨髓和/或血液樣品具有20％或更多的母細(xì)胞。在骨髓中看到大簇的母細(xì)胞。母細(xì)胞擴(kuò)散到骨髓以外的組織和器官。

2、費(fèi)城染色體陽性急性成淋巴細(xì)胞白血病(ph+all)是一種特征在于存在bcr-abl1融合的罕見且侵襲性的all形式。其占患有all的總患者的25％(nicholas?j.short,2020)。

3、達(dá)沙替尼(dasatinib)被批準(zhǔn)用于治療患有處于慢性期的ph+cml的成人和對先前療法具有抗性或不耐受性的患有ph+急性淋巴細(xì)胞白血病(all)的成人。尼羅替尼(nilotinib)被批準(zhǔn)用于治療年齡為至少1歲的成人和小兒患者的處于慢性期的ph+cml。博舒替尼(bosutinib)被批準(zhǔn)用于治療慢性期ph+cml。第二代酪氨酸激酶抑制劑(tki)(如達(dá)沙替尼、尼羅替尼和博舒替尼)通常比第一代tki(即伊馬替尼(imatinib))提供改善的患者耐受性(ferdinand,2012)。然而，約10％的患者未耐受其用tki進(jìn)行的初始治療，并且許多受試者發(fā)展出長期治療中出現(xiàn)的不良事件(teae)，如心血管、肺、胃腸道和內(nèi)分泌毒性以及繼發(fā)性惡性病(caldemeyer,2016)。此外，bcr-abl1激酶結(jié)構(gòu)域中出現(xiàn)的點突變損害tki結(jié)合，并且使得發(fā)展出tki抗性(deininger,2015)。

4、需要改善的tki，特別是對于用先前tki治療失敗的患者。

5、參考文獻(xiàn)

6、siegel,r.l.,miller,k.d.和jemal,a.(2019),癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)(cancerstatistics),2019.《ca臨床醫(yī)師癌癥雜志(ca?a?cancer?j?clin)》,69:7-34.https://doi.org/10.3322/caac.21551

7、hazlehurst?l,bewry?n,nair?r,pinilla-ibarz?j.與bcr-abl1依賴性轉(zhuǎn)變相關(guān)的信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)(signaling?networks?associated?with?bcr-abl1-dependenttransformation).《癌癥控制(cancer?control)》2009；16(2):100-107。

8、ferdinand?r,mitchell?sa,batson?s,tumur?i.慢性髓細(xì)胞白血病的治療：定性系統(tǒng)綜述(treatments?for?chronic?myeloid?leukemia:a?qualitative?systematicreview).《血液醫(yī)學(xué)雜志(j?blood?med.)》2012；3:51-76。

9、caldemeyer?l,dugan?m,edwards?j,akard?l.酪氨酸激酶抑制劑在慢性髓細(xì)胞白血病中的長期副作用(long-term?side?effects?of?tyrosine?kinase?inhibitors?inchronic?myeloid?leukemia).《當(dāng)前血液惡性腫瘤報告(curr?hematol?malig?rep.)》2016年4月；11(2):71-9。

10、deininger?mw.晚期慢性髓細(xì)胞白血病的診斷和管理(diagnosing?and?managingadvanced?chronic?myeloid?leukemia).《美國臨床腫瘤學(xué)會教材(american?society?ofclinical?oncology?educational?book)》2015:35,e381-e388。

11、buoen?c,bjerrum?oj,thomsen?ms.首次人體研究如何進(jìn)行：1995年至2004年之間發(fā)表的健康志愿者i期劑量遞增試驗調(diào)查(how?first-time-in-human?studies?are?beingperformed:a?survey?of?phase?idose-escalation?trials?in?healthy?volunteerspublished?between?1995and?2004).《臨床藥理學(xué)雜志(j?clin?pharmacol.)》2005年10月；45(10):1123-1136。

12、美國食品和藥品管理局(us?food?and?drug?administration，fda)《行業(yè)指南(guidance?for?industry)》(2005),估計成人健康受試者治療藥物初始臨床試驗的最大安全起始劑量(estimating?the?maximum?safe?starting?dose?in?initial?clinicaltrials?for?therapeutics?in?adult?healthy?subjects)。

13、di?gion,p.,kanefendt,f.,lindauer,a.等人酪氨酸激酶抑制劑的臨床藥代動力學(xué)(clinical?pharmacokinetics?of?tyrosine?kinase?inhibitors).《臨床藥代動力學(xué)(clin?pharmacokinet.)》2011；50:551-603。

14、nicholas?j.short,不良的ph+all結(jié)果需要重新檢查治療標(biāo)準(zhǔn)(poor?ph+alloutcomes?require?a?re-examination?of?treatment?standard),《血液學(xué)/腫瘤學(xué)新聞(hematology/oncology?news)》2020年8月17日。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、使用靶向bcr-abl1的酪氨酸激酶抑制劑(tki)是一種在cml、ph+cml和ph+all中進(jìn)行持續(xù)疾病控制的成熟且高效的策略。式i化合物是處于臨床開發(fā)中的用于治療難治性/不耐受性慢性髓細(xì)胞白血病和新診斷的cml患者的新型bcr-abl1?tki。

2、

3、式i化合物已經(jīng)在體外和體內(nèi)研究中進(jìn)行了研究，并且對野生型bcr-abl1和若干種bcr-abl1突變具有特異性且高效的活性。本公開涉及一種用于治療患有慢性期(cp)、加速期(ap)或急變期(bp)cml或ph+cml或ph+all的成人受試者的方法。

4、因此，本文公開了一種用于治療患有慢性髓細(xì)胞白血病(cml)的患者(如成人患者)的方法，所述方法包含

5、

6、以初始每日劑量以及遞增或遞減劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

7、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以初始每日劑量以及遞增或遞減劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

8、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以初始每日劑量以及遞增或遞減劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

9、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以初始每日劑量以及遞增或遞減劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以實現(xiàn)或維持疾病應(yīng)答而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

10、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以初始每日劑量以及遞增或遞減劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以實現(xiàn)或維持疾病應(yīng)答而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

11、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以初始每日劑量以及遞增或遞減劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以實現(xiàn)或維持疾病應(yīng)答而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

12、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以介于10mg與200mg之間的初始每日劑量和介于20mg與210mg之間的遞增劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答。

13、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以介于10mg與200mg之間的初始每日劑量和介于20mg與210mg之間的遞增劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

14、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以介于10mg與200mg之間的初始每日劑量和介于20mg與210mg之間的遞增劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

15、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以介于20mg與210mg之間的初始每日劑量和發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)時的介于10mg與200mg之間的遞減劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述劑量是遞減的，使得使用所述遞減劑量患者實現(xiàn)或維持以下中的至少一項：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答。

16、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以介于20mg與210mg之間的初始每日劑量和發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)時的介于10mg與200mg之間遞減劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述劑量是遞減的，使得使用遞減劑量所述患者實現(xiàn)或維持以下中的至少一項：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

17、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以介于20mg與210mg之間的初始每日劑量和發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)時的介于10mg與200mg之間遞減劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述劑量是遞減的，使得使用所述遞減劑量患者實現(xiàn)或維持以下中的至少一項：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

18、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，所述方法包含以174mg的初始每日劑量施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述初始劑量遞增至204mg，以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答(chr)而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

19、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，所述方法包含以174mg的初始每日劑量施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述初始劑量遞增至204mg以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答(chr)而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

20、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，所述方法包含以174mg的初始每日劑量施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述初始劑量遞增至204mg以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答(chr)而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

21、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，所述方法包含以174mg的初始每日劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述初始劑量遞增至204mg以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答。

22、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，所述方法包含以174mg的初始每日劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述初始劑量遞增至204mg以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

23、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，所述方法包含以174mg的初始每日劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述初始劑量遞增至204mg以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

24、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出非血液學(xué)毒性時：

25、a)初始每日劑量暫停至少7天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后以174mg重新開始；或

26、b)初始每日劑量暫停至少7天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg和48mg。

27、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出非血液學(xué)毒性時：

28、a)初始每日劑量暫停至少7天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后以174mg重新開始；或

29、b)初始每日劑量暫停至少7天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg和48mg；

30、并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

31、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出非血液學(xué)毒性時：

32、a)初始每日劑量暫停至少7天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后以174mg重新開始；或

33、b)初始每日劑量暫停至少7天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg和48mg；

34、并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

35、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出非血液學(xué)毒性時：

36、a)所述初始每日劑量暫停至少7天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后重新開始；或

37、b)所述初始每日劑量暫停至少7天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg和48mg；

38、并且其中所述減少的劑量任選地再遞增到選自以下的任一個劑量：66mg、90mg、126mg和174mg，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答。

39、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出非血液學(xué)毒性時：

40、a)所述初始每日劑量暫停至少7天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后重新開始；或

41、b)所述初始每日劑量暫停至少7天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg和48mg；

42、并且其中所述減少的劑量任選地再遞增到選自以下的任一個劑量：66mg、90mg、126mg和174mg，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

43、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出非血液學(xué)毒性時：

44、a)所述初始每日劑量暫停至少7天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后重新開始；或

45、b)所述初始每日劑量暫停至少7天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg和48mg；

46、并且其中所述減少的劑量任選地再遞增到選自以下的任一個劑量：66mg、90mg、126mg和174mg，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

47、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出血液學(xué)毒性時：

48、a)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后重新開始；或

49、b)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg和48mg。

50、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出血液學(xué)毒性時：

51、a)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后重新開始；或

52、b)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg和48mg；

53、并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

54、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出血液學(xué)毒性時：

55、a)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后重新開始；或

56、b)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg和48mg；

57、并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

58、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出血液學(xué)毒性時：

59、a)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后重新開始；或

60、b)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg和48mg；

61、并且其中所述減少的劑量任選地再遞增到選自以下的任一個劑量：66mg、90mg、126mg和174mg，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答。

62、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出血液學(xué)毒性時：

63、a)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后重新開始；或

64、b)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg和48mg；

65、并且其中所述減少的劑量任選地再遞增到選自以下的任一個劑量：66mg、90mg、126mg和174mg，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

66、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出血液學(xué)毒性時：

67、a)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后重新開始；或

68、b)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg和48mg；

69、并且其中所述減少的劑量任選地再遞增到選自以下的任一個劑量：66mg、90mg、126mg和174mg，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

70、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出可歸因于所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的血液學(xué)毒性時，所述初始每日劑量暫停至多四周，以允許患者從所述毒性中恢復(fù)，并且所述治療在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的劑量繼續(xù)，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下以90mg、66mg和48mg的減少的劑量繼續(xù)。

71、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出可歸因于所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的血液學(xué)毒性時，所述初始每日劑量暫停至多四周，以允許患者從所述毒性中恢復(fù)，并且所述治療在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的劑量繼續(xù)，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下以90mg、66mg和48mg的減少的劑量繼續(xù)；并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

72、因此，本文公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出可歸因于所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的血液學(xué)毒性時，所述初始每日劑量暫停至多四周，以允許患者從所述毒性中恢復(fù)，并且所述治療在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的劑量繼續(xù)，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下以90mg、66mg和48mg的減少的劑量繼續(xù)；并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

73、本文還公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出可歸因于所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的血液學(xué)毒性時，所述初始每日劑量暫停至多四周，以允許患者從所述毒性中恢復(fù)，并且所述治療在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的劑量繼續(xù)，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下以90mg、66mg和48mg的減少的劑量繼續(xù)；并且其中所述減少的劑量任選地再遞增至選自以下的任一個劑量：66mg、90mg、126mg和174mg，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答。

74、本文還公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出可歸因于所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的血液學(xué)毒性時，所述初始每日劑量暫停至多四周，以允許患者從所述毒性中恢復(fù)，并且所述治療在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的劑量繼續(xù)，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下以90mg、66mg和48mg的減少的劑量繼續(xù)；并且其中所述減少的劑量任選地再遞增到選自以下的任一個劑量：66mg、90mg、126mg和174mg，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

75、本文還公開了一種用于治療患有難治性cml的成人患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出可歸因于所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的血液學(xué)毒性時，所述初始每日劑量暫停至多四周，以允許患者從所述毒性中恢復(fù)，并且所述治療在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的劑量繼續(xù)，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下以90mg、66mg和48mg的減少的劑量繼續(xù)；并且其中所述減少的劑量任選地再遞增到選自以下的任一個劑量：66mg、90mg、126mg和174mg，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，

76、并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

77、根據(jù)另一個實施例，本文公開了一種用于治療新診斷的成人cml患者的方法，所述方法包含以174mg的初始每日劑量施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述初始劑量遞增至204mg，以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答(chr)而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

78、根據(jù)一個實施例，本文公開了一種用于治療新診斷的成人cml患者的方法，所述方法包含以174mg的初始每日劑量施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述初始劑量遞增至204mg以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答(chr)而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述患者中的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

79、根據(jù)另一個實施例，本文公開了一種用于治療新診斷的成人cml患者的方法，所述方法包含以174mg的初始每日劑量施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述初始劑量遞增至204mg以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答(chr)而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且其中所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

80、因此，本文公開了一種用于治療新診斷的成人cml患者的方法，所述方法包含以174mg的初始每日劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述初始劑量遞增至204mg以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答。

81、因此，本文公開了一種用于治療新診斷的成人cml患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出非血液學(xué)毒性時：

82、a)初始每日劑量暫停至少7天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后以174mg重新開始；或

83、b)初始每日劑量暫停至少7天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg、48mg、24mg和12mg。

84、因此，本文公開了一種用于治療新診斷的成人cml患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出非血液學(xué)毒性時：

85、a)所述初始每日劑量暫停至少7天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后重新開始；或

86、b)所述初始每日劑量暫停至少7天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg、48mg、24mg和12mg；

87、并且其中所述減少的劑量任選地再遞增到選自以下的任一個劑量：24mg、48mg、66mg、90mg、126mg和174mg，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答。

88、因此，本文公開了一種用于治療新診斷的成人cml患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出血液學(xué)毒性時：

89、a)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后重新開始；或

90、b)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg、48mg、24mg和12mg。

91、因此，本文公開了一種用于治療新診斷的成人cml患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出血液學(xué)毒性時：

92、a)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在患者從所述毒性中恢復(fù)后重新開始；或

93、b)所述初始每日劑量暫停至少14天，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的每日劑量重新開始，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下減少到90mg、66mg、48mg、24mg和12mg；

94、并且其中所述減少的劑量任選地再遞增到選自以下的任一個劑量：24mg、48mg、66mg、90mg、126mg和174mg，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答。

95、因此，本文公開了一種用于治療新診斷的成人cml患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出可歸因于所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的血液學(xué)毒性時，所述初始每日劑量暫停至多四周，以允許患者從所述毒性中恢復(fù)，并且所述治療在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的劑量繼續(xù)，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下以90mg、66mg、48mg、24mg和12mg的減少的劑量繼續(xù)。

96、本文還公開了一種用于治療新診斷的成人cml患者的方法，其中所述方法包含向所述患者施用治療有效量的174mg的初始每日劑量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者發(fā)展出可歸因于所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的血液學(xué)毒性時，

97、所述初始每日劑量暫停至多四周以允許患者從所述毒性中恢復(fù)，并且所述治療在所述毒性復(fù)發(fā)的第一次情況下以126mg的減少的劑量繼續(xù)，并且在所述毒性復(fù)發(fā)的隨后的情況下以90mg、66mg、48mg、24mg和12mg的減少的劑量繼續(xù)，并且其中

98、所述減少的劑量任選地再遞增到選自以下的任一個劑量：24mg、48mg、66mg、90mg、126mg和174mg，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有血液學(xué)毒性：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答。

99、根據(jù)一實施例，本文公開了一種用于治療患有慢性髓細(xì)胞白血病(cml)的成人患者的方法，所述方法包含以初始每日劑量以及遞增或遞減劑量口服施用包含治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

100、根據(jù)另一個實施例，本文公開了一種用于治療患有慢性髓細(xì)胞白血病(cml)的成人患者的方法，所述方法包含以初始每日劑量以及遞增或遞減劑量口服施用包含治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中所述組合物在禁食條件下施用，并且其中所述組合物導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

101、根據(jù)另一個實施例，本文公開了一種用于治療患有慢性髓細(xì)胞白血病(cml)的成人患者的方法，所述方法包含以初始每日劑量以及遞增或遞減劑量口服施用包含治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中所述組合物在禁食條件下施用，并且其中所述組合物導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

102、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以介于10mg與200mg之間的初始每日劑量和介于20mg與210mg之間的遞增劑量口服施用包含治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有由于所述包含治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物的嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答。

103、因此，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以介于10mg與200mg之間的初始每日劑量和介于20mg與210mg之間的遞增劑量口服施用包含治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以實現(xiàn)或維持以下中的至少一項而沒有由于所述包含治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物的嚴(yán)重的不良反應(yīng)：(a)完全血液學(xué)應(yīng)答，(b)完全血液學(xué)應(yīng)答和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，(c)完全血液學(xué)應(yīng)答和完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答，或(d)完全血液學(xué)應(yīng)答、完全細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答和主要分子應(yīng)答，其中當(dāng)在禁食條件下施用所述組合物導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml，并且平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

104、根據(jù)另一個實施例，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以每日劑量向所述患者口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中此類每日劑量未導(dǎo)致患者的qt間期大于約500毫秒。

105、根據(jù)另一個實施例，本文公開了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以每日劑量向所述患者口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中此類每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml，并且平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml，并且其中所述每日劑量未導(dǎo)致患者的qt間期大于約500毫秒。

106、在另一個實施例中，本文公開了一種用于預(yù)防先前已經(jīng)使用酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療的患者的cml復(fù)發(fā)的方法，其中所述方法包含以174mg的初始每日劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

107、在又另一個實施例中，本文公開了一種用于預(yù)防先前已經(jīng)使用酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療的患者的cml復(fù)發(fā)的方法，其中所述方法包含以174mg的初始每日劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述初始每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml，并且平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

108、根據(jù)一實施例，提供了一種通過在禁食條件下口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療患有cml的成人患者的方法，使得與通過在喂養(yǎng)條件下施用所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而獲得的平均auc0-24相比，通過在禁食條件下施用所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而實現(xiàn)的患者的平均auc0-24高15％。

109、根據(jù)一實施例，提供了一種通過以范圍為10mg至210mg的每日劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療患有cml的成人患者的方法，其中當(dāng)在禁食條件下施用時，所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml。

110、根據(jù)另一個實施例，提供了一種通過在禁食條件下口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療患有cml的成人患者的方法，使得與通過在喂養(yǎng)條件下施用所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而獲得的平均cmax相比，通過在禁食條件下施用所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而實現(xiàn)的患者的平均cmax高20％。

111、根據(jù)一實施例，提供了一種通過以范圍為10mg至210mg的每日劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療患有cml的成人患者的方法，其中當(dāng)在禁食條件下施用時，所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述每日劑量導(dǎo)致平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml。

112、根據(jù)另一個實施例，提供了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，其中所述方法包含以每日劑量向所述患者施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的血漿濃度不低于50ng/ml。

113、根據(jù)又另一個實施例，提供了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以預(yù)定的每日劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述每日劑量(a)導(dǎo)致血漿中的所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽不少于50ng/ml；(b)導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml；(c)實現(xiàn)平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml；(d)與在喂養(yǎng)條件下施用時相比，在禁食條件下施用時實現(xiàn)auc0-24高15％和cmax高20％；和/或(e)導(dǎo)致患者的qt間期小于約500毫秒。

114、根據(jù)又另一個實施例，提供了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以預(yù)定的每日劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述每日劑量(a)導(dǎo)致血漿中的所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽不少于25ng/ml；(b)導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml；(c)實現(xiàn)平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml；(d)與在喂養(yǎng)條件下施用時相比，在禁食條件下施用時實現(xiàn)auc0-24高15％和cmax高20％；和/或(e)導(dǎo)致患者的qt間期小于約500毫秒。

115、根據(jù)一實施例，提供了一種用于治療患有cml的成人患者的方法，所述方法包含以預(yù)定的每日劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述每日劑量遞增以實現(xiàn)或維持完全血液學(xué)應(yīng)答或所述每日劑量在所述患者經(jīng)歷嚴(yán)重的不良反應(yīng)時減少，并且其中所述預(yù)定的、遞增的或減少的每日劑量：(a)導(dǎo)致血漿中的所述式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽不少于50ng/ml；(b)導(dǎo)致平均auc0-24的范圍為6226ng*h/ml±5827ng*h/ml至60373ng*h/ml±55659ng*h/ml；(c)實現(xiàn)平均cmax的范圍為664ng/ml±450ng/ml至5054ng/ml±3051ng/ml；(d)與在喂養(yǎng)條件下施用時相比，在禁食條件下施用時實現(xiàn)auc0-24高15％和cmax高20％；和/或(e)導(dǎo)致患者的qt間期小于約500毫秒。

116、根據(jù)另一個實施例，提供了一種治療患有復(fù)發(fā)性或難治性cml病狀的cml患者的方法，其中所述復(fù)發(fā)性或難治性病狀由于bcr-abl1融合癌蛋白的激酶結(jié)構(gòu)域中的突變而出現(xiàn)，所述方法包含以48mg至204mg的每日劑量向所述患者施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

117、根據(jù)另一個實施例，提供了一種治療患有復(fù)發(fā)性或難治性cml病狀的cml患者的方法，其中所述復(fù)發(fā)性或難治性病狀由于bcr-abl1融合癌蛋白的激酶結(jié)構(gòu)域中的突變而出現(xiàn)，所述方法包含施用呈無定形形式的包含治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

118、根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，存在一種增加cml患者的生存可能性的方法，所述方法包含向所述患者施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在所述施用之前，所述cml患者在至少1種tki中失敗。

119、根據(jù)本發(fā)明的一實施例，提供了一種用于治療先前已經(jīng)經(jīng)歷t315i陽性cml治療并且患有復(fù)發(fā)性或難治性cml病狀的成人患者的方法，其中所述方法包含以初始每日劑量以及遞增或遞減劑量口服施用治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以實現(xiàn)或維持疾病應(yīng)答而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。