一種含依那普利的抗高血壓藥物組合物及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗高血壓用藥，特別涉及一種含依那普利的抗高血壓藥物組合物 及用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]腎血管性高血壓占高血壓人群的1%?5%。主要由于腎動(dòng)脈狹窄引起腎臟的血流 減少，可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致血壓升高及心功能不全；而進(jìn)行性的管腔狹窄可 能導(dǎo)致腎臟缺血，引起進(jìn)行性腎實(shí)質(zhì)破壞和腎功能降低等腎結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致腎功 能衰竭。無(wú)癥狀的人群發(fā)病率為7%。在因其他動(dòng)脈粥樣硬化行血管造影術(shù)的人群中的患病 率在28% (冠脈造影患者)至50% (外周血管造影患者)之間，患者死亡最常見(jiàn)的原因是心臟 事件?；颊呱媛室搽S動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程而顯著下降，據(jù)資料顯示對(duì)于診斷性心導(dǎo)管病 人中發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈狹窄> 50%的患者與其他病人相比，4年隨訪(fǎng)存活率分別為65%與86%。
[0004] 腎性高血壓的治療，主要以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI)為代表的藥物為主， 并配合其它種類(lèi)降壓藥治療，但此類(lèi)藥物在劑量較小時(shí)降壓作用不明顯，在劑量較大時(shí)會(huì) 降低狹窄側(cè)腎血流量，尤其是長(zhǎng)期服用后長(zhǎng)影響腎功能。因此，尋找毒副作用少，而作用顯 著的藥物，是臨床治療腎血管性高血壓所迫切需要的。
[0005]CN104220056A公開(kāi)了一種包含4-氧代-2-戊烯酸的藥物組合物，并披露了 4-氧 代-2-戊烯酸可用于治療或預(yù)防認(rèn)知減退。CN104220055A公開(kāi)了 4-氧代-2-戊烯酸可用 于減少或預(yù)防皮膚色素沉著。CN104220054A公開(kāi)了 4-氧代-2-戊烯酸可用于治療或預(yù)防 消化道的炎癥性病癥，例如回腸炎、結(jié)腸炎、直腸炎癥、咽炎、腸漏綜合癥、腸易激綜合癥和 炎癥性腸病。目前，尚沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道4-氧代-2-戊烯酸具有抗高血壓的生物活性，尤其沒(méi) 有文獻(xiàn)報(bào)道該化合物可聯(lián)用依那普利用于治療腎血管性高血壓。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]在所有的ACEI類(lèi)藥物中，依那普利能降低高血壓患者心臟的前后負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)左心 室肥厚，且作用更長(zhǎng)效。本發(fā)明人在研究4-氧代-2-戊烯酸的抗高血壓活性時(shí)，發(fā)現(xiàn)該化合 物具有一定的降血壓活性，但是降壓作用不甚理想。而另發(fā)明人欣喜的是，將4-氧代-2-戊 烯酸與陽(yáng)性對(duì)照藥依那普利聯(lián)用時(shí)，該化合物表現(xiàn)除了意想不到的協(xié)同增效作用，特別適 合治療腎血管性高血壓。
[0007]基于以上研究結(jié)果，本發(fā)明的目的在于提供一種高血壓的藥物組合物。該抗高血 壓藥物組合物療效顯著，毒副作用低，可望成為臨床上治療腎血管性高血壓患者的一線(xiàn)藥 物。
[0008] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的： 一種含依那普利的抗高血壓藥物組合物，該藥物組合物還含有4-氧代-2-戊烯酸（CAS登記號(hào) 4743-82-2)。
[0009] 優(yōu)選地，如上所述含依那普利的抗高血壓藥物組合物，其中4-氧代-2-戊烯酸與 依那普利的質(zhì)量用量比為〇. 05-0. 5 :1。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述含依那普利的抗高血壓藥物組合物，其中4-氧代-2-戊 烯酸與依那普利的質(zhì)量用量比為〇. 1-0. 25 :1。
[0011] 在本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施例中，如上所述含依那普利的抗高血壓藥物組合 物，其中4-氧代-2-戊烯酸與依那普利的重量比為0. 2 :1。
[0012] 本發(fā)明人通過(guò)兩腎一夾法成功地復(fù)制了腎血管性高血壓模型，并通過(guò)劑量減半 的方式給予聯(lián)用組大鼠依那普利及4-氧代-2-戊烯酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠血壓下降接近正常 水平，下降程度較單純采用4-氧代-2-戊烯酸或依那普利治療的大鼠顯著（產(chǎn)< 0. 01或 產(chǎn)< 0. 05);這預(yù)示著4-氧代-2-戊烯酸聯(lián)用依那普利降壓效果更明顯，兩藥劑量減半后 合用可起到協(xié)同增效減毒作用。因此，本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種醫(yī)藥新用途，即 4-氧代-2-戊烯酸在制備治療腎血管性高血壓的藥物中的應(yīng)用；或者4-氧代-2-戊烯酸 聯(lián)用依那普利在制備治療腎血管性高血壓的藥物中的應(yīng)用。
[0013] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的藥物組合物所含活性成分由4-氧代-2-戊烯酸與 依那普利組成，且兩種活性成分可協(xié)同性治療腎血管性高血壓患者。在達(dá)到相同降壓效果 的前提下，兩類(lèi)藥物伍用大大降低了每種藥物的使用劑量，這就顯著降低了依那普利的腎 臟不良反應(yīng)和4-氧代-2-戊烯酸的用藥風(fēng)險(xiǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 以下通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)例的形式對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng) 將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的 技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0015] 實(shí)施例1 SPF級(jí)3月齡SD大鼠60只，雌雄各半，體質(zhì)量180-200g。所有實(shí)驗(yàn)大鼠均飼以常規(guī) 固體飼料，自由飲水，在喂養(yǎng)適應(yīng)一周后方開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。隨機(jī)取出10只作為假手術(shù)組，其余 50只采用兩腎一夾法造腎性高血壓模型，方法如下：用10%的水合氯醛（0.4mL/100g)腹腔 注射麻醉大鼠，仰臥固定于手術(shù)臺(tái)上，四肢和牙齒用橡皮筋固定。用棉簽蘸脫毛劑涂抹在 大鼠腹部，3-5min后用棉簽擦去脫下的毛和脫毛劑。5%碘伏消毒腹部，75%酒精脫碘，蓋 上孔巾沿腹正中線(xiàn)作手術(shù)切口打開(kāi)腹腔，按無(wú)菌操作，小心、鈍性分離出左腎動(dòng)脈，然后 穿入無(wú)菌絲線(xiàn)，把直徑為0.25mm的針灸針與腎動(dòng)脈血管長(zhǎng)軸緊貼平行放置，用無(wú)菌絲線(xiàn) 扎緊腎動(dòng)脈和針灸針然后抽出針灸針，結(jié)果造成單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄。對(duì)右側(cè)腎臟和動(dòng)脈不觸 及。假手術(shù)組除不放置針灸針和不用絲線(xiàn)緊扎外，其余手術(shù)操作均同上。術(shù)后3d內(nèi)青霉 素（3X104U/d)腹腔注射預(yù)防感染，并于7d后開(kāi)始用尾套法測(cè)量大鼠收縮壓，每次重復(fù)3 次取其均值，每周測(cè)量1次，第4周時(shí)血壓比術(shù)前升高25mmHg左右，且大于115mmHg，預(yù)示 著高血壓形成。
[0016] 取出造模成功的高血壓模型大鼠41只，隨機(jī)分為模型對(duì)照組（10只)，依那普利組 (10只)，戊烯酸組（10只)，聯(lián)合用藥組（11只)，然后開(kāi)始按如下劑量給予相應(yīng)的受試藥物： 假手術(shù)組為生理鹽水20mL/kg;模型對(duì)照組為生理鹽水20mL/kg;依那普利組為依那普利 10mg/kg;戊烯酸組為4-氧代-2-戊烯酸2mg/kg;聯(lián)合用藥組為依那普利5mg/kg及4-氧 代-2-戊烯酸lmg/kg;各組均每天給藥1次，連續(xù)給藥8周。給藥結(jié)束后測(cè)血壓，然后處死 大鼠，去雙側(cè)腎臟，用4°C的生理鹽水漂洗，晾干后分別稱(chēng)左、右腎臟質(zhì)量，計(jì)算左腎質(zhì)量/ 右腎質(zhì)量的比值。
[0017]通過(guò)表1、表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，造模后大鼠左腎質(zhì)量/右腎質(zhì)量的比值明顯 低于假手術(shù)組，而右腎質(zhì)量則明顯比假手術(shù)組高0°< 0.01)，提示大鼠左腎于造模后發(fā)生 明顯的萎縮，引起右腎代償性肥大，表明腎血管性高血壓動(dòng)物模型造模成功。經(jīng)過(guò)治療4周 后，4-氧代-2-戊烯酸聯(lián)合依那普利治療的大鼠血壓下降接近正常水平，下降程度較單純 采用4-氧代-2-戊烯酸或依那普利治療的大鼠顯著（產(chǎn)< 0.01或產(chǎn)< 0.05);這預(yù)示著 4-氧代-2-戊烯酸聯(lián)用依那普利降壓效果更明顯，兩藥劑量減半后合用可起到協(xié)同增效減 毒作用。
[0018] 表1各組大鼠治療前后血壓變化情況比較（mmHg)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含依那普利的抗高血壓藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物還含有4-氧 代-2-戊烯酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的含依那普利的抗高血壓藥物組合物，其特征在于，4-氧代-2-戊 烯酸與依那普利的質(zhì)量用量比為〇. 05-0. 5 :1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的含依那普利的抗高血壓藥物組合物，其特征在于，4-氧代-2-戊 烯酸與依那普利的質(zhì)量用量比為〇. 1-0. 25 :1。 4. 4-氧代-2-戊烯酸在制備治療腎血管性高血壓的藥物中的應(yīng)用。 5. 4-氧代-2-戊烯酸聯(lián)用依那普利在制備治療腎血管性高血壓的藥物中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種抗高血壓藥物組合物及其用途，該藥物組合物還含有依那普利和4-氧代-2-戊烯酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在達(dá)到相同降壓效果的前提下，依那普利伍用4-氧代-2-戊烯酸大大降低了每種藥物的使用劑量，這就顯著降低了依那普利的腎臟不良反應(yīng)和4-氧代-2-戊烯酸的用藥風(fēng)險(xiǎn)。
【IPC分類(lèi)】A61P9-12, A61K38-05, A61P13-12, A61K31-19
【公開(kāi)號(hào)】CN104524543
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410825655
【發(fā)明人】馬慧
【申請(qǐng)人】白玲強(qiáng)
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月28日