一種(6s)-5-甲基四氫葉酸鈣口服營養(yǎng)補充劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種^S)-5-甲基四氫葉酸鈣口服營養(yǎng)補充 劑，本發(fā)明還涉及該制劑的制備方法。
【背景技術】
[0002] ^S)-5_甲基四氫葉酸鈣是組織或血葉酸的主要形式，參與體內多種重要的生化 反應。它在人體中不需要經(jīng)過繁瑣的酶促作用，可以直接被利用，避免單純服用葉酸造成的 維生素B12丟失，^S)-5-甲基四氫葉酸鈣有預防胎兒神經(jīng)管缺陷、動脈硬化、治療巨幼紅 細胞貧血等作用。以下是（6S)-5-甲基四氫葉酸鈣的化學結構式：
[0003]
[0004] (6S)-5-甲基四氫葉酸鈣的穩(wěn)定性差，常溫條件下保存易變色、含量明顯下降，降 解產物明顯增加，從而導致制劑的生物利用度偏低，藥效下降，甚至會引起毒副作用增加。 另外，由于制劑中（6S)-5-甲基四氫葉酸鈣的含量偏低，制備時難以混合均勾，導致制劑中 的含量均勻度比較差，進一步造成質量不穩(wěn)定。因此，研發(fā)質量更加穩(wěn)定的（6S)-5-甲基四 氫葉酸鈣制劑是葉酸補充劑領域亟待解決的技術難題。
[0005]CN104490887A公開了一種（6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽的穩(wěn)定藥物組合物，它通 過加入還原性物質保護（6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣不被氧化，從而規(guī)避由于降解造成的用 藥風險，同時確保（6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣的快速而可靠的釋放，該組合物用于口服避 孕。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術中存在的缺陷，提供一種^S)-5-甲基四氫葉酸鈣 的口服營養(yǎng)補充劑，以提高現(xiàn)有制劑的穩(wěn)定性、溶出度和生物利用度。
[0007] 本發(fā)明的技術方案是：
[0008] 一種（6S)-5-甲基四氫葉酸鈣口服營養(yǎng)補充劑，含有有效劑量的（6S)-5-甲基四 氫葉酸鈣，還含有用于分散^S)-5-甲基四氫葉酸鈣的水溶性聚合物載體，所述^S)-5-甲 基四氫葉酸鈣與水溶性聚合物載體的質量比為1 : 300~500。
[0009] 優(yōu)選地，所述的水溶性聚合物載體為非離子型纖維素醚，如乙基纖維素、甲基纖維 素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等，進一步優(yōu)選為乙基纖維素。
[0010] 優(yōu)選地，所述口服營養(yǎng)補充劑還含有符合膳食營養(yǎng)素參考攝入量的維生素和礦物 質，所述維生素為維生素A、維生素C、煙酰胺、維生素E、維生素B5、胡蘿卜素、維生素 B6、維生素B2、維生素Bl、葉酸、生物素、維生素D、維生素B12中的一種或多種；所述礦物質 為鎂、銅、錳、鐵、鋅中的一種或多種。
[0011] 優(yōu)選地，所述口服營養(yǎng)補充劑還含有藥學上可接受的賦型劑，如填充劑、粘合劑、 崩解劑、潤滑劑等。
[0012] 所述口服營養(yǎng)補充劑可以是任何一種適合臨床使用的固體劑型，如顆粒劑、片劑、 膠囊劑、散劑等，優(yōu)選為片劑或膠囊劑。
[0013] 一種（6S)-5-甲基四氫葉酸鈣口服營養(yǎng)補充劑的制備方法，它包括以下步驟：
[0014] 1)將水溶性聚合物載體溶解于水或乙醇水溶液中，得到質量濃度為15~30 %的 水溶性聚合物載體溶液；
[0015] 2)將（6S)-5-甲基四氫葉酸鈣分散于水溶性聚合物載體溶液中，使（6S)-5-甲基 四氫葉酸鈣與水溶性聚合物載體的質量比為1 : 300~500,攪拌、均質后進行噴霧干燥，得 到（6S)-5-甲基四氫葉酸鈣分散體；
[0016] 3)向（6S)-5_甲基四氫葉酸鈣分散體中加入符合膳食營養(yǎng)素參考攝入量的維生 素和礦物質，以及藥學上可接受的賦型劑，制成片劑或膠囊劑。
[0017] 優(yōu)選地，所述水溶性聚合物載體為乙基纖維素，所述水溶性聚合物載體溶液的質 量濃度為20~25%。
[0018] 優(yōu)選地，所述噴霧干燥的工藝條件是：進風溫度為130-160 °C，出風溫度為 50-70°C，進料速度為 10_20mL/min，噴霧氣壓為 0? 1-0. 5MPa。
[0019] 本發(fā)明的有益效果是：
[0020] 1)有效地提高了制劑中（6S) -5-甲基四氫葉酸鈣的溶出度，從而提高了 (6S)-5-甲基四氫葉酸鈣的生物利用度。
[0021] 2) (6S)-5_甲基四氫葉酸鈣不易被降解、氧化，從而提高了制劑的質量穩(wěn)定性和安 全性。
[0022] 3)在（6S)-5-甲基四氫葉酸鈣被稀釋300-500倍的前提下，提高了（6S)-5-甲基 四氫葉酸鈣在制劑中的分散均勻度，從而使產品質量更加可控，工藝更加簡單。
【具體實施方式】
[0023] 下面結合實施例對本發(fā)明進行詳細地說明，但不應理解為是對本發(fā)明保護范圍進 行的限制。
[0024] 實施例1
[0025] 1)分別取乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈉各160g溶解于640g濃度為50%的乙醇水溶液中，得到濃度為20%的水溶性聚合物 載體溶液；
[0026] 2)分別取0. 4g(6S)-5-甲基四氫葉酸鈣分散于上述五種水溶性聚合物載體溶 液中，攪拌、均質后進行噴霧干燥，控制進風溫度為150°C，出風溫度為60°C，進料速度為 10mL/min，噴霧氣壓為0. 3MPa，得到（6S)-5-甲基四氫葉酸鈣分散體粉末；
[0027] 3)將五種（6S)-5_甲基四氫葉酸f丐分散體粉末分別與80g微晶纖維素、115g乳糖 混勻，用乙醇制軟材，制粒，干燥后加入4g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和Ig硬脂酸鎂，混勻后壓 片。
[0028] 1.溶出度測定：
[0029] 取上述片劑各6片，按中國藥典2010年版二部附錄溶出度測定法，采用槳法，50轉 /分鐘，用pHI.O的鹽酸溶液作為溶出介質，依法操作，10min、20mim、30min、45min、60min 時抽取溶液5ml過濾，取續(xù)濾液20y1注入液相色譜儀檢測溶出度。同時制備以下對照片 劑：取0. 4g(6S) -5-甲基四氫葉酸鈣，與80g微晶纖維素、275g乳糖混勻，用乙醇制軟材，制 粒，干燥后加入4g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和Ig硬脂酸鎂，混勻后壓片。
[0030] 表1溶出度測定結果（％ )
[0031]
[0032] 由以上結果可以看出，實施例1制備的片劑（6S)-5_甲基四氫葉酸鈣的溶出明顯 比對照片