一種含有質(zhì)子泵抑制劑的片劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有質(zhì)子栗抑制劑的片劑的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 口服緩控釋制劑由于其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，在藥劑學(xué)領(lǐng)域的地位日益突出。多單元的口 服緩控釋制劑是今年來發(fā)展起來的一種新型藥物制劑技術(shù)。因?yàn)槠淠軌蛴行П苊庖蚓植克?物濃度過高對(duì)吸收部位粘膜的刺激性，降低毒副作用，改善藥物吸收，提高生物利用度；保 證用藥的安全性避免劑量突釋；降低因進(jìn)食和胃排空等引起的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的差異。
[0003] 多單元的口服控釋制劑可使活性物質(zhì)能夠被完整的傳送到可以迅速吸收的胃腸 道部位，保護(hù)藥物免遭胃酸的破壞。
[0004] 在現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種類型的多單元?jiǎng)┬偷目蒯屩苿?，其制備工藝采用微丸?片技術(shù)。但將包有控釋衣膜的小丸壓制成片劑時(shí)出現(xiàn)各種問題。如功能性保護(hù)衣在受壓后 破碎，導(dǎo)致其被滲透的胃腸液破壞。另外，微丸圓整度高、流動(dòng)性過剩，在壓片過程中易出現(xiàn) 物料分層造成產(chǎn)品含量均勻性問題。
[0005] 專利文獻(xiàn)CN95190819. 7公開了含有質(zhì)子栗抑制劑的多單元藥物制劑。該制劑通 過空白丸芯底噴包衣技術(shù)或擠出滾圓制得載藥丸芯，底噴包衣得到控釋微丸，再與壓片輔 料或空白顆粒混合壓片。底噴包衣技術(shù)制得的控釋微丸圓整度高，簡單的與微晶纖維素混 合后，將出現(xiàn)含量均勻度問題。擠出滾圓法中采用塑性材料微晶纖維素來改善微丸的韌性， 但擠出滾圓工藝復(fù)雜，影響因素繁多，有用小丸的收率很低，特別是所制備的微丸粒徑分布 會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，不利于商業(yè)化大生產(chǎn)的質(zhì)量控制。此外，通過空白顆粒來保護(hù) 微丸在壓片過程中不被壓碎。由于有些因素需要依賴經(jīng)驗(yàn)判斷，因此可能造成產(chǎn)品質(zhì)量不 穩(wěn)定，批次間差異大等。
[0006] 因此，有必要開發(fā)能夠克服上述現(xiàn)有技術(shù)缺陷的、制造工藝簡單、成本低、產(chǎn)品質(zhì) 量符合要求且穩(wěn)定的壓片方法及相應(yīng)處方。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種含有質(zhì)子栗抑制劑的片劑的 制備方法。本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)中意外地發(fā)現(xiàn)，對(duì)于質(zhì)子栗抑制劑，通過本發(fā)明的制備方法直接 壓片得到的片劑，完全可以改善現(xiàn)有技術(shù)片劑的缺陷；采用本發(fā)明制備方法制得的片劑能 夠穩(wěn)定釋放活性成分，完整的傳送到吸收部位；不僅顯著降低生產(chǎn)成本，而且能改善藥物生 物利用度以及穩(wěn)定性，并且克服控釋微丸圓整性過剩的直接壓片法制備所存在的含量均勻 度差的問題，使片劑質(zhì)量更有保證。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供的含有質(zhì)子栗抑制劑的片劑的制備方法，其中， 所述片劑由以下質(zhì)量百分比的組分通過直接壓片法制備得到：
[0009] 控釋微丸 25%~40% 稀釋劑 58%~70% 崩解劑 1%~5% 潤滑劑 0.1%~1%
[0010] 所述制備方法包括以下步驟：
[0011] (1)將質(zhì)子栗抑制劑包裹在空白丸芯的表面制備載藥丸芯；其中，所述質(zhì)子栗抑 制劑和空白丸芯的質(zhì)量比為0.4~1:1 ;
[0012] (2)給上述載藥丸芯包隔離衣制備隔離小丸；所述隔離衣的重量為所述載藥丸芯 重量的40%~60% ;
[0013] (3)給上述隔離小丸包腸溶衣制備控釋微丸；所述腸溶衣的重量為所述隔離小丸 重量的55%~75% ;
[0014] (4)將所述控釋微丸、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑混合、過篩得到物料；
[0015] (5)將上述物料直接壓片，即得所述片劑；
[0016] 所述步驟（4)中，所述混合是先將粒徑較小的稀釋劑與控釋微丸混合；再將該混 合物和粒徑較大的稀釋劑混合；所述粒徑較小的稀釋劑和粒徑較大的稀釋劑選自纖維素類 的一種或幾種。
[0017] 優(yōu)選地，所述步驟（4)中，所述混合具體為：
[0018] 將所述控釋微丸、粒徑較小的稀釋劑和崩解劑混合、過篩得到混合物，再將該混合 物、粒徑較大的稀釋劑混合，然后與過篩后的潤滑劑混合得到物料；或者，
[0019] 將所述控釋微丸和粒徑較小的稀釋劑混合、過篩得到混合物，再將該混合物、粒徑 較大的稀釋劑和崩解劑混合，然后與過篩后的潤滑劑混合得到物料。
[0020] 優(yōu)選地，所述粒徑較小的稀釋劑和粒徑較大的稀釋劑均為微晶纖維素（優(yōu)選可以 直接壓片型的）。
[0021] 更優(yōu)選地，所述粒徑較小的稀釋劑為微晶纖維素PH101 ;所述粒徑較大的稀釋劑 為微晶纖維素PH200。
[0022] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述微晶纖維素PH101的粒徑為30~50ym;所述微晶纖維素 PH200的粒徑為180~200ym。
[0023] 優(yōu)選地，所述微晶纖維素PH101和微晶纖維素PH200的質(zhì)量比為1:0. 4~4。
[0024] 更優(yōu)選地，所述微晶纖維素PH101和微晶纖維素PH200的質(zhì)量比為1:0. 5~3。
[0025] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述微晶纖維素PH101和微晶纖維素PH200的質(zhì)量比為1:2。
[0026] 其中，所述"粒徑較小的稀釋劑"以所選用的所有稀釋劑進(jìn)行比較而言，但不影響 處方適宜的流動(dòng)性為準(zhǔn)。
[0027] 優(yōu)選地，所述"粒徑較小的稀釋劑與控釋微丸混合"中，混合時(shí)間為5~20分鐘， 混合速度為5~30轉(zhuǎn)/分鐘。優(yōu)選地，混合時(shí)間為10~15分鐘，混合速度為10~25轉(zhuǎn) /分鐘。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，混合時(shí)間為10分鐘，混合速度為10轉(zhuǎn)/分鐘。
[0028] 優(yōu)選地，所述"將該混合物和粒徑較大的稀釋劑混合"中，混合時(shí)間為5~20分鐘， 混合速度為5~30轉(zhuǎn)/分鐘。優(yōu)選地，混合時(shí)間為10~15分鐘，混合速度為10~25轉(zhuǎn) /分鐘。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，混合時(shí)間為15分鐘，混合速度為10轉(zhuǎn)/分鐘。
[0029] 本發(fā)明選用粒徑不同的稀釋劑，目的是通過粒徑較小的稀釋劑（例如微晶纖維素 PH101)將控釋微丸包裹起來，再與其他輔料進(jìn)行混合，保證片劑的含量及含量均勻度。
[0030] 所述步驟⑷中，過篩使用的篩網(wǎng)大小能夠?qū)⑺隹蒯屛⑼桧樌^篩即可；優(yōu)選 地，使用大于所述控釋微丸的粒徑尺寸的篩網(wǎng)；在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用略大于所 述控釋微丸粒徑尺寸的篩網(wǎng)。
[0031] 所述混合可以是將物料加入到混合器中進(jìn)行混合。
[0032] 優(yōu)選地，所述潤滑劑為預(yù)先過篩的，所述篩網(wǎng)一般為16~30目，優(yōu)選為16~25 目，更優(yōu)選為20目。
[0033] 優(yōu)選地，所述步驟（5)中，適當(dāng)調(diào)節(jié)壓片壓力，使壓制的片劑脆碎度合格，保證產(chǎn) 品在運(yùn)輸過程中不出現(xiàn)裂片問題。
[0034] 所述空白丸芯為本技術(shù)領(lǐng)域公知，可以采用如蔗糖丸芯、蔗糖淀粉丸芯、乳糖丸芯 等，優(yōu)選為蔗糖丸芯。
[0035] 所述空白丸芯的粒徑為0? 20~0? 36mm，優(yōu)選為0? 212~0? 355mm。
[0036] 優(yōu)選地，所述質(zhì)子栗抑制劑和空白丸芯的質(zhì)量比為0.8~1:1 ;更優(yōu)選為1:1。
[0037] 優(yōu)選地，步驟（1)中，所述包裹是將質(zhì)子栗抑制劑溶于或混懸于粘合劑溶液中配 成溶液或混懸液，通過底噴包衣法包裹在空白丸芯上；所述粘合劑為羥丙甲纖維素（優(yōu)選 為羥丙甲纖維素E5)。所述粘合劑溶液為水溶液，其濃度優(yōu)選為5% (W/V)。
[0038] 對(duì)于多單元的制劑，若采用直接壓片法，可能出現(xiàn)難以克服的片劑含量均勻度問 題。本發(fā)明通過選擇具有適宜的流動(dòng)性的物料，以及合適的混合方式來保證粉末直接壓片 法制備的片劑的含量均勻度。
[0039] 術(shù)語"適宜的流動(dòng)性"一般指粉體混合物能迅速且均勻地流動(dòng)，從而能均勻地充填 于沖模中。
[0040] 具體而言，本發(fā)明具有適宜的流動(dòng)性的物料具有如上所述的組成和配方。
[0041] 術(shù)語"合適的混合方式" 一般指所用的混合方式能夠使制得片劑的含量均勻度符 合要求或達(dá)到更高的水平。
[0042] 對(duì)于本發(fā)明的片劑，為了防止控釋微丸流動(dòng)性過剩，采用分步混合方法，即用粒徑 較小的微晶纖維素將控釋微丸包裹起來，從而避免控釋微丸不均勻分布而影響含量均勻 度。另外，粒徑較大的微晶纖維素在壓片時(shí)承受一定的壓力，從而保證控釋微丸不被壓碎， 以此來提高控釋微丸的抗壓能力和好的穩(wěn)定性。
[0043] 本發(fā)明也通過在混合過程中，采用過篩方法，將預(yù)混合的物料進(jìn)行過篩，防止細(xì)粉 粘結(jié)，使得控釋微丸更好的分散，壓制片的含量均勻度好。
[0044] 本發(fā)明的片劑中的活性成分為質(zhì)子栗抑制劑，其主要用于治療與胃酸有關(guān)的消化 系統(tǒng)紊亂性疾病，例如已知命名的蘭索拉唑、泮托帕唑、奧美拉唑或埃索美拉唑等。但是由 于結(jié)構(gòu)中亞砜基的存在，在酸性介質(zhì)中極其敏感，易被酸性化合物催化快速降解。
[0045] 為了隔離活性成分與酸性的腸溶衣材料發(fā)生反應(yīng)，影響穩(wěn)定性，同時(shí)提高控釋微 丸的韌性，保證產(chǎn)品有很好的耐酸能力，本發(fā)明對(duì)載藥丸芯包裹腸溶衣（控釋衣膜層）前進(jìn) 行包隔離衣的步驟。
[0046] 所述隔離衣的材料為包衣材料/粘合劑以及任選的抗粘劑。所述隔離衣的材料并 無限制，可以是本領(lǐng)域中的常用包衣材料，如低粘度的羥丙甲纖維素、聚維酮、羥丙基纖維 素、乙基纖維素等中的一種或幾種。同時(shí)還可以添加常用的抗粘劑，如滑石粉、硬脂酸