本發(fā)明涉及醫(yī)療，尤其涉及h4k12la抑制劑在制備用于治療慢性阻塞性肺疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、慢性阻塞性肺疾病(copd)是全球矚目的重大健康難題，以持續(xù)呼吸道癥狀與不可逆氣流受限為顯著特征。copd發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵一環(huán)是肺泡ii型上皮細(xì)胞(aec2s)加速衰老，aec2s對(duì)維持肺泡完整性、生成肺泡表面活性劑以及促進(jìn)肺損傷修復(fù)起著至關(guān)重要的作用。

2、香煙煙霧暴露作為copd的主要誘因，會(huì)誘發(fā)肺部氧化應(yīng)激與慢性炎癥。這種氧化應(yīng)激致使aec2s內(nèi)線粒體功能紊亂、鐵代謝失常，催生促衰老表型，表現(xiàn)為能量代謝受損、活性氧生成增加。如此一來(lái)，這些細(xì)胞變化削弱了aec2的再生能力，促使促炎介質(zhì)釋放增多，加劇肺損傷與纖維化。此外，慢性炎癥還會(huì)擾亂wnt信號(hào)通路，造成肺祖細(xì)胞耗竭，進(jìn)一步阻礙組織再生。

3、新近證據(jù)顯示，乳酸積累是copd中缺氧與炎癥的常見(jiàn)后果，極有可能進(jìn)一步推動(dòng)aec2衰老。在copd患者體內(nèi)，氣流與氣體交換受阻，致使肺微環(huán)境處于缺氧狀態(tài)，促使細(xì)胞轉(zhuǎn)向厭氧糖酵解，乳酸產(chǎn)量隨之增加。乳酸作為誘導(dǎo)組蛋白乳酸化的信號(hào)分子，能將乳酸部分添加到組蛋白尾部賴(lài)氨酸殘基上，改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)與基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白乳酸化能夠調(diào)控與炎癥、代謝相關(guān)的基因表達(dá)譜。在aec2中，乳酸水平升高或許會(huì)誘導(dǎo)衰老相關(guān)基因啟動(dòng)子(如p21和p16)表達(dá)上調(diào)，引發(fā)細(xì)胞周期阻滯，降低再生能力。這種損害會(huì)加重肺泡損傷，推動(dòng)copd病情進(jìn)展。盡管組蛋白乳酸化與諸多細(xì)胞過(guò)程緊密相連，但其對(duì)copd中aec2功能障礙的具體影響仍不明晰。

4、cd38作為一種多功能酶，可水解煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)生成環(huán)狀環(huán)腺苷二磷酸核糖(cadpr)，這是一種源自細(xì)胞內(nèi)存儲(chǔ)的高效第二信使。cd38通過(guò)調(diào)控nad+水平與鈣信號(hào)通路，在細(xì)胞能量代謝、dna修復(fù)、抗應(yīng)激以及長(zhǎng)壽進(jìn)程中扮演關(guān)鍵角色。nad+對(duì)長(zhǎng)壽蛋白sirtuins的活性至關(guān)重要，sirtuins是一類(lèi)依賴(lài)nad+的去乙酰化酶家族，能夠促進(jìn)基因組穩(wěn)定性與線粒體功能；故而，nad+的消耗與細(xì)胞衰老、老化密切相關(guān)。此外，cd38介導(dǎo)的cadpr生成會(huì)改變鈣依賴(lài)的信號(hào)通路，激活核轉(zhuǎn)錄因子(如nf-κb和nfat)，從而驅(qū)動(dòng)促炎細(xì)胞因子表達(dá)。在copd中，cd38上調(diào)，致使nad+可用性降低，破壞鈣穩(wěn)態(tài)，加速細(xì)胞衰老，加劇肺組織內(nèi)的炎癥反應(yīng)。盡管已有上述發(fā)現(xiàn)，調(diào)控cd38表達(dá)的上游機(jī)制，尤其是表觀遺傳修飾(如組蛋白乳酸化)的影響，在很大程度上尚未被深入探究。洞悉這些表觀遺傳因子對(duì)cd38的調(diào)控機(jī)理，有望開(kāi)發(fā)全新治療靶點(diǎn)，恢復(fù)nad+水平，使鈣信號(hào)恢復(fù)正常，緩解疾病進(jìn)展。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在公開(kāi)h4k12la調(diào)節(jié)cd38-nad+通路在治療慢性阻塞性肺疾病研究中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明通過(guò)深入研究，發(fā)現(xiàn)慢性缺氧誘導(dǎo)的乳酸積累驅(qū)動(dòng)的組蛋白h4賴(lài)氨酸12的乳酸化修飾(h4k12la)在關(guān)鍵基因啟動(dòng)子上富集，進(jìn)而促進(jìn)cd38上調(diào)與aec2衰老。針對(duì)h4k12la-cd38-nad+軸的治療策略，有望緩解copd中的細(xì)胞衰老問(wèn)題。

3、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

4、本發(fā)明提供h4k12la抑制劑在制備用于治療慢性阻塞性肺疾病的藥物中的應(yīng)用。

5、進(jìn)一步地，h4k12la抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)cd38-nad+軸，抑制慢性阻塞性肺疾病肺泡ii型上皮細(xì)胞的衰老。

6、進(jìn)一步地，h4k12la抑制劑包括p300/cbp的小分子抑制劑a485。

7、進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供檢測(cè)h4k12la-cd38-nad+通路的產(chǎn)品在慢性阻塞性肺疾病檢測(cè)工具中的應(yīng)用。

8、進(jìn)一步地，所述產(chǎn)品包括探針、試劑盒。

9、本發(fā)明具有以下有益效果中至少一項(xiàng)：

10、1、本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)h4k12la通過(guò)調(diào)控cd38-nad+信號(hào)通路促進(jìn)aec2衰老，進(jìn)一步加劇copd的發(fā)生和發(fā)展，通過(guò)抑制h4k12la的表達(dá)水平，可以減緩aec2衰老，進(jìn)而抑制copd發(fā)展；驗(yàn)證了h4k12la抑制劑可應(yīng)用于制備治療copd的藥物。此外，本發(fā)明還填補(bǔ)了copd病理機(jī)制中表觀遺傳學(xué)調(diào)控的研究空白，為疾病的診斷和治療提供了新思路。

11、2、驗(yàn)證了p300/cbp抑制劑、cd38抑制劑及nad+前體在改善copd癥狀和延緩病情發(fā)展中的顯著效果，為copd的精準(zhǔn)治療提供了創(chuàng)新思路。

12、3、本發(fā)明綜合應(yīng)用cut&tag、chip-qpcr、rna-seq等多種高通量技術(shù)，全面揭示了h4k12la在copd中的染色質(zhì)分布及其調(diào)控靶基因網(wǎng)絡(luò)，為后續(xù)表觀遺傳學(xué)研究和藥物開(kāi)發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

技術(shù)特征：

1.h4k12la抑制劑在制備用于治療慢性阻塞性肺疾病的藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：h4k12la抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)cd38-nad+軸，抑制慢性阻塞性肺疾病肺泡ii型上皮細(xì)胞的衰老。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：h4k12la抑制劑包括p300/cbp的小分子抑制劑a485。

4.檢測(cè)h4k12la-cd38-nad+通路的產(chǎn)品在慢性阻塞性肺疾病檢測(cè)工具中的應(yīng)用。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于：所述產(chǎn)品包括探針、試劑盒。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域，尤其提供了H4K12la抑制劑在制備用于治療慢性阻塞性肺疾病的藥物中的應(yīng)用。乳酸積累引發(fā)H4K12la這一表觀遺傳修飾，其主要通過(guò)調(diào)控CD38?NAD<supgt;+</supgt;通路，促使肺泡II型上皮細(xì)胞(AEC2)衰老，進(jìn)而加速COPD的發(fā)病與惡化。在COPD模型小鼠及患者的AEC2細(xì)胞中，H4K12la顯著升高，且多富集于鈣信號(hào)通路基因(如CD38和CaSR)的啟動(dòng)子區(qū)域，造成CD38表達(dá)上調(diào)、NAD<supgt;+</supgt;水平降低以及細(xì)胞衰老加劇。小分子抑制劑p300/CBP抑制劑A485能夠抑制H4K12la修飾，減少AEC2衰老，恢復(fù)NAD<supgt;+</supgt;穩(wěn)態(tài)，顯著改善COPD模型小鼠的肺功能與病理特征。

技術(shù)研發(fā)人員：余維巍,王琪,楊春曉,張存泰
受保護(hù)的技術(shù)使用者：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15