阿莫西林的納米粒子調(diào)配物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種包含納米粒子的醫(yī)藥組成物，其中該等納米粒子包含包覆阿莫西 林的交聯(lián)聚葡萄胺糖。本發(fā)明亦是關(guān)于一種使用該醫(yī)藥組成物治療細(xì)菌感染的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿莫西林為半合成的經(jīng)口吸收的廣譜抗生素。化學(xué)上，其為 (2S，5R，6R) -6- [ (R) - (-) -2-胺基-2-(對(duì)羥苯基）乙酰胺基]-3, 3-二甲基-7-側(cè)氧 基-4-硫-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸三水合物。阿莫西林與第二抗生素及酸性抑 制劑組合而廣泛用于與幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori)感染相關(guān)的胃及十二指腸潰 瘍的標(biāo)準(zhǔn)根除治療中。幽門螺旋桿菌（H. pylori)(流行人類特異性病原體）為慢性活動(dòng)性 胃炎、胃及十二指腸潰瘍以及胃腺癌中的病原體。幽門螺旋桿菌的治療仍然為具有挑戰(zhàn)性 的命題。幽門螺旋桿菌的不完全根除的一個(gè)原因可能為劑型在胃中的較短滯留時(shí)間，從而 在存在幽門螺旋桿菌的胃黏液層或上皮細(xì)胞表面中不能達(dá)到有效抗微生物濃度。另一原因 可能為阿莫西林在胃酸中降解。多名研宄者已制備并報(bào)告能夠在胃腸道中滯留較長(zhǎng)延長(zhǎng)時(shí) 間段以達(dá)到更有效的幽門螺旋桿菌根除的新穎阿莫西林調(diào)配物，諸如漂浮錠劑、黏膜黏著 錠劑及具有pH值敏感賦形劑的調(diào)配物。
[0003] 需要用于在胃中遞送阿莫西林的阿莫西林組成物，其將提供長(zhǎng)期滯留時(shí)間及持續(xù) 作用，且提高藥物的效率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明是關(guān)于包含交聯(lián)聚葡萄胺糖及阿莫西林的納米粒子，其中藉由交聯(lián)聚葡萄 胺糖包覆阿莫西林，且納米粒子的平均直徑為100-600nm。在一個(gè)具體實(shí)例中，至少80%納 米粒子的直徑在50-800nm之間。在一個(gè)具體實(shí)例中，經(jīng)包覆之阿莫西林為納米粒子總重量 的至少5% (w/w)。
[0005] 本發(fā)明亦是關(guān)于一種制備納米粒子的方法。該方法包含以下步驟：(a)在水性溶 液中混合聚葡萄胺糖與阿莫西林直至聚葡萄胺糖及阿莫西林溶解；(b)向（a)中添加陰離 子界面活性劑及油且混合，其中陰離子界面活性劑是選自由以下組成的群：磺基丁二酸鈉 二辛酯、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉及月桂基硫酸鉀；(c)向（b)中 添加交聯(lián)劑戊二醛或雙[磺基丁二酰亞胺基]辛二酸酯且混合以使聚葡萄胺糖交聯(lián)，及（d) 形成納米粒子，其中藉由交聯(lián)聚葡萄胺糖包覆阿莫西林。
[0006] 本發(fā)明亦是關(guān)于治療細(xì)菌感染的方法。該方法包含以下步驟：鑒別罹患細(xì)菌感染 的個(gè)體，及以有效治療細(xì)菌感染的量向個(gè)體經(jīng)口投予本發(fā)明的納米粒子。
【附圖說(shuō)明】
[0007] 圖1描繪本發(fā)明的用于經(jīng)口遞送阿莫西林的納米粒子的特征。
[0008] 圖2顯示納米粒子的表征。（A)顯示顆粒的平均流體動(dòng)力學(xué)直徑為324. 6nm且roi 為0. 2。（B)顯示根據(jù)SEM，干燥粉末具有粒子形態(tài)，，其中平均直徑為約300nm。
[0009] 圖3顯示在各種初始藥物輸入濃度下納米粒子調(diào)配物中的阿莫西林負(fù)載率。
[0010] 圖4顯示在pH = 2. 0、5. 0、6. 0及7. 4下納米粒子調(diào)配物中的阿莫西林的釋放曲 線。
[0011] 圖5顯示在小鼠模型中呈自由藥物形式及呈經(jīng)口給藥的納米粒子調(diào)配物形式的 阿莫西林的活體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)曲線（對(duì)于各個(gè)群組，η = 10)。插圖顯示〇至5小時(shí)之間的 藥物動(dòng)力學(xué)曲線。
[0012] 圖6顯示呈納米粒子調(diào)配物形式及呈自由藥物形式的阿莫西林針對(duì)幽門螺旋桿 菌細(xì)菌的抗微生物活性。（A)顯示最小抑制濃度（minimum inhibitory concentration， MIC)值的測(cè)定。（B)顯不最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration，MBC)值 的測(cè)定。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 定義
[0014] 「約」定義為所述值±10%。
[0015] 「聚葡萄胺糖」定義為去乙?；瘹べ|(zhì)或聚（D-葡萄糖胺）。其為由隨機(jī)分布的 β - (1-4)-鍵聯(lián)D-葡萄糖胺（去乙?；瘑卧┘癗-乙?；?D-葡萄糖胺（乙?；瘑卧?組成的線性多醣。用于本發(fā)明的較佳聚葡萄胺糖為至少60 %或70 %或80 %、85 %或90 %去 乙?；Ｓ糜诒景l(fā)明的較佳聚葡萄胺糖的分子量為400-200, 000道爾頓。舉例而言，可獲 得分子量為約110, 000-150, 000道爾頓；60, 000-120, 000道爾頓；6, 000-10, 000道爾頓； 1，000-5000道爾頓；或約40, 000道爾頓或600道爾頓的聚葡萄胺糖。聚葡萄胺糖一般具 有如下文所示的結(jié)構(gòu)。
[0016]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種包含交聯(lián)聚葡萄胺糖及阿莫西林的納米粒子，其中藉由該交聯(lián)聚葡萄胺糖包覆 阿莫西林，且該等納米粒子的平均直徑為100-600nm。
2. 如權(quán)利要求1所述的納米粒子，其中該等納米粒子的粒度分布為至少80 %該等納米 粒子的直徑在50-800nm之間。
3. 如權(quán)利要求1所述的納米粒子，其中該等納米粒子的平均直徑為250-400nm。
4. 如權(quán)利要求3所述的納米粒子，其中該等納米粒子的粒度分布為至少80 %該等納米 粒子的直徑在100-600nm之間。
5. 如權(quán)利要求1所述的納米粒子，其中該等聚葡萄胺糖是藉由戊二醛或雙[磺基丁二 酰亞胺基]辛二酸酯交聯(lián)。
6. 如權(quán)利要求1所述的納米粒子，其中該經(jīng)包覆阿莫西林的重量為該等納米粒子的總 重量的至少5%。
7. 如權(quán)利要求1所述的納米粒子，其中該經(jīng)包覆阿莫西林的重量為該等納米粒子的總 重量的至少10%。
8. 如權(quán)利要求1所述的納米粒子，除聚葡萄胺糖外，其亦含有小于30% (w/w)的任何 其他聚合物。
9. 一種制備如權(quán)利要求1所述的納米粒子的方法，其包含以下步驟： (a) 在水性溶液中混合聚葡萄胺糖與阿莫西林直至聚葡萄胺糖及阿莫西林溶解； (b) 向（a)中添加陰離子界面活性劑及油且混合以形成油包水乳液，其中該陰離子界 面活性劑是選自由以下組成的群：磺基丁二酸鈉二辛酯、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、 十二烷基苯磺酸鈉及月桂基硫酸鉀； (c) 向（b)中添加交聯(lián)劑戊二醛或雙[磺基丁二酰亞胺基]辛二酸酯且混合以使聚葡 萄胺糖交聯(lián)，及 (d) 形成如申請(qǐng)專利范圍第1項(xiàng)的納米粒子，其中藉由該交聯(lián)聚葡萄胺糖包覆阿莫西 林。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其進(jìn)一步包括藉由離心來(lái)分離該等納米粒子且收集該 等顆粒的步驟（e)。
11. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中該水性溶液為水。
12. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中向步驟（a)中添加足量乙酸以提高聚葡萄胺糖在該 水性溶液中的溶解度。
13. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中該陰離子界面活性劑為磺基丁二酸鈉二辛酯，且該 交聯(lián)劑為戊二醛。
14. 一種醫(yī)藥組成物，其包含如權(quán)利要求1所述的納米粒子及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑， 其中該組成物呈膠囊、錠劑、散劑或懸浮液的口服形式。
15. 如權(quán)利要求14所述的醫(yī)藥組成物，其呈散劑或錠劑的形式。
16. -種用于治療細(xì)菌感染的醫(yī)藥組成物，其包含如權(quán)利要求1所述的納米粒子。
17. 如權(quán)利要求16所述的醫(yī)藥組成物，其中該細(xì)菌感染是選自由以下組成的群：幽門 螺旋桿菌（Helicobacter pylori)感染、大腸桿菌（E.coli)感染、沙門氏菌（salmonella) 感染、耳感染、尿路感染、皮膚感染、牙齒感染、放線菌病（actinomycosis)、惡性水腫、氣性 壞疽、丹毒、肺炎、出血性敗血癥、葡萄球菌癥（staphylococcosis)、鼻黏膜炎、巴氏桿菌病 (pasteurelosis)、嗜血桿菌（hemophilus)流感、大腸桿菌?。–olibacillosis)及由革蘭 氏陽(yáng)性或陰性細(xì)菌感染（gram positive or negative bacterial infection)所導(dǎo)致的一 般化膿性病癥，從而殺死該等細(xì)菌且阻止其生長(zhǎng)。
18.如權(quán)利要求16所述的醫(yī)藥組成物，其治療與幽門螺旋桿菌感染相關(guān)的胃或十二指 腸潰瘍；從而減少或消除該疾病的癥狀。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了包含交聯(lián)聚葡萄胺糖及阿莫西林的納米粒子。其中藉由該交聯(lián)聚葡萄胺糖包覆阿莫西林。該等納米粒子的平均直徑為100-600nm，且該經(jīng)包覆阿莫西林為納米粒子總重量的至少5％(w/w)。當(dāng)經(jīng)口服用時(shí)，該等納米粒子在胃中具有比自由阿莫西林或微米尺寸的微粒更長(zhǎng)的滯留時(shí)間。本發(fā)明亦提供一種制備該等納米粒子的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藉由以有效治療細(xì)菌感染的量向個(gè)體經(jīng)口投予本發(fā)明的納米粒子來(lái)治療細(xì)菌感染的方法。
【IPC分類】A61K47-36, A61P31-04, A61K31-43, A61K9-14, A61P1-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104546837
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410530917
【發(fā)明人】高巍偉, 陳昱禎
【申請(qǐng)人】辰和科技藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年10月10日