硝酸氨基烷基酯的延長釋放組合物的制作方法
【專利說明】硝酸氨基烷基酯的延長釋放組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及硝酸氨基-C2-C6-烷基酯及其藥學(xué)上可接受的鹽的延長釋放組合物， 和涉及與其它藥學(xué)活性藥物的固定劑量組合，以及使用這些組合物治療疾病的方法。
[0002] 發(fā)明背景 硝酸酯具有長的藥物使用史，其引起血管擴張，從而增加和改善血液流動。硝酸酯的主 要適應(yīng)癥為冠心病、心絞痛（胸痛）、肺動脈高壓和充血性心力衰竭。有幾種藥物化合物已 經(jīng)上市并用于這些適應(yīng)癥。實例是硝酸甘油、二硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯。
[0003] 目前上市的所有硝酸酯顯示一個明顯的缺點。盡管起初提議的劑量有效地引起血 管擴張，但患者在一定時間后將產(chǎn)生耐受性（硝酸酯耐受性），且劑量必需不斷增加。在某 些增加的水平，毒性副作用將出現(xiàn)，阻止了藥物的進一步的安全使用。
[0004] 到目前為止，已知僅有一種硝酸酯是不產(chǎn)生耐受性的，即AEN (硝酸2-氨基乙基 酯）。相應(yīng)的藥物產(chǎn)品Nilatil?已由Pharmacia AB上市，但后來又從市場撤出。盡管AEN 顯示出優(yōu)良的藥理學(xué)特性，特別是不產(chǎn)生硝酸酯耐受性，但約2小時的短的半壽期需要頻 繁給藥并導(dǎo)致高的峰谷比，這是不合乎需要的，因為它損害適宜的患者依從性。
[0005] AEN在SE 168 308下得到保護，其用途在US 3, 065, 136下得到保護。
[0006] 根據(jù)改進的治療效果、副作用的減少和患者的便利性，可用于持續(xù)藥物釋放的藥 物制劑成為藥物的一個重要部分?；钚运幬锏难娱L釋放提供許多治療優(yōu)點，其中最重要的 是藥物血液水平長時間維持而波動極小。每個劑量的標準立即釋放藥物的問題是機體可獲 得的藥物濃度立即達到高峰和隨后快速下降。當(dāng)藥物濃度達到極高水平時，它促進不利的 副作用，而當(dāng)它保持在較低水平時，它不提供任何治療益處。因此，需要的是以恒定的速率 釋放藥物，從而維持藥物濃度在治療范圍內(nèi)并排除頻繁給藥的需要。延長釋放裝置的其它 優(yōu)點包括：遞藥至所需位點，減少劑量過大而具有副作用的危險，和借助于更有效的劑量的 經(jīng)濟優(yōu)勢。
[0007] 在文獻中發(fā)現(xiàn)幾個描述在口服后不即刻釋放活性藥物的制劑的名稱。用于藥物評 價和研宄中心（工業(yè)指南，延長釋放口服劑型：體外/體內(nèi)相關(guān)性的發(fā)展、評價和應(yīng)用；食 品和藥品管理局，藥物評價和研宄中心（CDER)，1997年9月）的文件的術(shù)語為"延長釋放 劑型"。其它名稱有"持續(xù)釋放制劑"、"控制釋放制劑"或"長效制劑"。
[0008] 改變釋放（Modified-release)的制劑可以單一或多個-單位劑型經(jīng)口服給藥。單 一-單位制劑在單一片劑或膠囊中含有活性成分，而多-單位劑型包含為形成多-單位系 統(tǒng)而合并成一個劑量單位的許多離散顆粒。多顆粒（Multiparticulates)可以不僅作為膠 囊制劑，也可作為片劑存在。
[0009] 在基質(zhì)裝置中，活性劑作為聚合物基質(zhì)中的分散體出現(xiàn)，并通常通過簡單的壓制 或濕法制粒，接著壓制聚合物/藥物混合物而形成。基質(zhì)制劑可能是用來控制藥物釋放的 最常見的裝置。
[0010] 在用來控制藥物的系統(tǒng)遞送的各種技術(shù)中，滲透藥物遞送是最引人關(guān)注和廣泛應(yīng) 用的一種。滲透藥物遞送采用藥物或其它溶質(zhì)的滲透壓以控制藥物的遞送。滲透藥物遞 送系統(tǒng)提供明顯的優(yōu)勢，其有助于這些系統(tǒng)的普及（Verma RK等，Drug Dev Ind Pharm 2000;26:695-708)。最有名的系統(tǒng)是那些最初由ALZA Corp.以商品名OROS?開發(fā)的那些 系統(tǒng)。特別地，ODDS系統(tǒng)也被用于硝酸酯，如用于單硝酸異山梨醇酯（Verma RK等，Intl J of Pharmaceutics 2003;263:9-24)。
[0011] 已經(jīng)研宄了延長胃滯留系統(tǒng)以改進延長釋放劑型的體內(nèi)行為?；靖拍钍牵诒?露于胃中程度不同的恒定環(huán)境時，劑型的體內(nèi)釋放將更加可控。這些劑型是基于一系列完 全不同的概念，最近由 Streubel A 等，Expert Opin Drug Deliv 2006;3:217-233 評述。
[0012] 皮膚是身體最大的器官并對外來分子的進入形成保護屏障。其尤其對水溶性化合 物是不能滲透的，甚至是少量。然而，適度親脂性藥物通過皮膚被遞送已有數(shù)年。自從1970 年代早期，已進行大量努力以開發(fā)商業(yè)上可行的透皮制劑。已開發(fā)硝酸甘油、二硝酸異山梨 醇酯、可樂定、芬太尼、吡羅昔康、酮洛芬、尼古丁、東莨菪堿、雌二醇、炔諾酮、左炔諾孕酮和 睪酮的透皮貼劑制劑并在心血管、疼痛處理、戒煙、激素替代療法和運動病市場中商業(yè)化。
[0013] 透皮藥物遞送繞過與口服遞送藥物有關(guān)的首過代謝，因此某些化合物從皮膚的遞 送可能需要比相應(yīng)的口服劑量顯著更小量的藥物，潛在地減少劑量-相關(guān)的副作用。
[0014] 傳統(tǒng)上，在口服后具有首過代謝問題的低劑量藥物一直是用于透皮遞送的理想候 選者。因此對藥物增加的皮膚滲透率是一個挑戰(zhàn)，為實現(xiàn)治療功效的目標流量率，必須克服 這一挑戰(zhàn)。在過去的二十年期間的研宄已經(jīng)鑒定了數(shù)百種用于克服皮膚屏障性質(zhì)的新技 術(shù)。幾乎所有這些技術(shù)使用化學(xué)品、聲、光、熱、微針和電流突破頂層防滲屏障角質(zhì)層。
[0015] 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及硝酸氨基-C2-C6-烷基酯（特別是硝酸2-氨基乙基酯）及其藥學(xué)上可接受 的鹽的延長釋放組合物。
[0016] 本發(fā)明還涉及硝酸氨基-C2-C6-烷基酯（特別是硝酸2-氨基乙基酯）及其藥學(xué)上 可接受的鹽與其它藥學(xué)活性藥物的固定劑量組合。
[0017] 本發(fā)明還涉及一種使用單獨或與其它藥學(xué)活性藥物組合的硝酸氨基-C2-C 6-烷基 酯的延長釋放組合物治療疾病的方法。
[0018] 附圖簡述 圖1:基于乙基纖維素包衣的AEN甲苯磺酸鹽（Ph. Eur.;槳，pH 6.8，37°C)的5種 不同制劑的溶出曲線。
[0019] 水平軸：時間（小時）。垂直軸：從制劑1、2、3、4和5分別溶出的AEN甲苯磺酸鹽 的％。制劑描述于實驗部分。
[0020] 圖2:具有乙基纖維素和Kollicoat SR的雙層的AEN甲苯磺酸鹽（Ph. Eur.;槳， pH 6. 8，37°C )的2種制劑的溶出曲線。
[0021] 水平軸：時間（小時）。垂直軸：從制劑6和7分別溶出的AEN甲苯磺酸鹽的％。 制劑描述于實驗部分。
[0022] 圖3 :以100 mg/kg施用制劑6給藥的小獵兔犬的AEN甲苯磺酸鹽的血漿濃度。
[0023] 水平軸：時間（小時）。垂直軸：血漿濃度（ng/ml)對數(shù)圖。得自3只不同犬（犬 1、犬2和犬3)的數(shù)據(jù)。
[0024] 圖4 :以10 mg/動物施用制劑7給藥的小獵兔犬的AEN甲苯磺酸鹽的血漿濃度。
[0025] 水平軸：時間（小時）。垂直軸：血漿濃度（ng/ml)對數(shù)圖。
[0026] 圖5:AEN甲苯磺酸鹽、纈沙坦和AEN甲苯磺酸鹽/纈沙坦組合對L-NAME處理的 SHR大鼠血壓的藥理學(xué)活性。
[0027] 柱I :AEN甲苯磺酸鹽（0· 5 mg/kg/h)，柱2 :纈沙坦（單次劑量5 mg/kg)，柱3 :AEN 甲苯磺酸鹽（0. 5 mg/kg/h)加繳沙坦（單次日劑量5 mg/kg)。
[0028] 陰影線條：1周后相比對照的血壓降低；黑色實心條：2周后相比對照的血壓降低。 垂直軸：血壓降低（mm Hg)。
[0029] 發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及呈游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽形式的硝酸氨基-C2-C6-烷基酯的延長釋放 組合物。
[0030] C2-C6-烷基是由2-6個碳原子構(gòu)成的烷基，特別是乙基、丙基、丁基、戊基和己基。 烷基可以是線性的，如正-丙基、正-丁基、正-戊基和正-己基，或支鏈的，例如異-丙基、 異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、異-戊基、1 _或2_甲基丁基、1-乙基丙基、1，2_二甲基丙 基、叔-戊基和相應(yīng)的支鏈己基，如異-己基和1、2和3-甲基-戊基。
[0031] 硝酸C2-C6-烷基酯有時也稱為C2-C 6-鏈烷醇硝酸酯，更清楚地指明硝酸酯是硝酸 與相應(yīng)的鏈燒醇所成的醋，或也稱為硝基-氧鏈燒（nitro-oxyalkane)。在本發(fā)明的上下文 中，應(yīng)理解在硝酸烷基酯中，硝酸酯官能團經(jīng)氧原子共價連接于烷基殘基。
[0032] 在硝酸氨基-C2-C6-烷基酯中，如果完全可能的話，氨基和/或硝酸酯官能團可在 伯、仲或叔位。優(yōu)選地，氨基不與硝酸酯官能團結(jié)合于同一碳原子上。更優(yōu)選地，氨基和硝 酸酯官能團二者在伯位，例如硝酸2-氨基乙基酯、硝酸3-氨基-丙基酯、硝酸4-氨基丁 基酯、硝酸5-氨基戊基酯、硝酸6-氨基己基酯、硝酸3-氨基-2-甲