硫酸頭孢喹肟乳房注入劑制備方法及所得制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種硫酸頭孢喹肟乳房注入劑制備方法及所得制劑，屬于獸藥制劑技 術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)發(fā)明人所知，近年以來，隨著養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的不斷優(yōu)化，奶牛養(yǎng)殖業(yè)在規(guī)模上得 到長(zhǎng)足發(fā)展，然而，奶牛乳房炎的發(fā)病率也逐年升高。奶牛乳房炎是一種由鏈球菌、金黃色 葡萄球菌、大腸桿菌等病原菌引起的頑固性疾病，其臨床常見病癥有奶牛精神不佳、食欲降 低、體溫升高、觸摸乳房有發(fā)熱紅腫感，泌乳減少、乳汁稀薄、乳汁內(nèi)含有絮狀物或乳凝塊 等，導(dǎo)致奶牛產(chǎn)奶量減少和乳制品質(zhì)量下降。該病癥不僅嚴(yán)重影響奶牛業(yè)的可持續(xù)發(fā)展， 帶給養(yǎng)殖業(yè)巨大的經(jīng)濟(jì)損失，同時(shí)也嚴(yán)重危害人類健康，因此，對(duì)奶牛乳房炎的防治極為重 要。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，有些治療奶牛乳房炎的乳房注入劑采用中藥作為主藥，不僅作用緩 慢，療效遲緩，而且組方中含有水分，再分散性差，長(zhǎng)時(shí)間放置分層后很難使主藥再混合均 勻。由于這種劑型的主藥混合不均勻，容易引起局部藥量過多，或因破乳導(dǎo)致含量下降，溫 度降低后易析出結(jié)晶物等問題。
[0004] 頭孢喹肟，又稱頭孢喹諾或頭孢喹咪，是動(dòng)物專用第四代頭孢菌素類抗生素；它通 過抑制細(xì)胞壁的合成達(dá)到殺菌效果，抗菌譜廣，且抗菌活性強(qiáng)，尤其是對(duì)鏈球菌、金黃色葡 萄球菌和大腸桿菌等病原菌類均有良好的抑菌效果，對(duì)奶牛乳房炎有極其良好的治療預(yù)防 作用。頭孢喹肟在我國(guó)已注冊(cè)?，F(xiàn)有的硫酸頭孢喹肟注射劑和粉針劑主要通過肌肉注射給 藥，乳房?jī)?nèi)藥物含量較低，不能在乳房局部達(dá)到有效的殺菌濃度。因此，開發(fā)一種乳房局部 使用的頭孢喹肟制劑具有重大意義。
[0005] 經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，申請(qǐng)?zhí)?01310664982. X，申請(qǐng)公布號(hào)CN104546703A，名稱《一種奶牛 泌乳期用硫酸頭孢喹肟乳房注入劑制備方法及所得制劑》的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)中，制備工 藝為：取適量經(jīng)預(yù)處理的植物油，加入單硬脂酸甘油酯加熱熔化，然后加入助懸劑、硫酸頭 孢喹肟，再加植物油至全量，研磨均勻，即得。
[0006] 申請(qǐng)?zhí)?01510103265. 9,申請(qǐng)公布號(hào)CN104758245A，名稱《一種硫酸頭孢喹肟油 性混懸注射液及其制備方法》的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)中，制備方法為：將助懸劑分散到一部分 注射用油中，再依次加入抗氧化劑、抑菌劑，攪拌，加入乳化劑攪拌，得溶液體系；將硫酸頭 孢喹肟加入到一部分注射用油中，研磨，得溶液體系；兩種溶液體系混合，注射用油定容后， 滅菌即得。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供一種硫酸頭孢喹 肟乳房注入劑制備方法及所得制劑，適于奶牛乳房局部使用，能有效治療乳房炎。
[0008] 本發(fā)明的主要技術(shù)構(gòu)思如下：發(fā)明人經(jīng)調(diào)研獲知，現(xiàn)有技術(shù)中大多因未充分研究 制備工藝，其制得的硫酸頭孢喹肟乳房注入劑仍然存在易析出、分層、分散性差等問題，不 能充分發(fā)揮其藥效；有的方案在制劑組方中引入了觸變劑，以克服這些問題從而保證注射 的藥量和均勻度；同時(shí)，現(xiàn)有技術(shù)劑型的再分散性仍然難以令人滿意，長(zhǎng)期放置分層后無法 通過重新混勻即達(dá)到使用狀態(tài)。有基于此，發(fā)明人經(jīng)深入地實(shí)踐研究后終于得出了不必添 加觸變劑等使組分過多、僅憑制備工藝即能克服上述問題的技術(shù)方案。
[0009] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：
[0010] -種硫酸頭孢喹肟乳房注入劑制備方法，其特征是，包括以下步驟：
[0011] 第一步、將預(yù)定量的油性溶媒按體積比（1. 5 - 2. 5) : (5. 5 - 6. 5)分成第一溶媒 和第二溶媒；
[0012] 第二步、將第一溶媒、預(yù)定量的主藥硫酸頭孢喹肟、預(yù)定量的潤(rùn)濕劑置研磨裝置內(nèi) 進(jìn)行研磨，研磨后混合物呈白色或類白色且顆粒分散均勻；
[0013] 第三步、將第二溶媒、預(yù)定量的助懸劑、預(yù)定量的抗氧劑在混合器皿中混合，攪拌 并加熱使助懸劑和抗氧劑熔融于第二溶媒，之后降溫至預(yù)設(shè)溫度；
[0014] 第四步、將第二步所得混合物轉(zhuǎn)移至第三步混合器皿中，并在混合器皿中將混合 物攪拌均勻，攪拌后混合物呈類白色混懸液；
[0015] 第五步、將第四步所得混合物轉(zhuǎn)移至膠體磨中，研磨混合物，之后即得硫酸頭孢喹 肟乳房注入劑；
[0016] 每100ml硫酸頭孢喹肟乳房注入劑由以下組分組成：硫酸頭孢喹肟1. 5 - 3. 5g， 硫酸頭孢喹肟的質(zhì)量按頭孢喹肟計(jì)，助懸劑〇. 1 - 〇. 5g，潤(rùn)濕劑0. 5 - 0. 8g，抗氧劑0. 01 - 0. 02g，余量為油性溶媒。
[0017] 優(yōu)選地，第一步中，將預(yù)定量的油性溶媒按體積比（1. 5 - 2. 5) :(5. 5 - 6. 5): (0. 5 - 1. 5) : (0. 5 - 1. 5)分成第一、第二、第三、第四溶媒；
[0018] 第四步中，研磨裝置中混合物轉(zhuǎn)移至混合器皿后，用第三溶媒清洗研磨裝置、并將 所得含第三溶媒的混合物也轉(zhuǎn)移至混合器皿中；
[0019] 第五步中，混合器皿中混合物轉(zhuǎn)移至膠體磨后，用第四溶媒清洗混合器皿、并將所 得含第四溶媒的混合物也轉(zhuǎn)移至膠體磨中。
[0020] 如此，采用第三、第四溶媒用于清洗裝置、器皿，可減少組分損失。
[0021] 優(yōu)選地，所述主藥硫酸頭孢喹肟預(yù)先經(jīng)氣流粉碎至粒徑為D90 = 13 - 17 μ m。
[0022] 優(yōu)選地，所述助懸劑選自單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、硬脂酸；所述潤(rùn)濕劑選自 司盤80、吐溫80、甘油；所述抗氧劑選自BHT、BHA、TBHQ ;所述油性溶媒選自大豆油、油酸乙 酯、中鏈甘油三酸酯、茶籽油之一或其組合。
[0023] 優(yōu)選地，每100ml硫酸頭孢喹肟乳房注入劑由以下組分組成：硫酸頭孢喹肟2. 5g， 助懸劑〇. 2g，潤(rùn)濕劑0. 6g，抗氧劑0.0 lg，余量為油性溶媒。
[0024] 優(yōu)選地，所述助懸劑為單硬脂酸甘油酯；所述潤(rùn)濕劑為司盤80 ;所述抗氧劑為 BHT ;所述油性溶媒由大豆油與油酸乙酯按預(yù)定體積比混合而成，預(yù)定體積比為1 :8 - 7 : 1。 該優(yōu)選方案可使制得注入劑具備更好的分散效果和再分散性；其中，該混合油性溶媒既 能保證混懸液溶媒的黏度適宜，又能保證注入劑的通針性良好。
[0025] 優(yōu)選地，第二步中，研磨裝置為球磨機(jī)，且至少研磨10分鐘；第三步中，攪拌時(shí)加 熱至65°C - 75°C，降溫至預(yù)設(shè)溫度35°C - 45°C ;第四步中，攪拌時(shí)于25°C ± 5°C下攪拌至 少10分鐘；第五步中，膠體磨研磨至少15分鐘。
[0026] 優(yōu)選地，還包括：第六步、將硫酸頭孢喹肟乳房注入劑按預(yù)定規(guī)格灌裝于玻璃瓶 中，以鈷60射線進(jìn)行輻照滅菌，之后進(jìn)行包裝。其中，輻照滅菌時(shí)的輻照劑量為至少3KGY。 滅菌時(shí)采用鈷60輻照滅菌，能使制劑無菌保證水平< 10-6。
[0027] 本發(fā)明還提供：
[0028] -種由前述制備方法制成的硫酸頭孢喹肟乳房注入劑。
[0029] 發(fā)明人在實(shí)踐研究中發(fā)現(xiàn)，將油性溶媒分成第一、第二溶媒，且第二溶媒較多，第 一溶媒較少；第一溶媒用于與主藥和潤(rùn)濕劑混合研磨，在潤(rùn)濕劑的輔助下使主藥與油性溶 媒充分接觸，為最終的均勻分散效果打下基礎(chǔ)；第二溶媒用于熔融助懸劑和抗氧劑，使這兩 者能在室溫下保持不析出；將上述兩者合并后攪拌，在助懸劑的輔助下使主藥與油性溶媒 混勻，進(jìn)一步利于優(yōu)化分散效果；最后，通過膠體磨研磨使主藥均勻分散，并確保注入劑的 含量穩(wěn)定。這樣，在前述限定的組分組成與該制備方法的結(jié)合下，所制得硫酸頭孢喹肟乳房 注入劑不僅能保證主藥硫酸頭孢喹肟的含量穩(wěn)定、且均勻度符合要求；還具備良好的再分 散性，長(zhǎng)期放置分層后再混勻即可使用；同時(shí)，制劑的性狀隨溫度變化不大，即使在寒冷的 東北地區(qū)，也可以保證藥物含量均勻性。
[0030] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，一方面，本發(fā)明制得制劑具備釋放緩慢、作用持久、生物利用度 高等特性；另一方面，本發(fā)明通過簡(jiǎn)便易行的制備方法，即能使特定組分組成的硫酸頭孢喹 肟乳房注入劑保持含量穩(wěn)定、并保證均勻度，還具備良好的再分散性，且在低溫下也保證藥 物含量均勻性。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 具體實(shí)施時(shí)，本發(fā)明的硫酸頭孢喹肟乳房注入劑制備方法，包括：
[0032] 第一步、將預(yù)定量的油性溶媒按體積比（1. 5 - 2. 5) : (5. 5 - 6. 5)分成第一溶 媒和第二溶媒；或者，將預(yù)定量的油性溶媒按體積比（1. 5 - 2. 5) : (5. 5 - 6. 5) : (0. 5 - 1. 5) : (0. 5 - 1. 5)分成第一、第二、第三、第四溶媒。
[0033] 具體而言，油性溶媒選自大豆油、油酸乙酯、中鏈甘油三酸酯、茶籽油之一或其組 合。油性溶媒在使用前需經(jīng)過濾、加熱滅菌后放冷備用。
[0034] 第二步、將第一溶媒、預(yù)定量的主藥硫酸頭孢喹肟、預(yù)定量的潤(rùn)濕劑置研磨裝置內(nèi) 進(jìn)行研磨，研磨后混合物呈白色或類白色且顆粒分散均勻。
[0035] 具體而言，主藥硫酸頭孢喹肟預(yù)先經(jīng)氣流粉碎至粒徑為D90 = 13 - 17 μ m(例如 15 μπι);潤(rùn)濕劑選自司盤80、吐溫80、甘油；研磨裝置可為球磨機(jī)，且至少研磨10分鐘。
[0036] 第三步、將第二溶媒、預(yù)定量的助懸劑、預(yù)定量的抗氧劑在混合器皿中混合，攪拌 并加熱使助懸劑和抗氧劑熔融于第二溶媒，之后降溫至預(yù)設(shè)溫度。
[0037] 具體而言，助懸劑選自單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、硬脂酸；抗氧劑選自ΒΗΤ、 BHA、TBHQ ;攪拌時(shí)加熱至65°C - 75°C (如70°C )，降溫至預(yù)設(shè)溫度35°C - 45°C (如40°C )。 混合器皿可為燒杯或混合釜，采用燒杯時(shí)攪拌。
[0038] 第四步、將第二步所得混合物轉(zhuǎn)移至第三步混合器皿中，并在混合器皿中將混合 物攪拌均勻，攪拌后混合物呈類白色混懸液。