本發(fā)明屬于h2s控釋藥物，更具體地是涉及一種抑制血管內(nèi)膜增生促進(jìn)血管修復(fù)的h2s控釋藥物及其制備。

背景技術(shù)：

1、血管閉塞是心腦血管疾病的核心病理基礎(chǔ)，其引發(fā)的組織缺血可導(dǎo)致心腦功能不可逆損傷，全球范圍內(nèi)年致死率高達(dá)30％以上。盡管經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(pci)通過血管再通顯著改善了短期預(yù)后，但術(shù)后再狹窄率仍高達(dá)30％～40％，其根本原因在于：1)血管壁機(jī)械損傷：球囊擴(kuò)張或支架植入操作直接破壞內(nèi)皮完整性，激活ec釋放促炎因子，引發(fā)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、平滑肌異常增殖及新生內(nèi)膜形成；2)長(zhǎng)期抗栓治療的局限性：依賴雙聯(lián)抗血小板藥物(如阿司匹林聯(lián)合p2y12抑制劑)雖可降低血栓風(fēng)險(xiǎn)，但高頻次用藥導(dǎo)致出血并發(fā)癥率上升，且患者依從性不足。

2、近年來，針對(duì)血管修復(fù)的多靶點(diǎn)治療策略成為研究熱點(diǎn)。內(nèi)皮細(xì)胞(ec)作為血管內(nèi)壁的核心功能單元，可通過分泌細(xì)胞因子調(diào)控巨噬細(xì)胞極化及平滑肌細(xì)胞(smc)表型轉(zhuǎn)換。然而，現(xiàn)有納米遞送系統(tǒng)(如脂質(zhì)體、聚合物膠束)面臨遞送效率瓶頸：1)物理屏障限制：完整內(nèi)皮層及基底膜阻礙納米顆粒向中膜層(smc和主要分布區(qū))滲透，導(dǎo)致大量藥物滯留于內(nèi)皮下間隙；2)多靶點(diǎn)協(xié)同難題：傳統(tǒng)單藥遞送難以同步干預(yù)ec凋亡、m1型極化及smc遷移增殖的級(jí)聯(lián)病理過程。

3、硫化氫(h2s)作為內(nèi)源性氣體信號(hào)分子，因其多效性調(diào)控功能備受關(guān)注：1)內(nèi)皮保護(hù)：通過激活pi3k/akt通路抑制ec線粒體功能障礙；2)抗炎與抗氧化：3)下調(diào)nf-κb通路減少m1型極化，同時(shí)增強(qiáng)sod活性緩解氧化應(yīng)激；4)抑制smc增殖：靶向抑制mtor信號(hào)通路，阻斷新生內(nèi)膜增生。然而，h2s的臨床應(yīng)用面臨兩大技術(shù)瓶頸：1)釋放動(dòng)力學(xué)不可控：現(xiàn)有供體(如nahs)的爆發(fā)式釋放易引發(fā)細(xì)胞毒性(ic50?ec：50μm)，且半衰期短(<5min)無法滿足持續(xù)治療需求；2)靶向遞送效率低：游離h2s難以穿透血管壁深層結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致中膜層有效濃度不足(<10％初始劑量)。

4、綜上，現(xiàn)有技術(shù)中，用于血管修復(fù)與再狹窄抑制的治療藥物存在以下問題：

5、1.多靶點(diǎn)協(xié)同干預(yù)機(jī)制缺位：現(xiàn)有藥物難以同步調(diào)控病理網(wǎng)絡(luò)；

6、2.遞送屏障突破困難：內(nèi)皮與基底膜阻礙藥物向中膜層滲透，限制病灶區(qū)藥物蓄積；

7、3.h2s控釋技術(shù)不足：傳統(tǒng)供體釋放速率與時(shí)空分布不可控，導(dǎo)致療效-毒性平衡難以實(shí)現(xiàn)；

8、4.劑量頻次與安全性矛盾：高頻次給藥加劇出血風(fēng)險(xiǎn)，低頻次則難以維持治療濃度。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、鑒于上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種抑制血管內(nèi)膜增生促進(jìn)血管修復(fù)的h2s控釋藥物及其制備，旨在以一種兼具多靶點(diǎn)調(diào)控能力、高效跨屏障遞送及精準(zhǔn)控釋特性的h2s遞送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)血管修復(fù)與再狹窄抑制的協(xié)同增效的目的。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，第一方面，本發(fā)明提供了抑制血管內(nèi)膜增生促進(jìn)血管修復(fù)的h2s控釋藥物，所述h2s控釋藥物包含：

3、核心，所述核心為靶向線粒體的h2s供體ap39；以及，

4、包覆于所述核心外的聚乳酸-乙醇酸共聚物plga殼層。

5、根據(jù)本發(fā)明的一些優(yōu)選的實(shí)施例，所述h2s控釋藥物還包括在所述plga聚合物殼層外部包覆的血小板膜pm。傳統(tǒng)納米遞送系統(tǒng)難以穿透內(nèi)皮屏障和基底膜，導(dǎo)致藥物無法有效到達(dá)中膜層的smc和限制了治療效果。pm賦予納米顆粒與活化內(nèi)皮細(xì)胞的特異性結(jié)合能力，實(shí)現(xiàn)藥物在損傷部位的高效富集。

6、優(yōu)選地，所述h2s控釋藥物的z均粒徑為30nm～500nm。這個(gè)粒徑范圍確保h2s控釋藥物納米顆粒能夠通過內(nèi)皮間隙，同時(shí)避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)快速清除。

7、更優(yōu)選地，所述h2s控釋藥物的zeta電位為-5～-20mv。

8、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述h2s控釋藥物的zeta電位為-21～-40mv。

9、本發(fā)明的第二方面，發(fā)明人提供了一種抑制血管內(nèi)膜增生促進(jìn)血管修復(fù)的h2s控釋藥物的制備方法，包括以下步驟：

10、以聚乳酸-乙醇酸共聚物plga作為載體材料，封裝靶向線粒體的h2s供體ap39，形成所述h2s控釋藥物nano-h2s。

11、在對(duì)上述制備方法的一些改進(jìn)方法中，按質(zhì)量濃度比計(jì)，將所述聚乳酸-乙醇酸共聚物plga與靶向線粒體的h2s供體ap39按投料比為10：0.2～10：5溶解于二氯甲烷dcm中，然后加入1％w/v聚乙烯醇pva水溶液中，高速剪切以形成納米乳液，在室溫下低速攪拌過夜，使二氯甲烷dcm完全蒸發(fā)，離心，洗滌，除盡二氯甲烷dcm和聚乙烯醇pva后，冷凍干燥得到所述h2s控釋藥物nano-h2s。

12、根據(jù)本發(fā)明制備方法的一些優(yōu)選的實(shí)施方案，所述制備方法還包括采用共擠出法將所述h2s控釋藥物nano-h2s進(jìn)一步包覆生物活性血小板膜pm，制備得到nano-h2s-pm。

13、根據(jù)另一些優(yōu)選的實(shí)施方案，按所述h2s控釋藥物nano-h2s與pm的投料質(zhì)量濃度比為1：0.1～1：5計(jì)，將h2s控釋藥物nano-h2s滴加到pm溶液中，充分混勻，通過水相過濾器連續(xù)擠壓，離心后收集得到nano-h2s-pm。

14、本發(fā)明的第三方面，發(fā)明人提供了一種本發(fā)明第一方面所述的h2s控釋藥物的應(yīng)用，所述應(yīng)用發(fā)揮作用的機(jī)制包括多靶點(diǎn)治療：

15、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞：通過抑制ec線粒體功能障礙和凋亡，促進(jìn)內(nèi)皮再生；

16、抑制平滑肌細(xì)胞smc增殖：通過阻斷mtor信號(hào)通路，減少新生內(nèi)膜增生；

17、調(diào)控巨噬細(xì)胞極化：通過重編程向m2表型轉(zhuǎn)化，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激；

18、優(yōu)選地，所述應(yīng)用發(fā)揮作用的機(jī)制還包括靶向遞送：血小板膜pm包覆的nano-h2s-pm特異性結(jié)合至損傷血管的內(nèi)皮細(xì)胞ec，使藥物在病灶部位的高效富集。

19、區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)，上述技術(shù)方案通過多靶點(diǎn)調(diào)控保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞(ec)：通過抑制ec線粒體功能障礙和凋亡，促進(jìn)內(nèi)皮再生；抑制平滑肌細(xì)胞(smc)增殖：通過阻斷mtor信號(hào)通路，減少新生內(nèi)膜增生；調(diào)控巨噬細(xì)胞極化：通過重編程向m2表型轉(zhuǎn)化，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激；通過多靶點(diǎn)干預(yù)，顯著提升血管修復(fù)效果，減少再狹窄發(fā)生率。精準(zhǔn)控釋：plga作為fda批準(zhǔn)的生物可降解材料，能夠控制ap39的釋放速率，實(shí)現(xiàn)h2s的持續(xù)釋放，避免毒性；線粒體靶向：ap39中的三苯基膦(tpp)基團(tuán)確保h2s在線粒體內(nèi)釋放，最大化治療效果；單次給藥長(zhǎng)效作用：通過緩釋設(shè)計(jì)，單次給藥即可在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)顯著的血管修復(fù)效果，減少給藥頻次。本發(fā)明顯著提升了h2s控釋藥物在抑制血管內(nèi)膜增生和促進(jìn)血管修復(fù)中的療效，同時(shí)解決了現(xiàn)有技術(shù)的遞送效率低、毒性大、制備工藝復(fù)雜等問題，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

20、上述
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
相關(guān)記載僅是本技術(shù)技術(shù)方案的概述，為了讓本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠更清楚地了解本技術(shù)的技術(shù)方案，進(jìn)而可以依據(jù)說明書的文字及附圖記載的內(nèi)容予以實(shí)施，并且為了讓本技術(shù)的上述目的及其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更易于理解，以下結(jié)合本技術(shù)的具體實(shí)施方式及附圖進(jìn)行說明。