一種穩(wěn)定的糖-鐵復(fù)合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種穩(wěn)定的糖-鐵復(fù)合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鐵是人體必須的微量元素，缺鐵的治療對缺鐵性貧血的病人是十分必要的，靜脈 注射鐵劑是治療多種缺鐵性疾病的有效手段，如嚴(yán)重的缺鐵性貧血、腸內(nèi)鐵吸收障礙、腸內(nèi) 鐵吸收不耐受、口服無效的缺鐵性疾?。ㄈ缤肝龌颊撸?br>[0003] 糖-鐵復(fù)合物是目前廣泛應(yīng)用的抗缺鐵性貧血的補(bǔ)鐵劑，特別是應(yīng)用于腎臟疾病 血液透析所導(dǎo)致的缺鐵性貧血，具有快速高效、定位準(zhǔn)確、危險性低的優(yōu)點(diǎn)。
[0004] -個意外的機(jī)會，我們發(fā)現(xiàn)有部分糖-鐵復(fù)合物，如羧基麥芽糖鐵，制得的溶液 (濃度50mgFe/ml，pH5-7)在較短的時間內(nèi)，比如24小時內(nèi)，即發(fā)生交聯(lián)絮凝的現(xiàn)象形成 果凍狀半固體或者有絮狀沉淀，這樣的產(chǎn)品穩(wěn)定性較差，若制成注射液，具有較大的安全隱 患。
[0005] Dr. Nissim在〈〈Preparation and Standardisation of Saccharated Iron Oxide forlntravenous Adminstratior〇〉The Lancet. April 23,1949. (686-689)提出了糖鐵復(fù)合 物濁點(diǎn)的概念，文中指出糖-鐵復(fù)合物的溶液pH是影響糖和鐵核心結(jié)合的重要因素。文中 指出，蔗糖和氫氧化鐵形成的糖-鐵復(fù)合物，在溶液pH下降至約4-5的范圍，溶液會立刻發(fā) 生渾濁。但截止目前，尚沒有文獻(xiàn)提出羧基麥芽糖鐵溶液存在和蔗糖鐵相同的現(xiàn)象。而實(shí)踐 中，我們將制得的上述羧基麥芽糖鐵溶液PH調(diào)節(jié)至1左右，仍然沒有發(fā)生所謂的渾濁現(xiàn)象； 而在相同pH和濃度情況下（5-7,濃度50mgFe/ml，此為羧基麥芽糖鐵注射液的濃度和pH)， 制得的羧基麥芽糖鐵復(fù)合物其發(fā)生交聯(lián)絮凝的嚴(yán)重程度卻各有不同。
[0006] 至目前為止，羧基麥芽糖鐵復(fù)合物發(fā)生交聯(lián)絮凝的不穩(wěn)定性依然存在。且尚沒有 文獻(xiàn)注意到羧基麥芽糖鐵復(fù)合物有發(fā)生交聯(lián)絮凝的風(fēng)險。目前，對羧基麥芽糖鐵復(fù)合物交 聯(lián)絮凝現(xiàn)象的研究尚處于空白。
[0007] 如上所述，我們在一個意外的機(jī)會，發(fā)現(xiàn)了羧基麥芽糖鐵的交聯(lián)絮凝現(xiàn)象，并通過 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，羧基麥芽糖鐵復(fù)合物中游離糖的含量是影響其交聯(lián)絮凝的關(guān)鍵因素。
[0008] 基于以上發(fā)現(xiàn)發(fā)明人完成了本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供了一種穩(wěn)定的糖-鐵復(fù)合物。
[0010] 本發(fā)明的另一個目的是提供用于制備所述復(fù)合物的方法。
[0011] 本發(fā)明的目的可以通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0012] 本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，所述的糖-鐵復(fù)合物的交聯(lián)絮凝的發(fā)生和其中的游離糖比 例密切相關(guān)，當(dāng)游離糖比例一旦小于一定的比例，糖-鐵復(fù)合物溶液就會在很短的時間內(nèi)， 比如24小時內(nèi)，即發(fā)生交聯(lián)絮凝形成果凍狀半固體或者有絮狀沉淀。只有控制游離糖比例 在合適的范圍內(nèi)，才能保證所述糖-鐵復(fù)合物具有較高的穩(wěn)定性。游離糖的含量可以通過 透析膜處理前后的糖含量之差計算得到。
[0013] 具體的，本發(fā)明涉及一種的用于制備注射劑的糖-鐵復(fù)合物，包含與氫氧化鐵復(fù) 合的結(jié)合糖以及少量未與氫氧化鐵復(fù)合的游離糖，其必須同時滿足以下條件：糖-鐵復(fù)合 物中（1)鐵含量與總糖含量的質(zhì)量比例為1:0. 8至1:2. 0 ;并且（2)游離糖的含量不小于 總糖含量的1.0%。此時，所述的復(fù)合物具有較好的穩(wěn)定性。其中，本發(fā)明所述的結(jié)合糖優(yōu) 選羧基麥芽糊精、低聚麥芽糖、麥芽糖、蔗糖或葡萄糖的一種或多種；所述的游離糖相應(yīng)地 優(yōu)選羧基麥芽糊精、低聚麥芽糖、麥芽糖、蔗糖或葡萄糖的一種或多種。
[0014] 優(yōu)選的用于制備注射劑的糖-鐵復(fù)合物，包含與氫氧化鐵復(fù)合的結(jié)合糖以及少量 未與氫氧化鐵復(fù)合的游離糖，其同時滿足以下條件：糖-鐵復(fù)合物中1)鐵含量與總糖含量 的比例為1:1. 2至1:1.8 ;并且⑵游離糖的含量占總糖含量的1 %~20%。
[0015] 進(jìn)一步優(yōu)選的用于制備注射劑的糖-鐵復(fù)合物，包含與氫氧化鐵復(fù)合的結(jié)合糖以 及少量未與氫氧化鐵復(fù)合的游離糖，其同時滿足以下條件：糖-鐵復(fù)合物中1)鐵含量與總 糖含量的比例為1:1. 2至1:1.6 ;并且（2)游離糖的含量占總糖含量的1 %~5%。
[0016] 同時，以上所述的糖-鐵復(fù)合物具有11，0000-230, OOODa的重均分子量。
[0017] 以上優(yōu)選的糖-鐵復(fù)合物40°C下加速穩(wěn)定性研究表明其分子穩(wěn)定性更佳。
[0018] 本發(fā)明還提供了一種用于制備所述糖-鐵復(fù)合物的方法，其制備方法包括以下步 驟：
[0019] (1)將糖與水溶性鐵鹽或氫氧化鐵在水溶液中結(jié)合；
[0020] (2)向得到的水溶液中加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6. 5-10 ;
[0021] (3)加熱得到的溶液至45°C -55°C，直至所述溶液變成黑色或深棕色膠體溶液，以 將所述的氫氧化鐵膠體與糖絡(luò)合得到糖-鐵復(fù)合物；
[0022] (4)糖-鐵復(fù)合物經(jīng)純化得到相應(yīng)的糖鐵復(fù)合物，并且進(jìn)一步經(jīng)過干燥、粉碎等常 規(guī)操作得到糖鐵復(fù)合物的粉末。所得糖鐵復(fù)合物，測定總糖和游離糖含量，加入羧基麥芽糊 精、低聚麥芽糖、麥芽糖、蔗糖或葡萄糖的一種或多種，使得其游離糖含量在規(guī)定的范圍之 內(nèi)。
[0023] 步驟（1)中所述的糖優(yōu)選羧基麥芽糊精；水溶性鐵鹽優(yōu)選氯化鐵；其中糖與鐵的 投加重量比優(yōu)選2 :1至1 :1。
[0024] 步驟（4)中純化步驟優(yōu)選醇析，其中醇析溶劑優(yōu)選乙醇或甲醇，醇析溶劑的質(zhì)量 為所得料液中水質(zhì)量的〇. 5 - 0. 8倍。
[0025] 本發(fā)明所述的用于制備注射液的糖-鐵復(fù)合物，具有較好的穩(wěn)定性，配制成注射 液后不會形成果凍狀半固體或者有絮狀沉淀。
[0026] 本發(fā)明的有益效果：
[0027] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的羧基麥芽糖鐵復(fù)合物，并且提供了用于 制備所述復(fù)合物的方法。所述糖-鐵復(fù)合物克服了現(xiàn)有合成方法制得的糖-鐵復(fù)合物不穩(wěn) 定性的缺點(diǎn)，能夠使得其注射液在儲存過程中不產(chǎn)生沉淀或凝膠化，從而降低在治療缺鐵 性貧血等疾病中病人的不良反應(yīng)，提尚鐵利用率。 具體實(shí)施例 [0028] 實(shí)施例1
[0029] 將I. 5kg羧基麥芽糊精，2. 9kg氯化鐵和6kg純化水加入到反應(yīng)釜中，溶液用20 % 的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH = 6. 55,加熱至50°C反應(yīng)5h，得到黑色或深棕色膠體溶液。將 反應(yīng)液降溫至35°C以下，加入4. 8kg的乙醇，醇析得到羧基麥芽糖鐵復(fù)合物濕品，濕品經(jīng)干 燥、粉碎得到羧基麥芽糖鐵粉末。
[0030] 樣品測定總糖含量、游離糖含量、鐵含量及分子量，并將樣品配制成50mg鐵/ml的 糖-鐵復(fù)合物溶液，pH調(diào)節(jié)至5-7,室溫放置24小時觀察樣品穩(wěn)定性。
[0031] 樣品檢測結(jié)果：總糖40. 7%，鐵含量27. 2%，糖鐵比1. 5:1，游離糖12. 0%，分子量 152870Da。復(fù)合物溶液室溫放置24小時無沉淀或凝膠化。40°C 30天加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，分 子量 163800Da。
[0032] 實(shí)施例2
[0033] 將I. 5kg羧基麥芽糊精，2. 9kg氯化鐵和6kg純化水加入到反應(yīng)釜中，溶液用20% 的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH = 8. 60,加熱至45°C反應(yīng)5h，得到黑色或深棕色膠體溶液。將反 應(yīng)液降溫至35°C以下，加入3kg的乙醇，醇析得到羧基麥芽糖鐵復(fù)合物濕品，濕品經(jīng)干燥、 粉碎得到羧基麥芽糖鐵粉末。
[0034] 樣品測定總糖含量、游離糖含量、鐵含量及分子量，并將樣品配制成50mg鐵/ml的 糖-鐵復(fù)合物溶液，pH調(diào)節(jié)至5-7,室溫放置24小時觀察樣品穩(wěn)定性。
[0035] 樣品檢測結(jié)果：總糖41.0%，鐵含量28. 2%，糖鐵比1.5:1，游離糖1.5%，分子量 188050Da。復(fù)合物溶液室溫放置24小時無沉淀或凝膠化。40°C 30天加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，分 子量 187150Da。
[0036] 實(shí)施例3
[0037] 將I. 5kg羧基麥芽糊精，2. 9kg氯化鐵和6kg純化水加入到反應(yīng)釜中，溶液用20 % 的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH = 9. 95,加熱至55°C反應(yīng)5h，得到黑色或深棕色膠體溶液。將 反應(yīng)液降溫至35°C以下，加入4. 2kg的乙醇，醇析得到羧基麥芽糖鐵復(fù)合物濕品，濕品經(jīng)干 燥、粉碎得到羧基麥芽糖鐵粉末。
[0038] 樣品測定總糖含量、游離糖含量、鐵含量及分子量，并將樣品配制成50mg鐵/ml的 糖-鐵復(fù)合物溶液，pH調(diào)節(jié)至5-7,室溫放置24小時觀察樣品穩(wěn)定性。
[0039] 樣品檢測結(jié)果：總糖40. 9%，鐵含量27. 5%，糖鐵比1.5:1，游離糖6. 4%，分子量 176520Da。復(fù)合物溶液室溫放置24小時無沉淀或凝膠化。40°C 30天加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，分 子量 183580Da。
[0040] 實(shí)施例4
[0041 ] 將I. 3kg羧基麥芽糊精，2. 9kg氯化鐵和6kg純化水加入到反應(yīng)釜中，溶液用20 % 的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH = 9. 85,加熱至55°C反應(yīng)5h，得到黑色或深棕色膠體溶液。將 反應(yīng)液降溫至35°C以下，加入4. 2kg的甲醇，醇析得到羧基麥芽糖鐵復(fù)合物濕品，濕品經(jīng)干 燥、粉碎得到羧基麥芽糖鐵粉末。
[0042] 樣品測定總糖含量、游離糖含量、鐵含量及分子量，并將樣品配制成50mg鐵/ml的 糖-鐵復(fù)合物溶液，pH調(diào)節(jié)至5-7,室溫放置24小時觀察樣品穩(wěn)定性。
[0043] 樣品檢測結(jié)果：總糖38. 2%，鐵含量27. 9%，糖鐵比1.2:1，游離糖4. 2%，分子量 159580Da。復(fù)合物溶液室溫放置24小時無沉淀或凝膠化。40°C 30天加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，分 子量 160221Da。
[0044] 實(shí)施例5
[0045] 將2kg羧基麥芽糊精，2. 9kg氯化鐵和7kg純化水加入到反應(yīng)釜中，溶液用20 %的 氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH = 8. 66,加熱至50°C反應(yīng)5h，得到黑色或深棕色膠體溶液。將反 應(yīng)液降溫至35°C以下，加入5. 25kg的乙醇，醇析得到羧基麥芽糖鐵復(fù)合物濕品，濕品經(jīng)干 燥、粉碎得到羧基麥芽糖鐵粉末。
[0046] 樣品測定總糖含量、游離糖含量、鐵含量分子量，并將樣品配制成50mg鐵/ml的 糖-鐵復(fù)合物溶液，pH調(diào)節(jié)至5-7,室溫放置24小時觀察樣品穩(wěn)定性。
[0047] 樣品檢測結(jié)果：總糖48. 6%，鐵含量24. 5%，糖鐵比1. 98:1，游離糖7. 5%，分子量 157850Da。復(fù)合物溶液室溫放置24小時無沉淀或凝膠化。40°C 30天加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，分 子量 180850Da。
[0048] 實(shí)施例6
[0049] 將2kg羧基麥芽糊精，2. 9kg氯化鐵和7kg純化水加入到反應(yīng)釜中，溶液用20 % 的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH =7. 00,加熱至48°C反應(yīng)5h，得到黑色或深棕色膠體溶液。將 反應(yīng)液降溫至35°C以下，加入3. 5kg的乙醇，醇析得到羧基麥芽糖鐵復(fù)合物濕品，濕品經(jīng)干 燥、粉碎得到羧基麥芽糖鐵粉末。
[0050] 樣品測定總糖含量、游離糖含量、鐵含量及分子量，并將樣品配制成50mg鐵/ml的 糖-鐵復(fù)合物溶液，pH調(diào)節(jié)至5-7,室溫放