龍膽苦苷作為治療神經(jīng)病理性疼痛藥物的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及龍膽苦苷的應(yīng)用，特別涉及龍膽苦苷作為治療神經(jīng)病理性疼痛藥物的 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛是人類對(duì)傷害性感受的知覺(jué)，是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快 的主觀感覺(jué)和情緒體驗(yàn)，是當(dāng)今困擾人類健康的最嚴(yán)重的問(wèn)題之一。疼痛可分為兩大類， 即生理性疼痛和病理性疼痛。其中病理性疼痛又包括兩種，一種是感受性疼痛，又稱為炎 癥性疼痛，直接由傷害性刺激造成，是機(jī)體防御機(jī)制的關(guān)鍵組成部分，與組織損傷或炎癥有 關(guān)；另一種是神經(jīng)病理性疼痛，由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致，與損傷區(qū)域外觸覺(jué)和溫 覺(jué)反應(yīng)異常有關(guān)，包括一系列疼痛綜合征，比如復(fù)雜的區(qū)域疼痛綜合癥、幻肢痛、癌性疼痛、 AIDS痛、三叉神經(jīng)痛和帶狀皰瘆后神經(jīng)痛等。其中，神經(jīng)病理性疼痛（Neuropathic Pain， NP)是由于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)或繼發(fā)性病變，損傷，功能障礙或短暫性紊亂引起的疼 痛。它屬于一種慢性疼痛，臨床上主要表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏及痛覺(jué)超敏。自發(fā)性疼 痛是指在沒(méi)有可見(jiàn)的刺激條件下出現(xiàn)的疼痛；痛覺(jué)過(guò)敏是指對(duì)傷害性刺激產(chǎn)生過(guò)強(qiáng)的傷害 性反應(yīng)；痛覺(jué)超敏是指對(duì)非傷害性刺激產(chǎn)生傷害性反應(yīng)。常見(jiàn)于自身免疫性疾?。ㄈ缍喟l(fā) 性硬化）、代謝性疾病（如糖尿病性神經(jīng)病變）、感染（如帶狀皰瘆后神經(jīng)痛）、血管病（如 腦卒中）以及各種損傷、炎癥或手術(shù)后遺留的神經(jīng)痛。人群中的發(fā)病率為1.5%。神經(jīng)病理 性疼痛病程長(zhǎng)且治愈困難，患者在精神上、身心上遭受極大的痛苦，嚴(yán)重影響了患者的生活 質(zhì)量，并帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于其病因多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜而導(dǎo)致發(fā)病率高，難治愈 已經(jīng)成為臨床醫(yī)療最具挑戰(zhàn)的難題之一。
[0003] 分子生物學(xué)和電生理技術(shù)廣泛應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛的基礎(chǔ)和臨床中，使得其病 理機(jī)制研宄取得顯著進(jìn)展，為臨床治療提供了有力證據(jù)。已有大量報(bào)道證實(shí)，神經(jīng)病理性疼 痛的發(fā)生與發(fā)展常常伴隨著中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)電生理活動(dòng)的改變，因此對(duì)神經(jīng)病理性疼 痛進(jìn)行電生理研宄具有十分重要的意義。
[0004] 目前，藥物治療是控制癥狀的主要手段。常用的藥物有三環(huán)類抗抑郁藥、抗癲痛 藥、局麻藥、抗心律失常藥和阿片類藥。然而，這些藥物往往由于療效不確切，作用機(jī)制不明 確，又有不同程度的副作用，從而限制了它們?cè)谂R床上的廣泛應(yīng)用。因此，研宄神經(jīng)病理性 疼痛產(chǎn)生的病因和病理，尋找和開(kāi)發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥，不僅成為疼痛醫(yī)學(xué)研宄的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，而 且對(duì)于最終解決這一頑癥，提高罹患人群的生活質(zhì)量具有重要的臨床意義和社會(huì)意義。
[0005] 龍膽苦苷（Gentiopicroside，Gent)是從中藥龍膽中提取的一種環(huán)稀醚貓類化合 物。目前，這種化合物已被證明能在小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抗抑郁、抗驚厥及鎮(zhèn)痛作用。研 宄發(fā)現(xiàn)，龍膽苦苷的鎮(zhèn)痛作用是針對(duì)長(zhǎng)期炎癥性疼痛，主要通過(guò)下調(diào)前扣帶皮層（ACC)中 NMDA受體的GluN2B亞基，而NMDA受體也是調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)鍵的谷氨酸受體。然 而，龍膽苦苷是否通過(guò)影響電生理活動(dòng)的改變以改善神經(jīng)病理性疼痛，目前尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào) 道。因此，探宄龍膽苦苷對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用及其對(duì)電生理活動(dòng)的影響具有極高 的潛在價(jià)值與社會(huì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是通過(guò)對(duì)龍膽苦苷的藥理作用研宄，提供龍膽苦苷作為治療神經(jīng)病 理性疼痛藥物的用途。
[0007] 本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的：
[0008] 本發(fā)明提供的龍膽苦苷為治療神經(jīng)病理性疼痛藥物的用途，所述龍膽苦苷的結(jié)構(gòu) 式如式⑴所示：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 龍膽苦苷作為治療神經(jīng)病理性疼痛藥物的用途，其特征在于：所述龍膽苦苷的結(jié)構(gòu) 式如式（1)所示：
式⑴。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的龍膽苦苷作為治療神經(jīng)病理性疼痛藥物的用途，其特征在 于：所述神經(jīng)病理性疼痛是由慢性縮窄性損傷所誘導(dǎo)的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的龍膽苦苷作為治療神經(jīng)病理性疼痛藥物的用途，其特征在 于：所述龍膽苦苷單次應(yīng)用劑量為小鼠 25~100 mg/kg。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的龍膽苦苷作為治療神經(jīng)病理性疼痛藥物的用途，其特征在 于：所述龍膽苦苷單次應(yīng)用劑量為小鼠 25mg/kg。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的龍膽苦苷作為治療神經(jīng)病理性疼痛藥物的用途，其特征在 于：所述龍膽苦苷單次應(yīng)用劑量為小鼠 50mg/kg。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的龍膽苦苷作為治療神經(jīng)病理性疼痛藥物的用途，其特征在 于：所述龍膽苦苷單次應(yīng)用劑量為小鼠 l〇〇mg/kg。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的龍膽苦苷作為治療缺血性腦卒中藥物的用途，其特征在于： 所述龍膽苦苷單次應(yīng)用劑量?jī)H限于不引起中樞抑制的劑量。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的龍膽苦苷作為治療神經(jīng)病理性疼痛藥 物的用途，其特征在于：所述藥物的劑型為藥劑學(xué)上允許的口服劑型、注射劑型或粉針劑 型。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了龍膽苦苷（Gentiopicroside，Gent）作為治療神經(jīng)病理性疼痛藥物的用途。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明龍膽苦苷在安全劑量范圍內(nèi)使用時(shí)，劑量為100mg/kg時(shí)呈一定的劑量-藥效相關(guān)性，可以顯著改善小鼠慢性縮窄性損傷模型的疼痛行為、電生理活動(dòng)的改變，并恢復(fù)小鼠損傷后運(yùn)動(dòng)及協(xié)調(diào)能力的下降，說(shuō)明龍膽苦苷具有治療神經(jīng)病理性疼痛、改善其電生理活動(dòng)及修復(fù)受損神經(jīng)的作用。
【IPC分類】A61P25-02, A61K31-7048, A61P25-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104857008
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510191858
【發(fā)明人】余建強(qiáng), 劉寧, 李玉香, 姚晚霞, 汪靜, 馬琳, 杜娟, 劉河濤
【申請(qǐng)人】寧夏醫(yī)科大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2015年4月22日