一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)又名沐舒痰，是一種呼吸道潤(rùn)滑祛痰藥和 粘液溶解藥，鹽酸氨溴索，化學(xué)名稱(chēng)為反式_4-[ (2-氨基一 3,5_二溴芐基）氨基]環(huán)己醇 鹽酸鹽，為白色至微黃色結(jié)晶性粉末；鹽酸氨溴索具有粘液排除促進(jìn)作用及溶解分泌物的 特性，它可促進(jìn)呼吸道內(nèi)粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進(jìn)排痰，改善呼 吸狀況。能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌、氣道液的分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)。鹽酸氨溴索在臨床上 廣泛用于各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。
[0003] 目前，關(guān)于鹽酸氨溴索的多晶型已經(jīng)公開(kāi)了很多專(zhuān)利和文獻(xiàn)。
[0004] 專(zhuān)利ZL201210513123. 6公開(kāi)了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型制得的藥 物組合物，所述的鹽酸氨溴索晶型在以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在 6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，2Γ，22°，24° 處顯示出特征衍射峰。
[0005] 專(zhuān)利ZL201210231927. 7涉及一種無(wú)定型鹽酸氨溴索化合物及其制備方法，該無(wú) 定型粉末的X射線粉末衍射圖譜無(wú)明顯的特征峰。
[0006] 專(zhuān)利申請(qǐng)201410071920. 2涉及一種鹽酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本發(fā)明的 鹽酸氨溴索使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。鹽酸氨溴索口腔 崩解片中含有鹽酸氨溴索10-30重量份、填充劑50-80重量份、崩解劑10-15重量份、助流 劑0. 3-1. 6重量份、潤(rùn)滑劑0. 4-1. 6重量份、矯味劑8-16重量份。
[0007] 鹽酸氨溴索難溶于水，對(duì)制劑的制備帶來(lái)很大困難，本發(fā)明提出了一種新的鹽酸 氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，方便了各種制劑的制備，利用本發(fā)明提供 鹽酸氨溴索晶型化合物制成的組合物制備方法簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好、流動(dòng)性高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，所述的組合物由鹽酸氨溴索、碳酸 鈉組成；所述的鹽酸氨溴索為晶體，使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0010] 優(yōu)選地，以重量份計(jì)，所述組合物由1重量份的鹽酸氨溴索、〇. 001-0. 003重量份 的碳酸鈉組成。
[0011] 優(yōu)選地，以重量份計(jì)，所述組合物由1重量份的鹽酸氨溴索、〇. 002重量份的碳酸 鈉組成。
[0012] 所述組合物的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱(chēng)取鹽酸氨溴索晶體和碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0013] 所述鹽酸氨溴索的晶體的制備方法包括以下步驟： 1) 取鹽酸氨溴索原料藥，加入體積為鹽酸氨溴索重量的4倍的甲醇，攪拌使全部溶解； 2) 將異丙醚和異丙醇以1:3. 5的體積比配制成混合溶液； 3) 室溫下，在功率為0. 6KW的超聲場(chǎng)下向步驟1)所得的溶液中加入配制成的混合溶 液，其中混合溶液的加入量為甲醇體積的7倍，加畢關(guān)閉超聲場(chǎng)，降溫至-5°C，靜置3小時(shí)， 析出晶體，經(jīng)干燥得到所述的鹽酸氨溴索化合物。
[0014] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的鹽酸氨溴索新晶 型，該鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性 質(zhì)，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的鹽酸氨溴索化合物具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，方便了各 種制劑的制備，利用本發(fā)明提供鹽酸氨溴索晶型化合物制成的組合物制備方法簡(jiǎn)單、穩(wěn)定 性好、流動(dòng)性高。
【附圖說(shuō)明】
[0015] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體使用CU-K α射線測(cè)量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0017] 實(shí)施例1:鹽酸氨溴索晶體的制備 1) 取鹽酸氨溴索原料藥，加入體積為鹽酸氨溴索重量的4倍的甲醇，攪拌使全部溶解； 2) 將異丙醚和異丙醇以1:3. 5的體積比配制成混合溶液； 3) 室溫下，在功率為0. 6KW的超聲場(chǎng)下向步驟1)所得的溶液中加入配制成的混合溶 液，其中混合溶液的加入量為甲醇體積的7倍，加畢關(guān)閉超聲場(chǎng)，降溫至-5°C，靜置3小時(shí)， 析出晶體，經(jīng)干燥得到所述的鹽酸氨溴索化合物。
[0018] 制備得到的鹽酸氨溴索晶體使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示，高效液相色譜測(cè)定其純度為99. 8%。
[0019] 實(shí)施例2:鹽酸氨溴索組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸氨溴索晶體1重量份，碳酸鈉0. 001重量份。
[0020] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取鹽酸氨溴索晶體和碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 實(shí)施例3:鹽酸氨溴索組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸氨溴索晶體1重量份，碳酸鈉0. 002重量份。
[0022] 制備方法為： (1)按比例稱(chēng)取鹽酸氨溴索晶體和碳酸鈉，充分混合； (2)分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0023] 實(shí)施例4:鹽酸氨溴索組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸氨溴索晶體1重量份，碳酸鈉〇. 003重量份。
[0024] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取鹽酸氨溴索晶體和碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0025] 實(shí)驗(yàn)例1:流動(dòng)性實(shí)驗(yàn) 本實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1的鹽酸氨溴索化合物的流動(dòng)性進(jìn)行檢測(cè)，采用固定漏斗 法，將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，使鹽酸氨溴索化合物從漏斗口自由流下，直到形成的 圓錐體頂部與漏斗口接觸，測(cè)出鹽酸氨溴索化合物堆積層的斜邊與水平線的夾角（休止角 Θ )。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。 表1 :流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
從表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物的流動(dòng)性很好。
[0026] 實(shí)驗(yàn)例2:溶解度對(duì)比試驗(yàn) 將以下鹽酸氨溴索的溶解度進(jìn)行檢測(cè)， 對(duì)比例1 :市售鹽酸氨溴索(武漢英和制藥有限公司）； 對(duì)比例2 :按照專(zhuān)利ZL201210513123. 6的實(shí)施例1制備； 對(duì)比例3 :按照專(zhuān)利ZL201210231927. 7的實(shí)施例1制備； 對(duì)比例4 :按照專(zhuān)利申請(qǐng)201410071920. 2的實(shí)施例1制備； 1.測(cè)定在20°C條件下100g水的飽和溶液中鹽酸氨溴索的質(zhì)量；實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所 不。
[0027] 表2溶解度對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果
由表2可以看出，本發(fā)明鹽酸氨溴索的水溶性大大提高，給制劑制備帶來(lái)了方便。
[0028] 實(shí)驗(yàn)例3:影響因素實(shí)驗(yàn) 1.高溫試驗(yàn) 取實(shí)施例2制備得到的粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于40±2°C溫度下 放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果與0天比 較。
[0029] 2.高濕度試驗(yàn) 取實(shí)施例2制備得到的粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，在25±2°C相對(duì)濕 度90%± 5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)， 試驗(yàn)結(jié)果與0天比較。
[0030] 3.強(qiáng)光照射試驗(yàn) 取實(shí)施例2制備得到的粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，置于照度為45001x 的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果與0 天比較。結(jié)果見(jiàn)下表： 表3影響因素試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的鹽酸氨溴索粉針劑，其穩(wěn)定性好，流動(dòng)性高，在高溫、高 濕、強(qiáng)光照條件下，均保持性能穩(wěn)定。對(duì)本發(fā)明其他實(shí)施例制備得到的鹽酸氨溴索粉針劑進(jìn) 行影響因素實(shí)驗(yàn)，得到了相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，其特征在于：所述的組合物由鹽 酸氨溴索、碳酸鈉組成；所述的鹽酸氨溴索為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉 末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，其特征在于： 以重量份計(jì)，所述組合物由1重量份的鹽酸氨溴索、〇. 001-0. 003重量份的碳酸鈉組成。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，其特征在于： 以重量份計(jì)，所述組合物由1重量份的鹽酸氨溴索、〇. 002重量份的碳酸鈉組成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，其特 征在于，所述組合物的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱(chēng)取鹽酸氨溴索晶體和碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，其特征在于， 所述鹽酸氨溴索的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 取鹽酸氨溴索原料藥，加入體積為鹽酸氨溴索重量的4倍的甲醇，攪拌使全部溶 解； (2) 將異丙醚和異丙醇以1:3. 5的體積比配制成混合溶液； (3) 室溫下，在功率為0. 6KW的超聲場(chǎng)下向步驟（1)所得的溶液中加入配制成的混合溶 液，其中混合溶液的加入量為甲醇體積的7倍，加畢關(guān)閉超聲場(chǎng)，降溫至-5°C，靜置3小時(shí)， 析出晶體，經(jīng)干燥得到所述的鹽酸氨溴索化合物。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物由鹽酸氨溴索、碳酸鈉組成。所述的鹽酸氨溴索為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所述，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的鹽酸氨溴索，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的鹽酸氨溴索化合物具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，方便了各種制劑的制備，利用本發(fā)明提供鹽酸氨溴索晶型化合物制成的組合物制備方法簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好、流動(dòng)性高。
【IPC分類(lèi)】A61P11/10, C07C213/10, A61P11/00, C07C215/44, A61K31/137, A61K9/14
【公開(kāi)號(hào)】CN105125530
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510544330
【發(fā)明人】劉學(xué)鍵
【申請(qǐng)人】青島藍(lán)盛洋醫(yī)藥生物科技有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年12月9日
【申請(qǐng)日】2015年8月31日