一種適用于口服給藥的琥珀酸索利那新制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】 [0001]
[0002] 本發(fā)明涉及一種用于口服的藥物制劑，具體說涉及一種索利那新琥珀酸鹽的口服 固體制劑。
【背景技術(shù)】
[0003] 琥泊酸索利那新（solifenacin succinate)由日本安斯泰來制藥株式會社開發(fā)， 是一種競爭性毒蕈堿M3受體拮抗劑，可以用作泌尿疾?。ɡ缟窠?jīng)性尿頻、神經(jīng)源性膀胱、 夜尿癥、不穩(wěn)定膀胱、膀胱攣縮和慢性膀胱炎）的預(yù)防或治療劑，臨床上主要用于膀胱過度 活動癥（overactive bladder，0ΑΒ)患者伴有的尿失禁和/或尿頻、尿急癥狀的治療。
[0004] 依據(jù)安斯泰來公司申請的W02006070735專利中對于制劑的相關(guān)研宄記載，索利 那新在制劑成品中易發(fā)生降解反應(yīng)，從而導(dǎo)致產(chǎn)品的有效率降低，故其在制劑成品中加入 具有穩(wěn)定作用的粘合劑，從而有效避免上述情況的發(fā)生。但是，其需要濕法制備微顆粒后， 再進行薄膜包衣制成口腔崩解片，其制備工藝復(fù)雜，對生產(chǎn)設(shè)備要求高。
[0005] CN201310463801. 7中公開了一種琥珀酸索利那新的口腔崩解片，其采用濕法制 粒，其制粒過程中往往需要引入液體溶劑，制粒過程復(fù)雜，而且，其在制粒過程中，藥物活性 成分就易發(fā)生降解反應(yīng)，從而導(dǎo)致成品雜質(zhì)含量增加。
[0006] CN201410812530. 6中公開了琥珀酸索利那新的普通片劑，其采用干法制粒，制備 方法簡單，但是，其生物利用度達不到原研的標(biāo)準。
[0007] 為了解決上述問題，本發(fā)明旨在提供一種制備工藝簡單、生物利用度高，獲得預(yù)期 療效，減少毒副作用的制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明旨在提供一種適于口服穩(wěn)定的索利那新藥物制劑，其特征在于，以磷酸氫 鈣做為穩(wěn)定劑，其具體處方如下：
[0009] 組分重量比例
[0010] 琥珀酸索利那新 1~5% 磷酸氫鈣 10~40% 速釋輔料 20~50%
[0011] 緩釋輔料 10~20% 潤滑劑 0.5~2%。
[0012] 其中速釋輔料為乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種，優(yōu)選乳糖；
[0013] 緩釋輔料為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素羧甲基纖維素鈉、聚乙 酸乙烯酯-聚維酮中的一種或幾種，優(yōu)選聚乙酸乙烯酯-聚維酮；
[0014] 潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸中的一種或幾種物質(zhì)的混合，優(yōu)選 二氧化硅和硬脂酸鎂。
[0015] 優(yōu)選在本發(fā)明的制劑中，琥珀酸索利那新與速釋輔料的重量比約為1 : 7. 17或 14. 34,琥珀酸索利那新與緩釋輔料的重量比約為1 : 1.02或1 : 2. 04最優(yōu)選的，當(dāng)琥珀 酸索利那新與速釋輔料的重量比約為1 : 14. 34時，與緩釋輔料的重量比約為1 : 1.02,其 中速釋輔料優(yōu)選乳糖，緩釋輔料優(yōu)選聚乙酸乙烯酯-聚維酮。
[0016] 本發(fā)明提供的制劑，通過選擇合適的穩(wěn)定劑保證了產(chǎn)品的純度，然后控制琥珀酸 索利那新與特定藥用輔料的比例，不僅可使主藥先行釋放達到快速起效的目的，避免了由 于一定時間內(nèi)釋放度太小而達不到治療濃度從而起效時間延長的不足，而且可以繼續(xù)通過 緩釋作用，極大的提高生物利用度，從而減少藥物的不良反應(yīng)，更好的發(fā)揮了索利那新的藥 理作用。 具體實施例
[0017] 通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但是并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0018] 實施例1 琥珀酸索利那新8.90g 磷酸氫鈣 37.OOg 乳糖 48.95g
[0019] 聚氧乙烯-聚氧丙烯3.56g 硬脂酸鎂2.00g 共制1000片
[0020] 琥珀酸索利那新過100目篩，磷酸氫鈣、乳糖、聚氧乙烯-聚氧丙烯過80目篩，備 用。稱取處方量琥珀酸索利那新與磷酸氫鈣、乳糖混合均勻，然后再聚氧乙烯-聚氧丙烯， 混合均勻，最后取處方量硬脂酸鎂加入以上粉末，混勻。使用Φ8πιπι淺凹沖，調(diào)節(jié)片重和壓 力，壓片。
[0021] 實施例2 琥珀酸索利那新8.90g 磷酸氫鈣 16.20g 乳糖 63.81g
[0022] 聚氧乙烯-聚氧丙烯9.09g 硬脂酸鎂2.00g 共制1000片
[0023] 制備方法同實施例1
[0024] 實施例3 琥珀酸索利那新5.00g 磷酸氫鈣 16.20g 乳糖 71.70g
[0025] 聚氧乙烯-聚氧丙烯10.20g 硬脂酸鎂2.00g 共制1000片
[0026] 制備方法同實施例1
[0027] 實施例4(按照CN201310463801. 7中公開的處方和制備方法進行制備） 琥珀酸索利那新5.00g 微晶纖維素 PH102 8.00g 交聯(lián)聚維酮XL-10 6.00g
[0028] 甘露醇 66.7〇g 微晶纖維素 PHlO (外加） 8.00g 交聯(lián)聚維酮XL-10 (外加）6.00g 二氧化硅（外加） 0.50g
[0029] 制備工藝：將處方中活性成分琥珀酸索利那新，微晶纖維素 PH102,交聯(lián)聚維酮 XL-10混合，過80目篩3次，混合均勻后，加水，用研缽研磨混合均勻后，用24目篩制粒。 于50°C烘箱烘干2h，30目整粒后，計算收率，折算微晶纖維素 PH102,交聯(lián)聚維酮XL-10的 用量，混合3min，另再折算二氧化硅和硬脂酸鎂的用量，混合lmin。于旋轉(zhuǎn)壓片機壓片。
[0030] 實施例5 (按照CN201410812530. 6中公開的處方和制備方法進行制備） 琥珀酸索利那新 2.5g 乳糖（噴霧干燥） 120g 微晶纖維素 PH102 35g
[0031] 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 12g 低取代羥丙纖維素 6g 硬脂酸鎂 1.5g
[0032] 制備方法：（1)按比例取各原料，將輔料混合均勻過80目篩；（2)按照"等量遞增 法"混合均勻主藥和輔料，取全部主藥和等量的輔料，置于混合機械中混合均勻，再加入同 混合物等量的輔料混合均勻，如此倍量增加至加完輔料為止，每次混合時間IOmin; (3)將 混合均勻的主藥和輔料混合物于ZPllOO高速旋轉(zhuǎn)壓片機中直接壓片。
[0033] 實施例6體外釋放度的測定
[0034] 實施例1-3和實施例5照釋放度測定法（中國藥典2010版二部附錄XD第一法） 來測定其體外釋放度。采用溶出度測定法（附錄中國藥典2010版二部附錄XC)第一法的 裝置，釋放介質(zhì)為水900ml，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在1小時、8小時、24小時分別 取溶液5ml，用微孔濾膜濾過，續(xù)濾液作為供試溶液。精密稱取琥珀酸索利那新對照品約 10mg，置100mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。
[0035] 分別量取供試品溶液、對照品溶液各20gl，用HPLC法測定。十八烷基硅烷鍵合硅 膠為填充劑；甲醇-磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鈉 I. 56g，加水適量溶解，加三乙胺2. 5ml， 加水至1000ml，搖勻，用磷酸調(diào)pH值至3.6,即得）（55 : 45)為流動相；檢測波長為230nm。 理論板數(shù)按琥珀酸索利那新計峰不低于2000 ;琥珀酸索利那新與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng) 符合要求。按外標(biāo)法以峰面積計算每片在不同時間點的釋放度。體外釋放度的結(jié)果如下：
[0036]
【主權(quán)項】
1. 一種適用于口服給藥的琥珀酸索利那新制劑，其特征在于該制劑由以下組分構(gòu)成：
2. 如權(quán)利要求1所述的一種適用于口服給藥的琥珀酸索利那新制劑，其特征在于，所 述速釋輔料為乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種，緩釋輔料為羥丙基甲基 纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素羧甲基纖維素鈉、聚乙酸乙烯酯-聚維酮中的一種或幾 種，潤滑劑為潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸中的一種或幾種物質(zhì)的混合。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種適用于口服給藥的琥珀酸索利那新制劑，其特征在于，所 述速釋輔料為乳糖。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種適用于口服給藥的琥珀酸索利那新制劑，其特征在于，所 述緩釋輔料為聚乙酸乙烯酯-聚維酮。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種適用于口服給藥的琥珀酸索利那新制劑，其特征在于，所 述潤滑劑為二氧化硅或硬脂酸鎂中的一種。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種適用于口服給藥的琥珀酸索利那新制劑，其特征在于，所 述琥珀酸索利那新與速釋輔料的重量比為1 : 7. 17或14. 34,琥珀酸索利那新與緩釋輔料 的重量比為I : 1. 02或1 : 2. 04。
7. 如權(quán)利要求6所述的一種適用于口服給藥的琥珀酸索利那新制劑，其特征在于，所 述琥珀酸索利那新與速釋輔料的重量比為1 : 14. 34,與緩釋輔料的重量比為1 : 1.02。
8. 如權(quán)利要求6、7所述的一種適用于口服給藥的琥珀酸索利那新制劑，其特征在于， 所述速釋輔料為乳糖，緩釋輔料為聚乙酸乙烯酯-聚維酮。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種口服制劑，具體地說，本發(fā)明涉及一種含索利那新或其鹽和特定藥用輔料的制劑，該制劑穩(wěn)定性好，能有效的保障產(chǎn)品的純度，而且生物利用度高，藥物的毒副作用小。
【IPC分類】A61K31-49, A61K9-20, A61P13-00, A61P7-12, A61K47-04
【公開號】CN104814939
【申請?zhí)枴緾N201510268944
【發(fā)明人】謝媛, 張曉旭, 張榜玲
【申請人】中國藥科大學(xué)
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年5月21日