一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種中藥藥物組合物，及其治療阿爾茨海默 病的用途。
【背景技術】
[0002] 阿爾茨海默病（Alzheimer' s Disease，AD)是一種以進行性記憶缺失和癡呆為臨 床特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著人類壽命的延長，AD發(fā)病率急劇上升。由于缺乏 有效的治療方法，AD已成為繼心、腦血管病、癌癥后的人類第4號殺手。因此尋找、開發(fā)防 治AD的藥物已是當務之急，對AD的防治研宄已成為全球醫(yī)學界首要的攻關課題。
[0003] AD病理特征主要表現(xiàn)為老年斑（senile plaques，SP)、神經(jīng)原纖維纏結 (neurofibrillary tangles，NFT)和神經(jīng)元丟失（neuron loss)。目前，國內外學者從基因 學、生物化學、神經(jīng)病理學等多個領域開展廣泛研宄，認為AD的發(fā)病機制十分復雜，包括： ① β-淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide，Αβ)的沉積及其神經(jīng)毒性作用。②膽堿能神經(jīng) 功能缺陷學說。③炎癥學說：認為AD的發(fā)病機制包括炎癥細胞、炎性細胞因子等炎癥過 程。④自由基損傷學說：自由基能促進Αβ聚集、使其在腦內過度活躍，導致神經(jīng)元退行性 變，神經(jīng)元丟失，發(fā)生 AD (Butterfield DA, Boy-Kimball D. Amyloid beta-peptide (1-42) contributes to the oxidative stress and neurodegeneration found in Alzheimer disease brain. Brain Pathol，2004, 14 (4):426 ?32〇 Kadowaki Hj Nishitoh H，Urano F，et al. Amyloid beta induces neuronal cell death through ROS-mediated ASKl activation. Cell Death Differ，2005, 12(1) :19 ?24) D Αβ 能引起氧化應激反應的增 力口，使AD腦中膽堿能系統(tǒng)功能降低；而膽堿能系統(tǒng)損傷后又加重A β沉積，促進AD病情的 發(fā)展。⑤能量代謝障礙學說等（Hoyer S，Oesterreich K，Wagner 0· Glucose metabolism as the site of the primary abnormality in early-onset dementia of Alzheimer' s dis-ease. J Neurol，1988, 235 (3) : 143 ?148)均能促進 AD 的發(fā)生與發(fā)展。
[0004] 基于AD的發(fā)病機理研究，臨床上治療AD的途徑主要有：①膽堿能強化途徑，用來 改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物（石杉堿甲（huperzine A、多奈呢齊（donepezil)、加蘭他敏 (glalantamine)。②阻止淀粉樣蛋白的合成和沉積途徑。③抗炎治療途徑。④神經(jīng)生長因 子途徑D⑤抗氧自由基藥物如褪黑素（melatomin)等D這些藥物大部分屬于單祀向藥物， 雖然對緩解癥狀有一定的療效，但無助于阻止或逆轉病變的發(fā)展，且具有一定的不良反應。 近年來，篩選出Αβ蛋白錯誤折疊抑制劑如血管緊張肽轉換酶（Angiotensin-Converting Enzyme，ACE)，可防止淀粉樣沉淀在腦內積累（Hu J. Igarashi A，Kamata Μ· Angiotensin converting enzyme degrades Alzheimer anyloid β peptide(A β ) ;Retards A β aggregation deposition,Fibril Formation ;and inhibits cytoxicity.Biol Chem.2001 ;(276):47863-4786713);銀杏提取物EGb761，可以抑制Αβ纖維的形成，降 低神經(jīng)毒性，但其作用機制尚不清楚（Luo Y，Smith J V，Paramasivam V. Inhibition of amyloid β aggregation and caspase 3 activation by the Ginkgo biloba extract EGb761. Proc. Natl. Acad. ci. USA, 2002 ; (99) : 12197-201)。由于 AD 是多因素的復雜疾病， 不少學者認為，企圖以單一因素治療AD不太可能，必須進行多因素的綜合治療。臨床研宄 表明，單純依靠某一類藥物僅能在有限時間內取得一定效果。因此，迄今為止尚沒有公認 的、行之有效的防治AD的藥物問世。
[0005] 多年來，AD是中醫(yī)研宄的熱點，祖國傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論對AD有獨到的認識，認為AD 屬于中醫(yī)學"健忘"、"癡呆"、"呆病"范疇。隨著王永炎院士"濁毒"的提出，結合現(xiàn)代研宄 總結出濁、毒是導致衰老和AD的主要病因病機，其病位在腦。瘀血、痰濁、毒邪既是臟氣虛 衰的結果，又是主要的致病因素，瘀血、濁、毒相互影響，交互為患，成為AD復雜的病機，可 見濁毒是AD發(fā)病中的主要致病因素之一。本發(fā)明由此而來。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術問題是結合傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論和阿爾茨海默病的中醫(yī)臨 床特點，根據(jù)阿爾茨海默病復雜的發(fā)病機制，針對其多個發(fā)病環(huán)節(jié)，提供一種具有藥物多靶 位作用，能有效地治療阿爾茨海默病的中藥藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明提供的技術方案是：一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物，其特點在于，其 由下列重量份的原料制成：制首烏1-5份、靈芝1-5份、水蛭1-2份、知母1-2份。
[0008] 本發(fā)明的一優(yōu)選技術方案中，所述藥物組合物由下列重量份的原料制成：制首烏 1-3份、靈芝1-3份、水蛭1-2份、知母1-2份。
[0009] 本發(fā)明的一優(yōu)選技術方案中，所述藥物組合物由下列重量份的原料制成：制首烏 1. 5份、靈芝1. 5份、水蛭1份、知母1份。
[0010] 本發(fā)明的一優(yōu)選技術方案中，所述藥物組合物為粉劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑。
[0011] 本發(fā)明的第二方面提供一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物的制備方法，按比例 分別取制首烏、靈芝、水蛭、知母，加水煎煮二次，合并煎液后靜置沉淀，過濾，將濾液在80°c 以下減壓濃縮成稠膏，并在80°C以下干燥，粉碎，過篩，得浸膏粉，分裝備用。
[0012] 本發(fā)明的一優(yōu)選技術方案中，加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1. 5小時。
[0013] 本發(fā)明的一優(yōu)選技術方案中，每g浸膏粉含生藥2_5g，優(yōu)選為2. 5g。
[0014] 本發(fā)明的第三方面在于提供一種前述藥物組合物用于制備治療阿爾茨海默病藥 物的用途。
[0015] 本發(fā)明的藥物可以加入制備不同劑型時所需的各種常規(guī)輔料，如粘合劑、潤滑劑、 崩解劑等以常規(guī)方法制備成任何一種口服劑型，包括粉劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口 服液等劑型。
[0016] 制首烏是一味補肝腎、益精血的良藥，有補肝腎益精血、抗衰老的作用，具有抗氧 化、升高腦組織超氧化物歧化酶（SOD)、降低丙二醛（MDA)含量的功效。制首烏可由生首烏 經(jīng)過深加工制備得到，主要采用生首烏和黑豆用蒸制法或煮制法，曬干得到。
[0017] 靈芝養(yǎng)心安神、增智益精，具有提高SOD活性、清除自由基、并且協(xié)同制首烏更好 發(fā)揮益腦的功效。
[0018] 水蛭含有肝素、抗血栓素及豐富的蛋白質，具有抗凝血、抗血栓作用，且能抑制神 經(jīng)細胞凋亡，破血祛痰、通脈化濁。
[0019] 知母能清除AD發(fā)病中的內生"濁毒"作用，提高M膽堿受體數(shù)量，增強腦內膽堿乙 酰轉移酶（ChAT)活性。
[0020] 本發(fā)明藥物組合物的給藥劑量范圍是0. 24g-0. 96g/kg/天，優(yōu)選為0. 48g/kg/天。
[0021] 本發(fā)明結合傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論和AD的中醫(yī)臨床特點及藥理學研宄方法擬方，經(jīng) 藥理學研宄表明，本發(fā)明藥物組合物具有多成分、多靶點、多途徑的作用特點，其優(yōu)點在 于：
[0022] 1.本發(fā)明的藥物組合物能提高鶴膏蕈氨酸（Ibotenic acid, IBO)損傷雙側 Meynert基底核（nucleus basalis of Mynert，NBM)建立AD大鼠模型的學習、記憶能力。 本發(fā)明的藥物組合物通過降低腦組織乙酰膽堿醋酶（acetylcholinesterase, AChE)和丁 酰膽喊醋酶（butyrocholinesterase, BuChE)的活性，抑制乙酰膽喊（acetylcholine，Ach) 分解，增加腦內ACh含量，從而改善AD大鼠的學習、記憶障礙；對AD大鼠中樞膽堿能系統(tǒng)具 有較好的保護作用。
[0023] 2.本發(fā)明的藥物組合物能提高雙側海馬注射β -淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Αβ)建立AD大鼠模型的學習、記憶能力。本發(fā)明的藥物組合物抗炎癥：減少炎 癥因子白細胞介素 -1 β (interlukin-Ι β，IL-I β )、腫瘤壞死因子-a (tumor necrosis factor-a，TNF-a )的水平，減輕腦內炎癥反應；減輕AD大鼠腦組織的病理變化；明顯抑制 AD大鼠海馬神經(jīng)元凋亡率，發(fā)揮神經(jīng)保護和抗癡呆作用。
[0024] 3.本發(fā)明的藥物組合物能明顯提高D-半乳糖（D-galactose，D-Gal)和亞硝酸 鈉（NaNO 2)腹腔注射建立AD小鼠模型的學習、記憶能力。本發(fā)明的藥物組合物抗氧自由基 損傷：升高腦組