通竅散瘀鼻腔給藥制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種通竅散瘀鼻腔給藥制劑及其制備方法，屬于中藥制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 通竅散瘀由葛根、牡丹皮和薄荷腦組成。方中主藥為葛根，葛根為豆科植物野葛的 塊根，《神農(nóng)本草經(jīng)》有葛根能治"諸痹"，因其具升騰發(fā)散之性，能竄達(dá)上下，使氣血通暢，脈 絡(luò)得開(kāi)的記載。葛根的主要有效成分葛根素是一種異黃酮類成分，多年來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床 各類缺血性心腦血管疾病治療，藥理研宄表明葛根素具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集，可明 顯改善心、腦、腎之供血供氧，改善微循環(huán)。而方中臣藥為牡丹皮，牡丹皮為毛茛科植物牡丹 的干燥根皮，有清熱涼血、活血化瘀的功能，丹皮酚為其主要成分之一。丹皮酚具有鎮(zhèn)痛、抗 炎、抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化等藥理作用，已應(yīng)用于臨床治療神經(jīng)痛、風(fēng)濕痛以及某些變應(yīng) 性疾病如濕瘆等，并有較好的療效。近年來(lái)，隨著對(duì)傳統(tǒng)中藥的開(kāi)發(fā)研宄不斷深入，丹皮酚 的應(yīng)用范圍也進(jìn)一步擴(kuò)大，已有文獻(xiàn)報(bào)道，丹皮酚對(duì)腦缺血具有一定的腦保護(hù)作用。方中薄 荷腦為使藥。三藥合用具有解毒通竅，活血散瘀的功效。臨床上主治中風(fēng)、類中風(fēng)等竅閉神 昏之證。現(xiàn)有的通竅散瘀方在臨床上以湯劑入藥。是臨床用于治療腦中風(fēng)急性期的有效藥 物。但是由于中風(fēng)病人服用困難，而中風(fēng)又為急性病，治療時(shí)間窗有限，從而限制了該方的 臨床應(yīng)用。
[0003] 經(jīng)鼻黏膜吸收而發(fā)揮藥物治療作用的制劑，稱為鼻腔給藥系統(tǒng)（Nasal Drug Delivery System，NDDS)。據(jù)預(yù)測(cè)，2012年全球鼻腔給藥的藥品市場(chǎng)將達(dá)40億美元。
[0004] 藥物在鼻腔獨(dú)特的吸收方式與其生理結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。鼻腔壁黏膜豐富，人鼻腔黏 膜表面積可達(dá)150cm 2,與小腸的微絨毛相似，鼻黏膜上眾多的細(xì)微絨毛可極大地增加藥物 吸收的有效面積；鼻黏膜含豐富的毛細(xì)血管，使得藥物在鼻腔吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，可避 免首過(guò)效應(yīng)；鼻黏液的平均pH值為5. 5~6. 5。鼻腔上部黏膜比鼻腔底部和各鼻竇內(nèi)黏膜 薄，且血管分布密集，故鼻腔上部黏膜是藥物吸收的主要區(qū)域。鼻腔中還有黏膜纖毛，它以 平均5mm/min的速度將所滴入的藥物從鼻甲向鼻咽部清除，直接影響藥物的吸收與療效。 根據(jù)功能及組織結(jié)構(gòu)的不同可將鼻腔分為3個(gè)區(qū)域，鼻前庭、嗅區(qū)和呼吸區(qū)。鼻前庭幾乎無(wú) 吸收功能；呼吸區(qū)是鼻腔中最大的部分，其黏膜富含毛細(xì)血管，藥物由此吸收進(jìn)入體循環(huán)； 嗅區(qū)位于上鼻甲，面積約10cm 2,緊貼篩板之下，藥物可由此吸收進(jìn)入腦脊液，從而進(jìn)入中樞 神經(jīng)系統(tǒng)。鼻腔黏膜中有一部分為嗅神經(jīng)上皮黏膜，這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外界接觸的最薄 弱環(huán)節(jié)，它的屏障作用比血腦屏障小的多。藥物經(jīng)鼻黏膜吸收入腦主要有3條途徑：嗅神經(jīng) 通路、嗅黏膜上皮通路和血液循環(huán)通路，這是藥物通過(guò)鼻腔吸收可以到達(dá)腦組織靶向的解 剖學(xué)依據(jù)。
[0005] 中醫(yī)認(rèn)為藥物納鼻而傳十二經(jīng)，藥物通過(guò)鼻黏膜吸收，作用于經(jīng)絡(luò)、血脈及臟腑； 鼻為清竅，其氣上通于腦，下行于肺，鼻療有通竅祛閉，宣暢氣機(jī)，益氣固脫之功效，可發(fā)揮 全身性治療作用?！鹅`樞?邪氣臟腑病形》謂："十二經(jīng)脈，三百六十五絡(luò)，其血?dú)饨陨嫌诿娑?走空竅，納鼻而傳十二經(jīng)"，"其宗氣上出于鼻而為臭"。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，藥物納鼻而傳十二經(jīng)， 藥物通過(guò)官竅吸收，作用于經(jīng)絡(luò)血脈及五臟六腑；鼻為清竅，其氣上通于腦；又鼻竅通過(guò)督 脈和足太陽(yáng)膀胱經(jīng)與腦直接相通，故經(jīng)鼻給藥可治療腦部疾病。陳士鐸《辨證錄》中有"鼻 竅通腦"之說(shuō)，《瘡瘍?nèi)珪?shū)》則說(shuō)"鼻在面中，主一身之血運(yùn)，而鼻孔為肺之竅，其氣上通于腦， 下行于肺"。這些論述都闡明了經(jīng)鼻給藥治療腦部疾病的可行性。中藥經(jīng)鼻給藥治療腦部 疾病，已有豐富的文獻(xiàn)記載。晉?葛洪《肘后備急方》中有"偏頭痛方：用生蘿卜汁一蜆殼， 仰臥，注鼻，左痛注左，右痛注右，左右俱注，并得神效"的記載?！镀諠?jì)方》有治頭痛不可忍 方："用蒜一顆，去皮研汁，令病人仰臥垂頭，以銅箸點(diǎn)少許滴入鼻中，急令嘻入腦，眼中淚出 瘥"?！督饏T要略》中有"救卒死方，薤搗汁灌鼻中。又方，雄雞冠割取血，管吹內(nèi)鼻中"的描 述；《圣濟(jì)總錄》用龍腦雙丸方治療急風(fēng)口噤，方法是用青蔥筒子灌于鼻中，" 口立開(kāi)，大效"。 《圣濟(jì)總錄》用萊菔子半兩，生姜汁半臺(tái)，相和研極細(xì)，取汁，入麝香少許，滴鼻中暗入立定， 治偏頭痛。
[0006] 藥物的鼻黏膜吸收主要是被動(dòng)吸收過(guò)程，相對(duì)分子量〈1000的藥物和脂溶性藥物 容易被吸收，生物利用度高，一般可接近100%。藥物的化學(xué)形態(tài)是決定吸收的主要因素，如 將藥物轉(zhuǎn)變成鹽或酯可以增強(qiáng)吸收。分子量>1000的藥物，吸收效果差，但在吸收促進(jìn)劑的 作用下，吸收改善明顯。離子型、水溶性、親脂性及弱親脂性藥物都有報(bào)道能通過(guò)鼻黏膜吸 收，這與鼻腔中存在不同的吸收通道有關(guān)。鼻黏膜分布著豐富的水通道，數(shù)量上是直腸水通 道的2倍、空腸水通道的3倍，因此更容易吸收水溶性物質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種通竅散瘀鼻腔給藥制劑，本發(fā)明另一目的在于公開(kāi)通 竅散瘀鼻腔給藥制劑的制備方法。
[0008] 本發(fā)明通竅散瘀鼻腔給藥制劑由原料藥薄荷腦、丹皮酚、丹皮水提物及葛根提取 物加入藥學(xué)上有效的輔料制得。
[0009] 所述的葛根提取物的制備方法為：取葛根，加水5-10倍量煎煮三次，每次0. 5-3h， 濾過(guò)，合并濾液，濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 05-1. 10,緩慢加入乙醇至溶液中乙醇體積含量 達(dá)到50-60%，靜置，濾過(guò)；濾渣用40-60%乙醇洗滌，洗液與濾液合并，減壓回收乙醇至濾 液無(wú)醇味，通過(guò)已處理好的大孔樹(shù)脂柱，依次用水及30-80%乙醇洗脫，收集相應(yīng)的洗脫液， 回收乙醇，濃縮成稠膏，真空干燥，粉碎，即得。
[0010] 所述的丹皮酚、丹皮水提物的制備方法：取丹皮，加水5-10倍量，水蒸氣蒸餾，收 集相應(yīng)餾分，冷藏15-30h，析晶，過(guò)濾，干燥，即得丹皮酚；蒸餾后的水溶液另器收集得丹皮 水提物；
[0011] 藥渣加水5-10倍量煎煮，濾過(guò)，所得濾液與水蒸氣蒸餾所得濾液合并，濃縮至適 量，緩慢加入乙醇，至溶液中乙醇含量達(dá)到50-60%，靜置15-30h，濾過(guò)；減壓回收乙醇至濾 液無(wú)醇味，通過(guò)處理好的大孔樹(shù)脂柱，依次用水及30-80%乙醇洗脫，收集相應(yīng)的洗脫液，回 收乙醇，濃縮成稠膏，真空干燥，粉碎，即得丹皮酚。
[0012] 所述的原料藥的組成比例為：薄荷腦20-60質(zhì)量份，丹皮酚10-50質(zhì)量份，丹皮水 提物50-130質(zhì)量份，葛根提取物80-220質(zhì)量份。
[0013] 所述的原料藥的組成比例優(yōu)選：
[0014] 薄荷腦25質(zhì)量份，丹皮酷20質(zhì)量份，丹皮水提物60質(zhì)量份，葛根提取物100質(zhì)量 份；
[0015] 薄荷腦50質(zhì)量份，丹皮酚40質(zhì)量份，丹皮水提物120質(zhì)量份，葛根提取物120質(zhì) 量份；
[0016] 薄荷腦50質(zhì)量份，丹皮酚40質(zhì)量份，丹皮水提物100質(zhì)量份，葛根提取物200質(zhì) 量份；
[0017] 或薄荷腦45質(zhì)量份，丹皮酷30質(zhì)量份，丹皮水提物70質(zhì)量份，葛根提取物150質(zhì) 量份。
[0018] 所述的鼻腔給藥制劑包括鼻用噴霧劑、粉霧劑、原位凝膠劑、軟膏、乳劑、微乳、散 劑、滴鼻液、鼻用膜劑。
[0019] 所述的輔料包括純水、乙醇、1，2-丙二醇、乳糖、甘露醇、波洛沙姆P407、卡波姆、 HPMC、白凡士林、十八醇、單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、甘油、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、尼泊 金甲醋、植物油、肉豆蔻酸異丙醋、辛酸-癸酸甘油醋、Cremophor RH 40、Cremophor ELJj: 溫80、司盤(pán)60、磷脂、膽固醇、玻璃酸鈉、PVA、PVP中的一種或幾種。
[0020] 本發(fā)明通竅散瘀鼻腔給藥制劑的制備方法包括如下步驟：
[0021] 取薄荷腦、丹皮酚和葛根提取物，加入乙醇-丙二醇200-400體積份溶解，乙醇和 丙二醇的體積比為〇. 5-2 :0. 5-2 ;丹皮水提物用50-120體積份超純水溶解；合并兩組藥 液，用純水稀釋至1000體積份，混勻，加入輔料制備成通竅散瘀鼻腔給藥制劑。
[0022] 本發(fā)明通竅散瘀鼻腔給藥制劑的制備方法優(yōu)選如下步驟：
[0023] 取薄荷腦、丹皮酚和葛根提取物，加入乙醇-丙二醇300體積份溶解，乙醇和丙 二醇的體積比為1 :1 ;丹皮水提物用80體積份超純水溶解；合并兩組藥液，用純水稀釋至 1000體積份，混勻即得，加入輔料制備成通竅散瘀鼻腔給藥制劑。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述通竅散瘀鼻腔給藥制劑中薄荷腦能顯著促進(jìn)葛根提 取物的鼻腔黏膜吸收，使得鼻腔給藥比注射給藥的腦部藥物含量高，說(shuō)明以葛根素為代表 成分的葛根提取物鼻腔給藥后不僅通過(guò)血管途徑和嗅黏膜上皮通路，還經(jīng)嗅神經(jīng)通路進(jìn)入 腦部，而口服給藥后藥物入腦量不到注射給藥的20%，表明鼻腔給藥治療腦病的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1葛根提取物配伍薄荷腦各組的葛根素大鼠血藥經(jīng)時(shí)曲線。
[0026] 圖2葛根提取物配伍丹皮酚各組的葛根素大鼠血藥經(jīng)時(shí)曲線。
[0027] 圖3滴鼻液組I與注射液組W的葛根素大鼠血藥經(jīng)時(shí)曲線。
[0028] 圖4各滴鼻液組的葛根素小鼠血藥經(jīng)時(shí)曲線。
[0029] 圖5各滴鼻液組的葛根素小鼠腦藥經(jīng)時(shí)曲線。