一種丹紅注射液的醇沉工藝改進(jìn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種丹紅注射液的醇沉工藝改進(jìn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丹紅注射液，該產(chǎn)品由山東丹紅制藥有限公司獨(dú)家生產(chǎn)，其國(guó)家藥品批準(zhǔn)文號(hào)為： 國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026866,由丹參、紅花2味中藥制備而成，并具有活血化瘀，通脈舒絡(luò)的功效。 用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風(fēng)，證見(jiàn)：胸痛，胸悶，心悸，口眼歪斜，言語(yǔ)蹇澀，肢體麻木， 活動(dòng)不利等癥，其在治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞，瘀血型肺心病，缺血性腦病、腦血栓方 面具有突出的療效。
[0003] 對(duì)于該丹紅注射液我們先申請(qǐng)了公開(kāi)號(hào)CN102233001A的專利，其公開(kāi)了處方及 制備方法具體為：丹參和紅花的處方配比為3:1，并將丹參和紅花兩味中藥加水煎煮提取2 次后，提取液合并濃縮至浸膏，往浸膏中加乙醇至醇濃度在75-80 %之間，冷藏取上清液后 脫乙醇制備脫醇浸膏，再加入一定量乙醇至醇濃度80-85%，冷藏取上清液脫醇至無(wú)醇味， 加純化水，攪拌，煮沸，過(guò)濾，濾液濃縮，冷藏，過(guò)濾，調(diào)pH值，煮沸，脫碳，超濾，灌封，滅菌后 得丹紅注射劑。針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)方案中的一次和二次加醇過(guò)程均是將濃縮浸膏加入醇沉罐 底，在攪拌下加入乙醇直至終點(diǎn)醇濃度，加醇結(jié)束后，攪拌，靜置，取上清液冷藏，即得。
[0004] 但是，我們?cè)诘ぜt注射液生產(chǎn)醇沉過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：在濃縮浸膏中加入乙醇進(jìn)行混合， 此方法不利于乙醇與濃縮浸膏充分接觸混合，致使包覆和粘壁現(xiàn)象比較嚴(yán)重，造成有效組 分物質(zhì)的大量損失，且目前的醇沉過(guò)程所用低濃度乙醇濃度偏高均在90%以上，醇沉終點(diǎn) 的醇濃度變化較快，雜質(zhì)析出過(guò)快，致使藥液被包裹，藥效組分不能充分溶出，致使有效成 分損失嚴(yán)重。然而采用濃度90%以上乙醇進(jìn)行醇沉，增加了乙醇回收的設(shè)備負(fù)擔(dān)及能源損 耗。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供一種丹紅注射液的醇沉工藝改進(jìn)方法，目的在于提高丹紅注射液生產(chǎn) 過(guò)程中的醇沉效率，增加醇沉液中各組分物質(zhì)含量，減少醇沉過(guò)程的藥效物質(zhì)的質(zhì)量損失， 進(jìn)一步提高丹紅注射液內(nèi)在質(zhì)量，保證該產(chǎn)品質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性。
[0006] 本發(fā)明采用的丹紅注射液的醇沉工藝改進(jìn)方法，包括如下步驟：取丹參750份、紅 花250份；以上兩味，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，濾液合并后于65°C濃縮至相對(duì)密度 為1. 20~1. 30的水提浸膏，醇沉工藝改進(jìn)方法包括如下的步驟：
[0007] ⑴、取水提浸膏體積比為1.2~1.3倍量的濃度為75%~80%的低濃度乙醇， 緩慢加入水提浸膏，充分?jǐn)嚢杌旌虾螅俅渭尤霛舛葹?5 %的高濃度乙醇，至含醇含量為 75-76%，靜置后上清液濃縮，即得一次醇沉浸膏；
[0008] ⑵、取一次醇沉浸膏體積比為2~3倍量的濃度為88%~92%的低濃度乙醇，緩 慢加入一次醇沉濃縮浸膏，攪拌使乙醇溶液與浸膏充分接觸混合后；再次加入濃度為95% 的高濃度乙醇，至含醇含量為85-86% ;靜置后上清液濃縮，即得二次醇沉浸膏。
[0009] 優(yōu)選的，所述醇沉工藝改進(jìn)方法步驟⑴中水提浸膏體積比為I. 25倍量。
[0010] 優(yōu)選的，所述醇沉工藝改進(jìn)方法步驟⑴中低濃度乙醇的濃度為75%。
[0011] 優(yōu)選的，所述醇沉工藝改進(jìn)方法步驟⑴中低濃度乙醇的濃度為80%。
[0012] 優(yōu)選的，所述醇沉工藝改進(jìn)方法步驟⑵中一次醇沉浸膏體積比為2. 5倍量。
[0013] 優(yōu)選的，所述醇沉工藝改進(jìn)方法步驟⑵中低濃度乙醇的濃度為90%。
[0014] 本發(fā)明是在原有國(guó)家藥品監(jiān)督管理局下發(fā)給企業(yè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)記載的丹紅注射劑 的技術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)行在大量科學(xué)研宄的過(guò)程中，偶然發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明醇沉工藝的各種關(guān)鍵步驟 和參數(shù)與原有的工藝比較，各物質(zhì)的有效組分得到極大提高，同時(shí)保證雜質(zhì)的去除率，從而 更加有效保證產(chǎn)品的質(zhì)量，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。優(yōu)化丹紅注射液的醇沉工藝參數(shù)，進(jìn)一步提 高丹紅注射液內(nèi)在質(zhì)量，保證成品的生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定性。采用本發(fā)明的技術(shù)，可以降低 醇沉所用低濃度乙醇的濃度，減少乙醇回收的設(shè)備負(fù)擔(dān)和能源耗損，并且節(jié)約了生產(chǎn)成本。
[0015] (1)原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)記載工藝：
[0016] 處方：丹參750g、紅花250g ;
[0017] 以上兩味，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，濾液合并65°C濃縮至相對(duì)密度為 1. 20~1. 30的清膏，加乙醇至含醇量達(dá)75~80%，冷藏，取上清液，回收乙醇并65°C濃縮 至相對(duì)密度為1. 20~1. 30的清膏，再加乙醇至含醇量達(dá)80~85%，冷藏，取上清液濾過(guò)， 加活性炭，攪拌，靜置，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加純化水，攪拌，煮沸，冷藏，濾過(guò)，濾 液濃縮，冷藏，濾過(guò)，濾液用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 5~7. 5,煮沸，加活性炭，攪拌，靜置， 濾過(guò)，濾液經(jīng)超濾后，加活性炭，煮沸，濾過(guò)，濾液加注射用水，調(diào)pH值至6. 5~7. 5,濾過(guò)，灌 封，滅菌，即得。
[0018] 本發(fā)明的技術(shù)改進(jìn)點(diǎn)一為：調(diào)整醇沉工序的加醇順序，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的醇沉過(guò) 程是在醇沉罐中先加入濃縮浸膏，再在攪拌下加入乙醇至含醇量達(dá)到工藝要求。而本發(fā)明 方案中采用在醇沉罐中預(yù)先打入與濃縮浸膏等體積的低濃度乙醇打底，攪拌下再打入濃縮 浸膏，再添加剩余乙醇至含醇量到工藝要求數(shù)值，應(yīng)用該技術(shù)方案，醇沉過(guò)程的有效物質(zhì)含 量大大提升，有利于產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
[0019] 本發(fā)明技術(shù)改進(jìn)點(diǎn)二為：降低醇沉?xí)r所用乙醇的濃度，目前技術(shù)所采用的乙醇均 為高濃度乙醇，乙醇濃度在90% -95 %之間，而醇沉終點(diǎn)的含醇量要求在75-85 %之間，醇 沉過(guò)程中添加的醇濃度過(guò)高，使得藥液含醇量增長(zhǎng)過(guò)快，雜質(zhì)析出較快而包裹藥液，導(dǎo)致有 效物質(zhì)不能順利溶出，降低有效物質(zhì)的含量；而本發(fā)明的技術(shù)方案則是在罐體負(fù)荷允許的 范圍內(nèi)，降低初始添加乙醇濃度，其中第一次醇沉初始乙醇濃度為75-80%，二次醇沉初始 乙醇濃度為88-92% ;減緩醇沉過(guò)程中含醇量的增長(zhǎng)速率，使得醇沉雜質(zhì)均勻快速的析出， 最大程度上降低包裹損失，保證有效物質(zhì)的充分溶出，提高各有效物質(zhì)的含量。同時(shí)降低低 醇濃度，降低了乙醇回收成本。
[0020] 丹紅注射液的各有效物質(zhì)成分含量檢測(cè)過(guò)程包括，取水提濃縮浸膏、一次醇沉上 清液、一次醇沉濃縮浸膏、二次醇沉上清液樣品進(jìn)行液相色譜分析，檢測(cè)樣品中各物質(zhì)含量 (丹參素鈉、原兒茶醛、4-香豆酸、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B、丹酚酸A、羥基紅花黃色素 A);統(tǒng)計(jì)醇沉前后的浸膏以及上清液總質(zhì)量，計(jì)算獲得各物質(zhì)成分在過(guò)程前后的總質(zhì)量； 計(jì)算過(guò)程物質(zhì)收率（物質(zhì)收率=醇沉上清液物質(zhì)總質(zhì)量/醇沉前濃縮浸膏物質(zhì)總質(zhì)量），其 中以丹參素鈉、原兒茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B以及丹酚酸A的質(zhì)量之和統(tǒng)計(jì)為總酚 酸的總質(zhì)量。
[0021] 本發(fā)明所建立的醇沉工藝及各有效物質(zhì)含量測(cè)定方法，具有重現(xiàn)性良好、穩(wěn)定性 可靠的特點(diǎn)，具體有以下有益效果如下：
[0022] 參見(jiàn)下表1可知，與原工藝方法相比較，新方法優(yōu)勢(shì)在于：與原醇沉方案相比，本 發(fā)明的醇沉方法所獲得的物質(zhì)收率大大提高，其中總酚酸收率一次醇沉過(guò)程由原先的55% 提升至72%，二次醇沉過(guò)程由原先的65%提升至76%，羥基紅花黃色素 A收率一次醇沉過(guò) 程由原來(lái)的40 %提升至56 %，二次醇沉過(guò)程由原來(lái)的48 %提升至65 %，其他各單項(xiàng)物質(zhì)如 丹參素鈉、原兒茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B、丹酚酸A收率均呈現(xiàn)出不同程度的提升。
[0023] 本發(fā)明醇沉新方法中所使用的乙醇濃度更低（原方法中，一次醇沉使用的低濃度 醇濃度為90-93%，二次醇沉使用的乙醇濃度為95% )，對(duì)于后續(xù)的乙醇精餾回收裝置而 言，低濃度的乙醇意味著減少了精餾裝置的負(fù)荷，降低能耗，節(jié)約生產(chǎn)成本；醇沉工序中各 有效物質(zhì)保留率的提升，降低了后續(xù)工序的生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，最終提高了產(chǎn)品質(zhì)量。
[0024]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種丹紅注射液的醇沉工藝改進(jìn)方法，所述的丹紅注射液是由丹參750份、紅花 250份；以上兩味，加水煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，濾液合并后于65°C濃縮至相對(duì)密度為 1. 20~1. 30的水提浸膏，其特征在于，所述醇沉工藝改進(jìn)方法包括如下的步驟： ⑴、取水提浸膏體積比為1. 2~1. 3倍量的濃度為75 %~80 %的低濃度乙醇，緩 慢加入水提浸膏，充分?jǐn)嚢杌旌虾?，再次加入濃度?5 %的高濃度乙醇，至含醇含量為 75-76%，靜置后上清液濃縮，即得一次醇沉浸膏； ⑵、取一次醇沉浸膏體積比為2~3倍量的濃度為88%~92 %的低濃度乙醇，緩慢加 入一次醇沉濃縮浸膏，攪拌使乙醇溶液與浸膏充分接觸混合后；再次加入濃度為95%的高 濃度乙醇，至含醇含量為85-86% ;靜置后上清液濃縮，即得二次醇沉浸膏。
2. 如權(quán)利要求1所述的醇沉工藝改進(jìn)方法，其特征在于，所述步驟⑴中水提浸膏體積 比為1. 25倍量。
3. 如權(quán)利要求1所述的醇沉工藝改進(jìn)方法，其特征在于，所述步驟⑴中低濃度乙醇的 濃度為75%。
4. 如權(quán)利要求1所述的醇沉工藝改進(jìn)方法，其特征在于，所述步驟⑴中低濃度乙醇的 濃度為80%。
5. 如權(quán)利要求1所述的醇沉工藝改進(jìn)方法，其特征在于，所述步驟⑵中一次醇沉浸膏 體積比為2. 5倍量。
6. 如權(quán)利要求1所述的醇沉工藝改進(jìn)方法，其特征在于，所述步驟⑵中低濃度乙醇的 濃度為90%。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種丹紅注射液的醇沉工藝改進(jìn)方法，本發(fā)明醇沉采用一定體積75％～80％的低濃度乙醇，緩慢加入水提浸膏，充分?jǐn)嚢杌旌虾?，再次加入濃度?5％乙醇，至含醇含量為75-76％，靜置后上清液濃縮，即得一次醇沉浸膏；取一定體積濃度為88％～92％的低濃度乙醇，緩慢加入一次醇沉濃縮浸膏，攪勻后；再次加入濃度為95％的高濃度乙醇，至含醇含量為85-86％；靜置后上清液濃縮，即得二次醇沉浸膏。本發(fā)明優(yōu)化醇沉工藝參數(shù)，提高各有效物質(zhì)的含量及降低生產(chǎn)成本。
【IPC分類】A61K36-537, A61K9-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104666411
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510061984
【發(fā)明人】趙步長(zhǎng), 姜毅, 李美松, 任振麗, 朱立明, 郭曉光, 潘萬(wàn)芳
【申請(qǐng)人】浙江大遠(yuǎn)智慧制藥工程技術(shù)有限公司, 山東丹紅制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2015年2月6日