包含噻吩并三唑并二氮雜卓化合物的藥物制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年9月28日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/707, 465、2013年3 月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/782, 882、以及2013年6月6日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng) No. 61/831，811的權(quán)益，所有這些申請(qǐng)的全文均以引用方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請(qǐng)公開描述了具有改善的溶解度和生物利用率的噻吩并三唑并二氮雜卓 (thienotriazolodiazepine)化合物的固體分散體。
【背景技術(shù)】
[0004] 下文所述的式（1)的化合物已經(jīng)顯示出抑制乙?；慕M蛋白H4與包含串聯(lián)的溴 區(qū)結(jié)構(gòu)域（BRD)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子家族（稱為BET(溴區(qū)結(jié)構(gòu)域和特別終端）蛋白質(zhì)，包括 BRD2、BRD3和BRD4)的結(jié)合。參見美國(guó)專利申請(qǐng)公開No. 2010/0286127 A1，其全文以引用 方式并入本文。Denis, G.V.在 "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation, "Discov Med 2010 ;10:489_499(該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容以引用 方式并入本文）中報(bào)告了如下內(nèi)容：BET蛋白質(zhì)作為增殖和分化的主要的表觀遺傳調(diào)節(jié)子 而出現(xiàn)，并且還與傾向于血脂障礙或脂肪生成調(diào)節(jié)不當(dāng)、心血管病和2型糖尿病的炎癥性 質(zhì)和風(fēng)險(xiǎn)升高、以及自體免疫疾病（例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡）的易感性增 加有關(guān)。因此，式（II)所示的化合物可以用于治療多種癌癥、心血管疾病、2型糖尿病和自 體免疫病癥（例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡）。
[0005] 下文所述的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物表現(xiàn)出與蓋倫組合物的 常規(guī)給藥和制備有關(guān)的特定的困難，尤其包括藥品生物利率以及患者間和患者內(nèi)的劑量應(yīng) 答的差異性的特定問(wèn)題，由此需要針對(duì)噻吩并三唑并二氮雜卓的實(shí)際非水溶性而研發(fā)出非 常規(guī)的劑型。
[0006] 之前，如美國(guó)專利申請(qǐng)公開No. 20090012064 A1中所報(bào)告（該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容以 引用方式并入本文），已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式（1)的噻吩并三唑并二氮雜卓可以用載體丙烯酸乙酯-甲 基丙稀酸甲醋-三甲基按乙基丙稀酸醋氯化物（trimethylammonioethyl methacrylate chloride)的共聚物（Eudragit RS,由Rohm公司生產(chǎn)）配制，從而提供在下腸道中優(yōu)先釋 放藥物組分以用于治療炎性腸?。冃越Y(jié)腸炎和克羅恩病）的口服制劑。通過(guò)多個(gè)試驗(yàn) (包含動(dòng)物測(cè)試），發(fā)現(xiàn)就炎性腸病而言，式（1)的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物在病變中 的釋放以及其對(duì)炎性病變的直接作用比式（1)的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物由胃腸道 吸收至血液循環(huán)中更為重要。但是，對(duì)于許多其他的病癥而言，則要求將式（1)的噻吩并三 唑并二氮雜卓化合物由胃腸道高度吸收至血液循環(huán)中。因此，需要一種式（1)的噻吩并三 唑并二氮雜卓化合物的制劑，該制劑可以使式（1)的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物由胃腸 道高度吸收至血液循環(huán)中。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開提供了固體分散體，包含：無(wú)定形的式（1)所示的 噻吩并三唑并二氮雜卓化合物、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物；以及藥學(xué)可接受的聚合物， 其中式⑴為：
[0009]
[0010] 其中X為鹵素，R%C「C4烷基，R%C「C4烷基，a為1-4的整數(shù)， 基、Ci-C；羥基烷基、Ci-C；烷氧基、任選地具有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基、或者任選地具有一 個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基。
[0011] 在一個(gè)實(shí)施方案中，式（1)選自由如下化合物組成的組：（i) (S)-2-[4-(4-氯 代苯基）-2,3,9-三甲基-611-噻吩并[3,2-幻[1，2,4]三唑并-[4,3- &][1，4]二氮雜 卓-6-基]-N-(4-羥苯基）乙酰胺或它們的二水合物；（ii)甲基（S)-{4-(3'_氰基聯(lián) 苯-4-基）-2, 3, 9-三甲基-6H-噻吩并[3, 2-f] [1，2, 4]三唑并[4, 3-a] [1，4]二氮雜 卓-6-基}乙酸酯；（iii)甲基（S)-{2,3,9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基）-6H-噻吩 并[3, 2-f] [1，2, 4]三唑并[4, 3-a] [1，4]二氮雜卓-6-基}乙酸酯；以及（iv)甲基 (S) - {2, 3, 9-三甲基-4- [4- (3-苯基丙酰氨基）苯基]-6H-噻吩并[3, 2-f_] [1，2, 4] 三唑并[4, 3-a] [1，4]二氮雜卓-6-基}乙酸酯。在一個(gè)此類的實(shí)施方案中，式（1)為 (S)-2-[4-(4-氯代苯基）-2,3,9_ 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l，2，-4]三唑并[4,3-a] [1，4]二氮雜卓-6-基]-N-(4-羥苯基）乙酰胺。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。在 一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體中噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與醋酸羥丙基甲基纖 維素琥珀酸酯（HPMCAS)的重量比為1:3至1:1。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體在 約130°C至約140°C的范圍內(nèi)表現(xiàn)出單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)拐點(diǎn)。在一些此類的實(shí)施 方案中，噻吩并三唑并二氮雜卓化合物在40°C下、相對(duì)濕度為75%的環(huán)境中暴露至少1個(gè) 月后的濃度為無(wú)定形噻吩并三挫并二氮雜卓化合物在如此暴露之前的濃度的至少90%。
[0013] 在其他的實(shí)施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為PVP。在一些此類的實(shí)施方案中，固 體分散體中噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與PVP的重量比為1:3至1:1。在一些此類的實(shí) 施方案中，固體分散體在約175°C至約185°C范圍內(nèi)表現(xiàn)出單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)拐 點(diǎn)。在一些此類的實(shí)施方案中，噻吩并三唑并二氮雜卓化合物在40°C下、相對(duì)濕度為75% 的環(huán)境下暴露至少1個(gè)月后的濃度為無(wú)定形噻吩并三唑并二氮雜卓化合物在如此暴露之 前的濃度的至少90%。
[0014] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體是通過(guò)噴霧干燥獲得的。
[0015] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，在固體分散體所展示出的X射線粉末衍射圖案中，基本上 不存在與結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。
[0016] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固體分散體的曲線下面積（AUC)值為由靜脈給藥的對(duì)照 組合物提供的相應(yīng)AUC值的至少0. 5倍，其中該對(duì)照組合物包含等價(jià)量的結(jié)晶性的式（1) 所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物。
[0017] 在又另一個(gè)實(shí)施方案中，相比于不含聚合物時(shí)結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩并三唑 并二氮雜卓化合物在pH值為5. 0至7. 0的對(duì)照體外測(cè)試介質(zhì)中的濃度，所述固體分散體在 pH值為5. 0至7. 0的體外水性測(cè)試介質(zhì)中提供的無(wú)定形噻吩并三挫并二氮雜卓化合物的濃 度大至少5倍。
[0018] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，相比于不含聚合物時(shí)結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并 二氮雜卓化合物在pH值為5. 0至7. 0的體外測(cè)試介質(zhì)中的濃度，由所述固體分散體在pH 值為1. 〇至2. 0的體外水性測(cè)試介質(zhì)中得到的無(wú)定形噻吩并三挫并二氮雜卓化合物的濃度 高至少50%。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方案中，無(wú)定形噻吩并三唑并二氮雜卓化合物的濃度比由下列固體分 散體得到的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物的濃度高至少50%，其中該固體分 散體為由式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物和藥學(xué)可接受的聚合物形成的，該藥 學(xué)可接受的聚合物選自由鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲 酯-三甲基銨乙基丙烯酸酯氯化物共聚物構(gòu)成的組，并且其中各固體分散體均置于pH值為 1. 0至2. 0的體外水性測(cè)試介質(zhì)中。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述無(wú)定形的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物的 濃度比由下列固體分散體得到的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物的濃度高至 少50%，其中該固體分散體為由式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物和藥學(xué)可接受 的聚合物形成的，該藥學(xué)可接受的聚合物選自由鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯和丙烯酸 乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基銨乙基丙烯酸酯氯化物共聚物構(gòu)成的組，并且其中各固體 分散體均置于pH值為1. 0至2. 0的體外水性測(cè)試介質(zhì)中。
[0021] 本發(fā)明公開進(jìn)一步提供了藥物制劑，其包含本文所述的噴霧干燥的固體分散體以 及選自下組中的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑：乳糖一水合物；微晶纖維素；交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉；膠體二氧化硅；硬脂酸鎂；和它們的組合。在一些實(shí)施方案中，藥物制劑的堆 密度范圍為0. 55g/cc至0. 60g/cc。在一些實(shí)施方案中，藥物形式可以為藥物膠囊。在一些 實(shí)施方案中，藥物形式可以為藥片。
[0022] 本發(fā)明公開進(jìn)一步提供了藥物制劑，其包含：10重量％ -15重量％的本文所述的 噴霧干燥的固體分散體和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)，其中所述噻吩并三唑 并二氮雜卓化合物在分散體中是無(wú)定形的，并且噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與醋酸羥丙 基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)的重量比為1:3至1:1 ;45重量％ -50重量％的乳糖一水 合物；35重量％ -40重量％的微晶纖維素；4重量％ -6重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；0.8 重量％ -1. 5重量％的膠體二氧化硅；和0. 8重量％ -1. 5重量％的硬脂酸鎂。
[0023] 附圖簡(jiǎn)述
[0024] 當(dāng)參照示例性實(shí)施方案的附圖來(lái)閱讀時(shí)，將會(huì)更好地理解前面的發(fā)明概述以及如 下的本發(fā)明包含噻吩并三唑并二氮雜卓制劑的藥物組合物和方法的實(shí)施方案的詳述。但 是，應(yīng)該理解的是本發(fā)明不限于所示的精確的安排和手段。
[0025] 在附圖中：
[0026] 圖1A示出了包含固體分散體的比較制劑的溶解圖，其中所述的固體分散體包含 25%的化合物（1-1)和￡11(1四§行1100-55 ;
[0027] 圖1B示出了包含固體分散體的比較制劑的溶解圖，其中所述的固體分散體包含 5〇% 的化合物（1-1)和 Eudragit L100-55 ;
[0028] 圖1C示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解圖，其中所述的固體分散體包 含25%的化合物（1-1)和聚乙烯吡咯烷酮（PVP);
[0029] 圖1D示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解圖，其中所述的固體分散體包 含50 %的化合物（1-1)和PVP ;
[0030] 圖1E示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解圖，其中所述的固體分散體包 含25%的化合物（1-1)和？￥?-乙酸乙烯酯（?￥?-￥八）；
[0031] 圖1F示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解圖，其中所述的固體分散體包 含50%的化合物（1-1)和？￥?-￥八；
[0032] 圖1G示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解圖，其中所述的固體分散體包 含25%的化合物（1-1)和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS-M);
[0033] 圖1H示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解圖，其中所述的固體分散體包 含50%的化合物（1-1)和即]\?^-]\1 ;
[0034]圖II示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解圖，其中所述的固體分散體包 含25%的化合物（1-1)和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯（HPMCP-HP55);
[0035] 圖1J示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解圖，其中所述的固體分散體包 含 50%的化合物（1-1)和 HPMCP-HP55 ;
[0036] 圖2A示出了示例性制劑的體內(nèi)篩選結(jié)果，該示例性制劑包含25%的化合物（1-1) 和PVP的固體分散體；
[0037] 圖2B示出了示例性制劑的體內(nèi)篩選結(jié)果，該示例性制劑包含25%的化合物（1-1) 和HPMCAS-M的固體分散體；
[0038] 圖2C示出了示例性制劑的體內(nèi)篩選結(jié)果，該示例性制劑包含50%的化合物（1-1) 和HPMCAS-M的固體分散體；
[0039] 圖3示出了化合物（1-1)的固體分散體的X射線粉末衍射圖譜；
[0040] 圖4A示出了更改的差示掃描量熱示蹤線，其用于在環(huán)境條件下平衡的25%化合 物（1-1)和PVP的固體分散體；
[0041] 圖4B示出了更改的差示掃描量熱示蹤線，其用于在環(huán)境條件下平衡的25%化合 物（1-1)和HPMCAS-M的固體分散體；
[0042] 圖4C示出了更改的差示掃描量熱示蹤線，其用于在環(huán)境條件下平衡的50%化合 物（1-1)和HPMCAS-M的固體分散體；
[0043] 圖5示出了對(duì)于25%的化合物（1-1)和PVP或HPMCAS-M的固體分散體、以及50% 的化合物（1-1)和HPMCAS-MG的固體分散體，其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)與相對(duì)濕度（RH)的 關(guān)系圖；
[0044] 圖6示出了更改的差示掃描量熱示蹤線，其用于75%相對(duì)濕度下平衡的25%化合 物（1-1)和PVP的固體分散體；
[0045] 圖7示出了血漿濃度與時(shí)間的關(guān)系曲線，其用于lmg/kg靜脈定量給藥后的化合物 (1-1)(實(shí)心長(zhǎng)方形）、3mg/kg 口服定量給藥的25%化合物（1-1) :PVP(空心圓圈）、25%化 合物（1-1) :HPMCAS-MG(空心三角形）和50%化合物（1-1) :HPMCAS-MG(空心的倒三角）。 插圖描繪了在半對(duì)數(shù)標(biāo)度上繪出的相同的數(shù)據(jù)；
[0046] 圖8示出了血漿濃度與時(shí)間的關(guān)系曲線，其用于以25%化合物（1-1) :PVP(空心圓 圈）、25%化合物（1-1) :HPMCAS-MG(空心三角形）和50%化合物（1-1) :HPMCAS-MG(空心 的倒三角）形式在3mg/kg 口服定量給藥后的化合物（1-1)。插圖描繪了在半對(duì)數(shù)標(biāo)度上繪 出的相同的數(shù)據(jù)；
[0047] 圖9示出了在穩(wěn)定性測(cè)試的0時(shí)，化合物（1-1)和HPMCAS-MG的固體分散體的X 射線粉末衍射圖譜；
[0048] 圖10示出了在40°C和相對(duì)濕度75%的環(huán)境下暴露1個(gè)月后，化合物（1-1)在 HPMCAS-MG中的固體分散體的X射線粉末衍射圖譜；
[0049] 圖11示出了在40°C和相對(duì)濕度75%的環(huán)境下暴露2個(gè)月后，化合物（1-1)在 HPMCAS-MG中的固體分散體的X射線粉末衍射圖譜；
[0050] 圖12示出了在40°C和相對(duì)濕度75%的環(huán)境下暴露3個(gè)月后，化合物（1-1)在 HPMCAS-MG中的固體分散體的X射線粉末衍射圖譜。
[0051] 發(fā)明詳述
[0052] 現(xiàn)在，下文將參照附圖和實(shí)施例來(lái)更全面地描述本發(fā)明的主題，其中示出了代表 性的實(shí)施方案。但是，本發(fā)明的主題可以以不同的形式體現(xiàn)，并且不應(yīng)該解釋成局限于本發(fā) 明列出的實(shí)施方案。而是，描述這些實(shí)施方案并使本領(lǐng)域的任一技術(shù)人員能夠?qū)嵤?。除?另作說(shuō)明，否則本發(fā)明所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有所述主題所屬技術(shù)領(lǐng)域的任一普 通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。本發(fā)明中提及的所有公開、專利申請(qǐng)、專利和其他參 考文獻(xiàn)均以引用方式全文并入本文。
[0053] I ?定義
[0054] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指飽和的直鏈或支鏈烴。
[0055] 術(shù)語(yǔ)"取代的烷基"是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基部分，其中所述的取代基替 代了烴主鏈上的氫或者一個(gè)或多個(gè)碳。
[0056] 無(wú)論術(shù)語(yǔ)"烯基"是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分（例如"(V4烯基（芳基） 使用，其是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的部分不飽和支鏈或直鏈一價(jià)烴基團(tuán)，其中所述的 雙鍵是通過(guò)由母體烷基分子的2個(gè)相鄰碳原子的每個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子而得到的， 并且所述基團(tuán)是通過(guò)由一個(gè)碳原子上除去一個(gè)氫原子而得到的。原子可以在雙鍵周圍以 順式（Z)或反式（E)構(gòu)象來(lái)排布。典型的烯基基團(tuán)包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基 (2-丙烯基）、丁烯基等。其實(shí)例包括C 2_8烯基或C 2_4烯基。
[0057] 術(shù)語(yǔ)"Cu_k)"（其中j和k為整數(shù)，其是指碳原子的指定數(shù)量）是指烷基、烯基、炔 基、烷氧基或環(huán)烷基基團(tuán)，或者指基團(tuán)中的烷基部分，其中，烷基以前置代號(hào)的腳注來(lái)顯示， 包含j至k個(gè)碳原子（包含端值）。例如C Q_4)表不包含1、2、3或4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
[0058] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"鹵代"或"鹵素"是指F、Cl、Br或I。
[0059] 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的鹽"是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指化合物的相對(duì)無(wú)毒性的無(wú)機(jī)酸 和有機(jī)酸加成鹽、或者無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿加成鹽，包括（例如）在本發(fā)明的