背景技術(shù)：

1、已經(jīng)研究了用于將細(xì)胞毒性藥物靶向遞送至腫瘤細(xì)胞的多種配體，包括寡肽、抗體和其他蛋白質(zhì)。雖然已經(jīng)評(píng)估了通過這些配體靶向遞送的多種藥物類別，但只有少數(shù)藥物類別被證明作為配體-藥物綴合物具有足夠的活性，同時(shí)具有合適的毒性特征和其他藥理學(xué)特性，值得進(jìn)行臨床開發(fā)。因此，需要具有改善的毒性特征和其他藥理學(xué)特性的額外細(xì)胞毒性藥物。

2、本文所述或引用的技術(shù)和程序通常被本領(lǐng)域技術(shù)人員充分理解，并通常使用常規(guī)方法進(jìn)行應(yīng)用，例如以下所述的廣泛的應(yīng)用方法：sambrook等人,molecular?cloning:alaboratory?manual?4th?edition(2012)cold?spring?harbor?laboratory?press,coldspring?harbor?n.y.；current?protocols?in?molecular?biology(f.m.ausubel等人編,(2003))；the?series?methods?in?enzymology(academic?press,inc.)；pcr?2:apractical?approach(m.j.macpherson,b.d.hames和g.r.taylor?eds.(1995))；greenfield,ed.(2013)antibodies,a?laboratory?manual,2nd?edition,cold?springharbor?laboratory?press；oligonucleotide?synthesis(m.j.gait,ed.,1984)；methodsin?molecular?biology,humana?press；cell?biology:a?laboratory?notebook(j.e.cellis,ed.,1998)academic?press；animal?cell?culture(r.i.freshney),ed.,1987)；introduction?to?cell?and?tissue?culture(j.p.mather和p.e.roberts,1998)plenum?press；cell?and?tissue?culture?laboratory?procedures(a.doyle,j.b.griffiths和d.g.newell編,1993-8)j.wiley?and?sons；handbook?of?experimentalimmunology(d.m.weir和c.c.blackwell編)；gene?transfer?vectors?for?mammaliancells(j.m.miller和m.p.calos編,1987)；pcr:the?polymerase?chain?reaction,(mullis等人編,1994)；current?protocols?in?immunology(j.e.coligan等人編,1991)；shortprotocols?in?molecular?biology(wiley和sons,1999)；immunobiology(c.a.janeway和p.travers,1997)；antibodies(p.finch,1997)；antibodies:a?practical?approach(d.catty.,ed.,irl?press,1988-1989)；monoclonal?antibodies:a?practical?approach(p.shepherd和c.dean編,oxford?university?press,2000)；using?antibodies:alaboratory?manual(e.harlow和d.lane(cold?spring?harbor?laboratory?press,1999)；the?antibodies(m.zanetti和j.d.capra編,harwood?academic?publishers,1995)；cancer:principles和practice?of?oncology(v.t.devita等人編,j.b.lippincottcompany,1993)；及其更新版本。本段中前述每一篇參考文獻(xiàn)均以引用的方式全部并入本文。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供一種式(i)的化合物：

2、

3、或其鹽，其中

4、xb為-nr1r2；并且xa為或

5、xa和xb與它們所連接的碳原子一起形成其中星號(hào)表示帶有xa和xb基團(tuán)的式(i)的碳原子；

6、r1、r2、r3、r4、ra、rb、r5和r10各自獨(dú)立地為h或c1-c4烷基；

7、x為h、oh、-c(o)nrarb、-s(o)2ra、-s(o)-ra-s(o)2nrarb、-nhs(o)2ra或-nhc(o)ra；

8、r6為任選被oh取代的c1-c4烷基；

9、r7為h、任選被一個(gè)或兩個(gè)oh部分取代的c1-c4烷基、或5-6元雜芳基；

10、e為苯基或5-6元雜芳基；

11、r8、r9和r11各自獨(dú)立地為h或oh；

12、n為0、1、2或3；

13、m為1、2、3或4；并且

14、q為0或1，

15、其中當(dāng)x為h時(shí)，r7、r8、r9和r11中的至少兩個(gè)包含oh部分。

16、本文還提供一種式(ii)的化合物：

17、

18、或其鹽，其中

19、r1、r3和r4獨(dú)立地為h或c1-c4烷基；

20、r6為任選被oh取代的c1-c4烷基；

21、r7為h、任選被一個(gè)或兩個(gè)oh部分取代的c1-c4烷基、或5-6元雜芳基；

22、e為苯基或5-6元雜芳基；

23、r8、r9和r11各自獨(dú)立地為h或oh；

24、n為0、1或2；并且

25、q為0或1。

26、在式(i)或式(ii)的一些實(shí)施方案中，q為0。在一些實(shí)施方案中，q為1。在一些實(shí)施方案中，r11為h。在一些實(shí)施方案中，r11為oh。

27、在式(i)的一些實(shí)施方案中，x為oh。在一些實(shí)施方案中，x為-c(o)nrarb、-s(o)2ra、-s(o)-ra-s(o)2nrarb、-nhs(o)2ra或-nhc(o)ra。在一些實(shí)施方案中，xb為

28、-nr1r2；并且xa為在一些實(shí)施方案中，r3為h。在一些實(shí)施方案中，r4為h。在一些實(shí)施方案中，n為0或1。在一些實(shí)施方案中，xa和xb與它們所連接的碳原子一起形成其中星號(hào)表示帶有xa和xb基團(tuán)的式(i)的碳原子。在一些實(shí)施方案中，m為2或3。

29、在式(i)或式(ii)的一些實(shí)施方案中，r1為h。在一些實(shí)施方案中，r1為c1-c4烷基。在一些實(shí)施方案中，r1為甲基。在一些實(shí)施方案中，r2為甲基。在一些實(shí)施方案中，r10為h。在一些實(shí)施方案中，r10為甲基。在一些實(shí)施方案中，r6為未取代的c1-c4烷基。在一些實(shí)施方案中，r6為異丙基。在一些實(shí)施方案中，r6為被oh取代的c1-c4烷基。在一些實(shí)施方案中，r7為被oh取代的c1-c4烷基。在一些實(shí)施方案中，r7為-ch2oh。在一些實(shí)施方案中，r7為h。在一些實(shí)施方案中，r7為未取代的c1-c4烷基。在一些實(shí)施方案中，r7為甲基。在一些實(shí)施方案中，r7為5-6元雜芳基。在一些實(shí)施方案中，r8為h。在一些實(shí)施方案中，r8為oh。在一些實(shí)施方案中，e為苯基。在一些實(shí)施方案中，e-r9為

30、其中波浪線表示e與所述化合物的其余部分的連接點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，e為5-6元雜芳基。在一些實(shí)施方案中，r9為h。在一些實(shí)施方案中，r9為oh。

31、在式(i)的一些實(shí)施方案中，

32、xa為

33、xb為-nr1r2；

34、r1為h或甲基；

35、r2為甲基；

36、x為oh；

37、r3和r4為h；

38、r6為異丙基；

39、r7為-ch2oh；

40、r8為h；

41、e為苯基；并且

42、r9為h。

43、在式(i)的一些實(shí)施方案中，所述化合物為

44、或其鹽。

45、在式(i)的一些實(shí)施方案中，所述化合物為表1的化合物。

46、本文還提供一種下式的藥物-連接體化合物：

47、q-d，

48、或其鹽，其中

49、q為選自由以下組成的組的連接體單元：

50、(i)z'-a-rl-，

51、(ii)z'-a-rl-y-，

52、(iii)z'-a-s*-rl-，

53、(iv)z'-a-s*-rl-y-，

54、(v)z'-a-b(s*)-rl-，

55、(vi)z'-a-b(s*)-rl-y-，

56、(vii)z'-a-，

57、(viii)z'-a-s*-w-，

58、(ix)z'-a-b(s*)-w-，

59、(x)z'-a-s*-w-rl-，和

60、(xi)z'-a-b(s*)-w-rl-；

61、z'為延伸體單元前體；

62、a為鍵或連接器單元；

63、b為并聯(lián)連接器單元；

64、s*為分隔劑；

65、rl為可釋放連接體；

66、w為氨基酸單元；

67、y為間隔體單元；并且

68、d為式(i')的藥物單元：

69、

70、其中

71、xb為-nr2-#或-n+r1r5-#，其中#表示與q的連接點(diǎn)，并且xa為或

72、xa和xb與它們所連接的碳原子一起形成其中星號(hào)表示帶有xa和xb基團(tuán)的式(i)的碳原子，并且#表示與q的連接點(diǎn)；

73、r1和r5獨(dú)立地為c1-c4烷基；

74、x為h、oh、-c(o)nrarb、-s(o)2ra、-s(o)-ra-s(o)2nrarb、-nhs(o)2ra或-nhc(o)ra；

75、r2、r3、r4、r10、ra和rb各自獨(dú)立地為h或c1-c4烷基；

76、r6為任選被oh取代的c1-c4烷基；

77、r7為h、任選被一個(gè)或兩個(gè)oh部分取代的c1-c4烷基、或5-6元雜芳基；

78、e為苯基或5-6元雜芳基；

79、r8、r9和r11各自獨(dú)立地為h或oh；

80、n為0、1、2或3；

81、m為1、2、3或4；

82、q為0或1；并且

83、其中當(dāng)x為h時(shí)，r7、r8、r9和r11中的至少兩個(gè)包含oh部分。

84、在一些實(shí)施方案中，所述連接體單元q具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(x)或(xi)。在一些實(shí)施方案中，所述連接體單元q具有式(v)、(vi)、(ix)或(xi)。在一些實(shí)施方案中，所述連接體單元q具有式(viii)、(ix)、(x)或(xi)。

85、在一些實(shí)施方案中，所述延伸體單元z'為

86、

87、其中

88、r17為–ch2ch2(och2ch2)k–、-c1-c10亞烷基-、c1-c10雜亞烷基-、-c3-c8碳環(huán)基-、-o-(c1-c8亞烷基)-、-亞芳基-、-c1-c10亞烷基-亞芳基-、-亞芳基-c1-c10亞烷基-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8碳環(huán)基)-、-(c3-c8碳環(huán)基)-c1-c10亞烷基-、-c3-c8雜環(huán)基-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8雜環(huán)基)-、-(c3-c8雜環(huán)基)-c1-c10亞烷基-、-c1-c10亞烷基-c(＝o)-、c1-c10雜亞烷基-c(＝o)-、-c3-c8碳環(huán)基-c(＝o)-、-o-(c1-c8亞烷基)-c(＝o)-、-亞芳基-c(＝o)-、-c1-c10亞烷基-亞芳基-c(＝o)-、-亞芳基-c1-c10亞烷基-c(＝o)-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8碳環(huán)基)-c(＝o)-、-(c3-c8碳環(huán)基)-c1-c10亞烷基-c(＝o)-、-c3-c8雜環(huán)基-c(＝o)-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8雜環(huán)基)-c(＝o)-、-(c3-c8雜環(huán)基)-c1-c10亞烷基-c(＝o)-、-c1-c10亞烷基-nh-、c1-c10雜亞烷基-nh-、-c3-c8碳環(huán)基-nh-、-o-(c1-c8亞烷基)-nh-、-亞芳基-nh-、-c1-c10亞烷基-亞芳基-nh-、-亞芳基-c1-c10亞烷基-nh-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8碳環(huán)基)-nh-、-(c3-c8碳環(huán)基)-c1-c10亞烷基-nh-、-c3-c8雜環(huán)基-nh-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8雜環(huán)基)-nh-、-(c3-c8雜環(huán)基)-c1-c10亞烷基-nh-、-c1-c10亞烷基-s-、c1-c10雜亞烷基-s-、-c3-c8碳環(huán)基-s-、-o-(c1-c8亞烷基)-s-、-亞芳基-s-、-c1-c10亞烷基-亞芳基-s-、-亞芳基-c1-c10亞烷基-s-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8碳環(huán)基)-s-、-(c3-c8碳環(huán)基)-c1-c10亞烷基-s-、-c3-c8雜環(huán)基-s-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8雜環(huán)基)-s-或-(c3-c8雜環(huán)基)-c1-c10亞烷基-s-；

89、下標(biāo)k為1至36范圍內(nèi)的整數(shù)；

90、r17任選地被堿性單元(bu)如氨基烷基部分，例如–(ch2)xnh2,、–(ch2)xnhra和–(ch2)xnra?2取代，其中x為1-4的整數(shù)并且每個(gè)ra獨(dú)立地選自由c1-6烷基和c1-6鹵代烷基組成的組，或者兩個(gè)ra基團(tuán)與它們所連接的氮組合形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；并且

91、波浪線表示與藥物-連接體化合物的其余部分的共價(jià)連接點(diǎn)。

92、在一些實(shí)施方案中，所述延伸體單元z'為

93、

94、其中波浪線表示與藥物-連接體化合物的其余部分的共價(jià)連接點(diǎn)。

95、在一些實(shí)施方案中，所述連接器單元a為

96、

97、其中

98、每個(gè)r100獨(dú)立地選自氫或-c1-c3烷基；

99、r111獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、對(duì)羥基芐基、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、-ch2oh、-ch(oh)ch3、-ch2ch2sch3、-ch2conh2、-ch2cooh、-ch2ch2conh2、-ch2ch2cooh、-(ch2)3nhc(＝nh)nh2、-(ch2)3nh2、-(ch2)3nhcoch3、-(ch2)3nhcho、-(ch2)4nhc(＝nh)nh2、-(ch2)4nh2、-(ch2)4nhcoch3、-(ch2)4nhcho、-(ch2)3nhconh2、-(ch2)4nhconh2、-ch2ch2ch(oh)ch2nh2、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、

100、

101、每個(gè)下標(biāo)c為獨(dú)立地選自1-10的整數(shù)；并且

102、波浪線表示連接器單元與藥物-連接體化合物的其余部分的連接。

103、在一些實(shí)施方案中，所述連接器單元a為

104、

105、c為1至6范圍內(nèi)的整數(shù)；并且

106、波浪線表示與藥物-連接體化合物或其鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

107、在一些實(shí)施方案中，a為鍵。

108、在一些實(shí)施方案中，b為

109、每個(gè)aa獨(dú)立地為蛋白質(zhì)或非蛋白質(zhì)氨基酸；并且

110、波浪線表示與藥物-連接體化合物或其鹽的其余部分的連接點(diǎn)。

111、在一些實(shí)施方案中，b為氨基酸。在一些實(shí)施方案中，b為

112、

113、波浪線表示與分隔劑s*的連接點(diǎn)；并且

114、星號(hào)表示與藥物-連接體結(jié)構(gòu)的其余部分的連接點(diǎn)。

115、在一些實(shí)施方案中，所述分隔劑s*為聚乙二醇(peg)單元、環(huán)糊精單元、聚酰胺、親水性肽、多糖或樹枝狀大分子。在一些實(shí)施方案中，所述分隔劑s*為包含4至72個(gè)(ch2ch2o)亞單元的peg單元。在一些實(shí)施方案中，所述peg單元為

116、

117、b選自由4至36組成的組；并且

118、波浪線表示與藥物-連接體化合物或其鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

119、在一些實(shí)施方案中，所述可釋放連接體rl為

120、-(aa)1-12-；并且

121、每個(gè)aa獨(dú)立地為蛋白質(zhì)或非蛋白質(zhì)氨基酸。

122、在一些實(shí)施方案中，所述可釋放連接體rl為-aa1-aa2-或-aa1-aa2-aa3-，其中aa1連接到延伸體單元z'或連接器單元a。

123、在一些實(shí)施方案中，所述可釋放連接體rl為

124、并且

125、與-nh-基團(tuán)相鄰的波浪線表示與延伸體單元z'或連接器單元a的連接，與-c(＝o)-基團(tuán)相鄰的波浪線表示與間隔體單元y或藥物單元d的連接。

126、在一些實(shí)施方案中，所述可釋放連接體rl為糖苷。在一些實(shí)施方案中，所述可釋放連接體rl為

127、

128、其中

129、su為己糖形式的單糖；

130、o'表示能夠被糖苷酶裂解的糖苷鍵的氧原子；

131、標(biāo)有單個(gè)星號(hào)(*)的波浪線表示與d的共價(jià)連接位點(diǎn)；并且

132、標(biāo)有雙星號(hào)(**)的波浪線表示與q的剩余部分的共價(jià)連接位點(diǎn)。

133、在一些實(shí)施方案中，所述可釋放連接體rl為

134、

135、標(biāo)有單個(gè)星號(hào)(*)的波浪線表示與d的共價(jià)連接位點(diǎn)；并且

136、標(biāo)有雙星號(hào)(**)的波浪線表示與q的剩余部分的共價(jià)連接位點(diǎn)。

137、在一些實(shí)施方案中，所述間隔體單元y為

138、

139、其中ewg為吸電子基團(tuán)；并且

140、波浪線表示與藥物-連接體化合物或其鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

141、在一些實(shí)施方案中，所述間隔體單元y為

142、并且

143、波浪線表示與藥物-連接體化合物或其鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

144、在一些實(shí)施方案中，

145、z'為

146、r17為c1-c10亞烷基；

147、a為鍵；

148、rl為-aa1-aa2-；

149、aa1和aa2各自獨(dú)立地為蛋白質(zhì)氨基酸；

150、y為并且

151、波浪線表示與藥物-連接體化合物或其鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

152、在一些實(shí)施方案中，

153、z'為

154、a為鍵；

155、rl為并且

156、y為

157、在一些實(shí)施方案中，y-d為

158、并且

159、波浪線表示與藥物-連接體化合物或其鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

160、在一些實(shí)施方案中，y-d為

161、并且

162、波浪線表示與藥物-連接體化合物或其鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

163、在一些實(shí)施方案中，所述化合物為

164、

165、或其鹽。

166、在一些實(shí)施方案中，所述化合物為

167、

168、或其鹽。

169、在一些實(shí)施方案中，所述藥物-連接體化合物為表2的化合物。

170、本文還提供一種下式的配體-藥物綴合物化合物：

171、l-(q-d)p

172、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

173、l為配體單元；

174、q為選自由以下組成的組的連接體單元：

175、(i)z'-a-rl-，

176、(ii)z'-a-rl-y-，

177、(iii)z'-a-s*-rl-，

178、(iv)z'-a-s*-rl-y-，

179、(v)z'-a-b(s*)-rl-，

180、(vi)z'-a-b(s*)-rl-y-，

181、(vii)z'-a-，

182、(viii)z'-a-s*-w-，

183、(ix)z'-a-b(s*)-w-，

184、(x)z'-a-s*-w-rl-，和

185、(xi)z'-a-b(s*)-w-rl-；

186、z'為延伸體單元；

187、a為鍵或連接器單元；

188、b為并聯(lián)連接器單元；

189、s*為分隔劑；

190、rl為可釋放連接體；

191、w為氨基酸單元；

192、y為間隔體單元；并且

193、d為式(i')的藥物單元：

194、

195、其中

196、xb為-nr2-#或-n+r1r5-#，其中#表示與q的連接點(diǎn)，并且xa為或

197、xa和xb與它們所連接的碳原子一起形成其中星號(hào)表示帶有xa和xb基團(tuán)的式(i)的碳原子，并且#表示與q的連接點(diǎn)；

198、r1和r5獨(dú)立地為c1-c4烷基；

199、x為h、oh、-c(o)nrarb、-s(o)2ra、-s(o)-ra-s(o)2nrarb、-nhs(o)2ra或-nhc(o)ra；

200、r2、r3、r4、r10、ra和rb各自獨(dú)立地為h或c1-c4烷基；

201、r6為任選被oh取代的c1-c4烷基；

202、r7為h、任選被一個(gè)或兩個(gè)oh部分取代的c1-c4烷基、或5-6元雜芳基；

203、e為苯基或5-6元雜芳基；

204、r8、r9和r11各自獨(dú)立地為h或oh；

205、n為0、1、2或3；

206、m為1、2、3或4；

207、q為0或1；

208、p為1至12范圍內(nèi)的整數(shù)；并且

209、其中當(dāng)x為h時(shí)，r7、r8、r9和r11中的至少兩個(gè)包含oh部分。

210、在一些實(shí)施方案中，所述連接體單元q具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(x)或(xi)。在一些實(shí)施方案中，所述連接體單元q具有式(v)、(vi)、(ix)或(xi)。在一些實(shí)施方案中，所述連接體單元q具有式(viii)、(ix)、(x)或(xi)。

211、在一些實(shí)施方案中，所述配體單元l和所述延伸體單元z一起為

212、

213、

214、其中

215、r17為–ch2ch2(och2ch2)k–、-c1-c10亞烷基-、c1-c10雜亞烷基-、-c3-c8碳環(huán)基-、-o-(c1-c8亞烷基)-、-亞芳基-、-c1-c10亞烷基-亞芳基-、-亞芳基-c1-c10亞烷基-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8碳環(huán)基)-、-(c3-c8碳環(huán)基)-c1-c10亞烷基-、-c3-c8雜環(huán)基-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8雜環(huán)基)-、-(c3-c8雜環(huán)基)-c1-c10亞烷基-、-c1-c10亞烷基-c(＝o)-、c1-c10雜亞烷基-c(＝o)-、-c3-c8碳環(huán)基-c(＝o)-、-o-(c1-c8亞烷基)-c(＝o)-、-亞芳基-c(＝o)-、-c1-c10亞烷基-亞芳基-c(＝o)-、-亞芳基-c1-c10亞烷基-c(＝o)-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8碳環(huán)基)-c(＝o)-、-(c3-c8碳環(huán)基)-c1-c10亞烷基-c(＝o)-、-c3-c8雜環(huán)基-c(＝o)-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8雜環(huán)基)-c(＝o)-、-(c3-c8雜環(huán)基)-c1-c10亞烷基-c(＝o)-、-c1-c10亞烷基-nh-、c1-c10雜亞烷基-nh-、-c3-c8碳環(huán)基-nh-、-o-(c1-c8亞烷基)-nh-、-亞芳基-nh-、-c1-c10亞烷基-亞芳基-nh-、-亞芳基-c1-c10亞烷基-nh-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8碳環(huán)基)-nh-、-(c3-c8碳環(huán)基)-c1-c10亞烷基-nh-、-c3-c8雜環(huán)基-nh-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8雜環(huán)基)-nh-、-(c3-c8雜環(huán)基)-c1-c10亞烷基-nh-、-c1-c10亞烷基-s-、c1-c10雜亞烷基-s-、-c3-c8碳環(huán)基-s-、-o-(c1-c8亞烷基)-s-、-亞芳基-s-、-c1-c10亞烷基-亞芳基-s-、-亞芳基-c1-c10亞烷基-s-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8碳環(huán)基)-s-、-(c3-c8碳環(huán)基)-c1-c10亞烷基-s-、-c3-c8雜環(huán)基-s-、-c1-c10亞烷基-(c3-c8雜環(huán)基)-s-或-(c3-c8雜環(huán)基)-c1-c10亞烷基-s-；

216、下標(biāo)k為1至36范圍內(nèi)的整數(shù)；

217、r17任選地被堿性單元(bu)如氨基烷基部分，例如–(ch2)xnh2,、–(ch2)xnhra和–(ch2)xnra?2取代，其中x為1-4的整數(shù)并且每個(gè)ra獨(dú)立地選自由c1-6烷基和c1-6鹵代烷基組成的組，或者兩個(gè)ra基團(tuán)與它們所連接的氮組合形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；并且

218、波浪線表示與配體-藥物綴合物化合物的其余部分的共價(jià)連接點(diǎn)。

219、在一些實(shí)施方案中，所述配體單元l和所述延伸體單元z一起為

220、

221、

222、其中波浪線表示與配體-藥物綴合物化合物的其余部分的共價(jià)連接點(diǎn)。

223、在一些實(shí)施方案中，所述連接器單元a為

224、

225、

226、其中

227、每個(gè)r100獨(dú)立地選自氫或-c1-c3烷基；

228、r111獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、對(duì)羥基芐基、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、-ch2oh、-ch(oh)ch3、-ch2ch2sch3、-ch2conh2、-ch2cooh、-ch2ch2conh2、-ch2ch2cooh、-(ch2)3nhc(＝nh)nh2、-(ch2)3nh2、-(ch2)3nhcoch3、-(ch2)3nhcho、-(ch2)4nhc(＝nh)nh2、-(ch2)4nh2、-(ch2)4nhcoch3、-(ch2)4nhcho、-(ch2)3nhconh2、-(ch2)4nhconh2、-ch2ch2ch(oh)ch2nh2、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、

229、

230、每個(gè)下標(biāo)c為獨(dú)立地選自1-10的整數(shù)；并且

231、波浪線表示連接器單元與配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的其余部分的連接。

232、在一些實(shí)施方案中，所述連接器單元a為

233、

234、c為1至6范圍內(nèi)的整數(shù)；并且

235、波浪線表示與配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

236、在一些實(shí)施方案中，a為鍵。

237、在一些實(shí)施方案中，b為

238、每個(gè)aa獨(dú)立地為蛋白質(zhì)或非蛋白質(zhì)氨基酸；并且

239、波浪線表示與配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的其余部分的連接點(diǎn)。

240、在一些實(shí)施方案中，b為氨基酸。在一些實(shí)施方案中，b為

241、

242、波浪線表示與分隔劑s*的連接點(diǎn)；并且

243、星號(hào)表示與配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的其余部分的連接點(diǎn)。

244、在一些實(shí)施方案中，所述分隔劑s*為聚乙二醇(peg)單元、環(huán)糊精單元、聚酰胺、親水性肽、多糖或樹枝狀大分子。在一些實(shí)施方案中，所述分隔劑s*為包含4至72個(gè)(ch2ch2o)亞單元的peg單元。在一些實(shí)施方案中，所述peg單元為

245、

246、b選自由4至36組成的組；并且

247、波浪線表示與配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

248、在一些實(shí)施方案中，所述可釋放連接體rl為

249、-(aa)1-12-；并且

250、每個(gè)aa獨(dú)立地為蛋白質(zhì)或非蛋白質(zhì)氨基酸。

251、在一些實(shí)施方案中，所述可釋放連接體rl為-aa1-aa2-或-aa1-aa2-aa3-，其中aa1連接到延伸體單元z或連接器單元a。

252、在一些實(shí)施方案中，所述可釋放連接體rl為

253、并且

254、與-nh-基團(tuán)相鄰的波浪線表示與延伸體單元z或連接器單元a的連接，與-c(＝o)-基團(tuán)相鄰的波浪線表示與間隔體單元y或藥物單元d的連接。

255、在一些實(shí)施方案中，所述可釋放連接體rl為糖苷。

256、在一些實(shí)施方案中，所述可釋放連接體rl為

257、

258、其中

259、su為己糖形式的單糖；

260、o'表示能夠被糖苷酶裂解的糖苷鍵的氧原子；

261、標(biāo)有單個(gè)星號(hào)(*)的波浪線表示與d的共價(jià)連接位點(diǎn)；并且

262、標(biāo)有雙星號(hào)(**)的波浪線表示與q的剩余部分的共價(jià)連接位點(diǎn)。

263、在一些實(shí)施方案中，所述可釋放連接體rl為

264、

265、標(biāo)有單個(gè)星號(hào)(*)的波浪線表示與d的共價(jià)連接位點(diǎn)；并且

266、標(biāo)有雙星號(hào)(**)的波浪線表示與q的剩余部分的共價(jià)連接位點(diǎn)。

267、在一些實(shí)施方案中，所述間隔體單元y為

268、

269、其中ewg為吸電子基團(tuán)；并且

270、波浪線表示與配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

271、在一些實(shí)施方案中，所述間隔體單元y為

272、并且

273、波浪線表示與配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

274、在一些實(shí)施方案中，

275、r17為c1-c10亞烷基；

276、a為鍵；

277、rl為-aa1-aa2-；

278、aa1和aa2各自獨(dú)立地為蛋白質(zhì)氨基酸；

279、y為并且

280、波浪線表示與配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

281、在一些實(shí)施方案中，

282、a為鍵；

283、rl為并且

284、y為

285、在一些實(shí)施方案中，y-d為

286、并且

287、波浪線表示與配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

288、在一些實(shí)施方案中，y-d為

289、并且

290、波浪線表示與配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的其余部分的連接位點(diǎn)。

291、在一些實(shí)施方案中，所述化合物為

292、

293、

294、

295、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

296、在一些實(shí)施方案中，所述配體-藥物綴合物化合物是表3的化合物。

297、在一些實(shí)施方案中，p為2至6范圍內(nèi)的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，p為4。

298、本文還提供一種藥物組合物，其包含如本文所述的配體-藥物綴合物化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含多種平均藥物負(fù)載為2至8的配體-藥物綴合物化合物。在一些實(shí)施方案中，所述平均藥物負(fù)載為約4。在一些實(shí)施方案中，所述平均藥物負(fù)載為3.5至4.5。

299、本文還提供一種治療癌癥的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求66-96任一項(xiàng)所述的配體-藥物綴合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，所述受試者在治療有效劑量下對(duì)所述配體-藥物綴合物化合物的治療的耐受性優(yōu)于另一種配體-藥物綴合物化合物的治療。在一些實(shí)施方案中，所述另一種配體-藥物綴合物化合物包括單甲基澳瑞他汀(auristatin)e或單甲基澳瑞他汀f藥物單元。