具有特定體外溶解曲線或藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的多奈哌齊的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多奈哌齊的定時(shí)釋放藥物組合物，其中該組合物提供了與腦中的 乙酰膽堿（Ach)水平的晝夜節(jié)律相對(duì)應(yīng)的血漿多奈哌齊濃度曲線。該組合物使包括入睡困 難、睡眠中多次覺醒、夢(mèng)魘、擾亂的睡眠-覺醒節(jié)律和清晨覺醒的睡眠障礙的發(fā)生率降低， 并且還使患有阿茲海默氏癥的受試者中所觀察到的日落作用的發(fā)病率降低?？诜o藥該組 合物使胃腸（GI)副作用的發(fā)生率減少。
【背景技術(shù)】
[0002] 化學(xué)上作為（±) -2, 3-二氫-5, 6-二甲氧基2_[ [1-(苯甲基）-4-哌啶基] 甲基]-IH-茚-1-酮已知的多奈哌齊是乙酰膽堿酯酶的可逆抑制劑。目前在商品名 Aricq)tK或Aricep_(下以5mg、10mg和23mg劑量的片劑劑量形式出售，或作為口服崩解片 (Arice|rt?QDT)出售。Adccpf23mg薄膜包衣片劑是緩釋制劑。多奈哌齊表現(xiàn)出對(duì)已經(jīng) 確立為輕度、中度和重度阿茲海默氏疾病的阿茲海默氏癥類型的癡呆有療效。
[0003] 阿茲海默氏癥（AD)是與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，其以記憶逐漸喪失和高度 認(rèn)知功能的惡化為特征。除了認(rèn)知功能和記憶的缺失的傳統(tǒng)癥狀，AD還以顯著改變的晝夜 節(jié)律為特征，由此以外與衰老相關(guān)。AD患者睡眠-覺醒周期比健康個(gè)體更加混亂，這可加劇 行為障礙和記憶紊亂。
[0004] 睡眠-覺醒周期包括三個(gè)主要階段：覺醒、非快速眼動(dòng)（NREM)睡眠和快速眼動(dòng) (REM)睡眠。在睡眠深度的基礎(chǔ)上，NREM睡眠被細(xì)分為多個(gè)階段。健康的年輕成人中，睡眠 通常在最輕階段開始（NREM階段1)，進(jìn)展經(jīng)過階段2并進(jìn)入最深度睡眠狀態(tài)（階段3)以及 也稱為S或慢波睡眠的階段4。睡眠者然后進(jìn)展回較淺睡眠，然后進(jìn)入REM睡眠。健康個(gè) 體中，典型的8小時(shí)時(shí)間段的睡眠包含這些交替的睡眠階段的4個(gè)或5個(gè)循環(huán)，偶有伴有短 暫覺醒。在大多成年人中REM睡眠占總睡眠時(shí)間的20-25%。
[0005] 眾所周知，夢(mèng)魘發(fā)生在睡眠的REM階段。現(xiàn)有的多奈哌齊治療增加了REM睡眠比 例，從而導(dǎo)致了夢(mèng)魘。
[0006] 睡眠障礙在患有AD的人中很普遍。該睡眠障礙包括入睡困難、睡眠中多次覺醒、 擾亂的睡眠-覺醒節(jié)律和清晨覺醒。患有AD的人的睡眠障礙對(duì)他們的看護(hù)者是身體和心 理負(fù)擔(dān)，也是將這類病人住進(jìn)長(zhǎng)期養(yǎng)護(hù)機(jī)構(gòu)的重要原因。
[0007] ACh在維持對(duì)于記憶鞏固很重要的正常睡眠模式發(fā)揮重要作用。在大腦中，ACh被 認(rèn)為是根據(jù)晝夜節(jié)律從膽堿能神經(jīng)元中釋放的。在清醒和肌動(dòng)活動(dòng)期間增加的傳輸和一般 在睡眠期間降低的傳輸（伴有REM睡眠期間的短暫局部增加）對(duì)膽堿能系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。膽 堿能系統(tǒng)的成分-突觸ACh、存儲(chǔ)ACh、乙酰膽堿酯酶活性和膽堿能受體-協(xié)調(diào)來(lái)實(shí)現(xiàn)這一 目標(biāo)。這些節(jié)律會(huì)隨著衰老惡化，并且成為AD中的特別問題。
[0008] 如夜間震顫譫妄、焦慮或神志恍惚的行為障礙在患有AD老年人中是值得注意的， 并被認(rèn)為與擾亂的生物節(jié)律有關(guān)。這種現(xiàn)象被稱為"日落"，是癡呆癥患者在下午晚些時(shí)候 或傍晚一系列行為障礙增加。日落代表了正在研究的領(lǐng)域并且這種行為模式的神經(jīng)生物學(xué) 基礎(chǔ)仍然是不確定的。一項(xiàng)研究表明，這種行為模式與時(shí)間依賴性基底前腦乙酰膽堿酯酶 表達(dá)的變化相一致。
[0009] 存在開發(fā)使得包括入睡困難、睡眠中多次覺醒、擾亂的睡眠-覺醒節(jié)律和清晨覺 醒等睡眠障礙的發(fā)生率降低的多奈哌齊組合物的需要。還存在開發(fā)使得日落發(fā)生率降低的 多奈哌齊組合物的需要。這些目標(biāo)可通過將組合物為以對(duì)應(yīng)于膽堿能神經(jīng)元乙酰膽堿釋放 的晝夜節(jié)律的模式釋放多奈哌齊來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0010] 藥物給藥后的2至5小時(shí)內(nèi)速釋多奈哌齊組合物形成受試者血漿水平中的尖峰。 口服給藥后，在大約3個(gè)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)了IOmg的Ariccpt.?或AricepK'的峰值血漿濃度。在血 漿水平中的該初始尖峰在受試者體內(nèi)引起了不被期望的副作用，如焦慮、夢(mèng)魘、失眠和/或 如惡心、嘔吐和腹瀉的胃腸道問題。
[0011] 現(xiàn)有技術(shù)公開了用于降低這些副作用發(fā)生率的作為溶液的緩釋組合物。
[0012] 美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0232990公開了一種包含無(wú)定形多奈哌齊或其無(wú)定形藥學(xué)上 可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的聚合物載體的緩釋制劑，其中聚合物載體使活性劑維持在基 本上無(wú)定形的形式。
[0013]美國(guó)專利申請(qǐng) 2006/0280789、2007/0129402、2006/0159753、2009/0208579 和 2011/0045074公開了可口服給藥的基質(zhì)型的緩釋制劑，其包含基礎(chǔ)藥物、腸溶聚合物和任 選地一種或多種選自水不溶性聚合物、水溶性糖、糖醇的化合物，和藥學(xué)上可接受的賦形 劑。
[0014] 美國(guó)專利申請(qǐng)2008/0213368和2010/0152164公開了含有抗癡呆藥物和穩(wěn)定儲(chǔ)存 抗癡呆藥物緩釋基質(zhì)的藥物組合物，其中加入高分子量酸性物質(zhì)以穩(wěn)定抗癡呆藥物。
[0015]PCT申請(qǐng)W02011/069076公開了一種緩釋片劑制劑，其包含多奈哌齊或其藥學(xué)上 可接受的鹽，還包含至少一種釋放速率控制材料，該材料為親水性材料、疏水性材料、腸溶 聚合物或其任意組合。
[0016] 美國(guó)專利申請(qǐng)2011/0218216公開了用于口服給藥的緩釋藥物組合物，其包含多 奈哌齊或其藥學(xué)上可接受的鹽、控釋劑和微環(huán)境PH調(diào)節(jié)劑。
[0017] 美國(guó)專利申請(qǐng)2011/0237623公開了一種用于乙酰膽堿酯酶抑制劑的緩釋制劑， 其包含乙酰膽堿酯酶抑制劑和至少兩種形成凝膠的聚合物。
[0018] 然而，Aricepr或Aricq/的標(biāo)簽公開了胃腸道副作用（惡心、嘔吐和腹瀉），當(dāng)其 出現(xiàn)時(shí)，10毫克/天劑量的副作用比5毫克/天劑量的副作用更頻繁地出現(xiàn)，23毫克劑量 (緩釋制劑）比用10毫克劑量更頻繁地出現(xiàn)。具體地是，在以10毫克/天的多奈哌齊治療 了至少三個(gè)月的患者中比較23毫克/天和10毫克/天的對(duì)照試驗(yàn)中，在23毫克組中惡心 的發(fā)生率明顯高于持續(xù)10毫克/天的患者（分別為11. 8%相對(duì)于3. 4% )，且23毫克的組 中嘔吐的發(fā)生率明顯高于10毫克的組（分別為9. 2%相對(duì)于2. 5% )。在23毫克的組中由 于嘔吐而停止治療的患者的百分比明顯高于10毫克的組（分別為2. 9%相對(duì)于.0. 4% )。
[0019] 由于23毫克劑量的Ariceprg不符合FDA所要求的作為批準(zhǔn)癡呆藥物條件的兩個(gè) 效能標(biāo)準(zhǔn)療效，且由于23毫克劑量的AnccptS相比于以前批準(zhǔn)的10毫克劑量顯著增加了 不良反應(yīng)，其包括提高了惡心、嘔吐、腹瀉、厭食和混淆的風(fēng)險(xiǎn)，代表全國(guó)范圍超過225, 000 名成員和支持者的公共市民曾于2011年6月請(qǐng)求美國(guó)FDA立即從市場(chǎng)上撤回23毫克劑量 的Arieept?。
[0020] 因此，仍然需要開發(fā)使受試者體內(nèi)包括惡心、嘔吐和腹瀉等不被期望的胃腸道副 作用的發(fā)生率降低的多奈哌齊組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 在一個(gè)實(shí)施方案中，多奈哌齊的定時(shí)釋放藥物組合物提供了對(duì)應(yīng)于腦中ACh水平 的晝夜節(jié)律的血漿多奈哌齊濃度曲線。
[0022] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物使包括入睡困難、睡眠中多次覺醒、擾亂的睡 眠-覺醒節(jié)律和清晨覺醒的睡眠障礙的發(fā)生率降低。
[0023] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥組合物使日落的發(fā)生率降低。
[0024] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥組合物使選自由惡心、嘔吐和腹瀉組成的癥狀組 的胃腸道副作用的發(fā)生率降低。
[0025] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物表現(xiàn)出體外溶解曲線，其中6小時(shí)內(nèi)900ml的 0.INHCl中釋放出的多奈哌齊少于約20%重量/重量；其中3至6小時(shí)內(nèi)900毫升的pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液中釋放出的多奈哌齊少于約20 %重量/重量緩沖液；6至12小時(shí)內(nèi)900 毫升的PH6. 8的磷酸鹽緩沖液中釋放出的多奈哌齊約20至90%重量/重量、優(yōu)選地為約 20至85 %重量/重量緩沖液，并且12小時(shí)后900毫升的pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中釋放出 的多奈哌齊多于約90%重量/重量緩沖液。
[0026] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物的單劑量AUq21(])比多奈哌齊的速釋組合物的 單劑量AUC(21(])少40 %至95 %，或55 %至95 %，或優(yōu)選地為40 %至80 %，或優(yōu)選地為45 % 至85 %，優(yōu)選地為65 %至85 %，或優(yōu)選地為70 %至80 %，其中兩種組合物具有等效劑量的 多奈哌齊且在夜間口服給藥。
[0027] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物的穩(wěn)定階段AUCe1(])比多奈哌齊的速釋組合物 的穩(wěn)定階段AUC(21Q)少5 %至35 %、優(yōu)選地10 %至30 %和更優(yōu)選10 %至20 %，其中兩種組 合物具有等效劑量的多奈哌齊且在夜間口服給藥。
[0028] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物的單劑量AUCus22)比多奈哌齊的速釋組合物的單劑 量AUCu922)多10 %至50 %、優(yōu)選地15 %至45 %、更優(yōu)選地20 %至40 %和更優(yōu)選地25 %至 35%，其中兩種組合物具有等效劑量的多奈哌齊且在夜間口服給藥。
[0029] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物的穩(wěn)定階段AUCus22)比多奈哌齊的速釋組合物 的穩(wěn)定階段AUCu922)多10 %至100%、優(yōu)選地50 %至100%、優(yōu)選地60 %至100 %和更優(yōu)選 地70%至100%，其中兩種組合物具有等效劑量的多奈哌齊且在夜間口服給藥。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 市售可得的多奈哌齊組合物與在白天有活性而在晚上靜止的膽堿能系統(tǒng)的生理 學(xué)不一致。給藥該組合物以便其在夜間有活性且干擾NREM睡眠并促進(jìn)REM睡眠。這使得 以多奈哌齊進(jìn)行治療的受試者發(fā)生睡眠障礙。
[0031]此外，日落綜合征在患有AD的老年人中是值得注意的，并被認(rèn)為與擾亂生物節(jié)律 相關(guān)。一些研究表明，乙酰膽堿酯酶的增加是這一現(xiàn)象的原因。
[0032] 說(shuō)明書公開了一種多奈哌齊的定時(shí)釋放藥物組合物，其提供了對(duì)應(yīng)于腦中的乙酰 膽堿水平晝夜節(jié)律的血漿多奈哌齊濃度曲線。多奈哌齊從組合物的釋放是這樣的，與市售 可得的多奈哌齊組合物（AriccplK或AriccpU)相比，其使得夜間多奈哌齊的水平更低，并使 白天多奈哌齊的水平更高。
[0033]多奈哌齊的藥物組合物表現(xiàn)出相似或更高療效，也使相較于市售可得的多奈哌齊 組合物副作用的發(fā)生率更低。
[0034] 定義
[0035] 術(shù)語(yǔ)"多奈哌齊"包括各種形式的多奈哌齊，諸如其藥學(xué)上可接受的鹽（類）、水合 物（類）、溶劑化物（類）、多晶型物（類）、異構(gòu)體（類）、立體異構(gòu)體（類）、對(duì)映體（類）、 外消旋體