照射設(shè)備的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及插入身體空竅用于為疾病、損害和其病況提供光動(dòng)力學(xué)療法的照射設(shè) 備。
【背景技術(shù)】
[0002] 其中光動(dòng)力學(xué)治療有益的身體空竅的例子是女性生殖系統(tǒng)。下面討論影響女性生 殖系統(tǒng)的病況。類似的病況或響應(yīng)于類似治療的病況可出現(xiàn)在其他空竅如直腸、耳朵、口或 鼻子中。
[0003] 人乳頭瘤病毒（HPV)是可感染人的皮膚和粘膜的病毒。已經(jīng)鑒定了大于100種不 同類型的HPV。數(shù)種HPV類型通過(guò)性活動(dòng)傳播并且是病原性的。據(jù)估計(jì)HPV是美國(guó)最常見(jiàn) 的性傳播的感染。世界數(shù)億女人在它們的生命中曾經(jīng)感染HPV-次（-70%)，最高患病率， 20-30%出現(xiàn)在年輕女性中。這些病毒可造成女性生殖系統(tǒng)（即外陰、陰道、宮頸、子宮、輸 卵管和卵巢）的感染并且導(dǎo)致影響女性生殖系統(tǒng)的疾病和異常如生殖器疣、發(fā)育異常和外 陰癌、陰道癌和宮頸癌。
[0004] 宮頸癌是威脅生命的疾病，并且是當(dāng)今世界上女性中第三最常見(jiàn)的癌癥形式?？?學(xué)家一致認(rèn)為宮頸癌的發(fā)展和HPV之間存在強(qiáng)的相關(guān)性。宮頸持續(xù)的HPV感染可誘導(dǎo)細(xì)胞 異常，包括宮頸上皮內(nèi)瘤（CIN)，也被稱為子宮頸發(fā)育異常，導(dǎo)致癌癥前損害，最終導(dǎo)致宮頸 癌。
[0005] 幸運(yùn)的是，輕微細(xì)胞異常包括CIN1具有高度的自發(fā)退化（>60% )，并且這是通常 僅僅通過(guò)陰道鏡跟蹤的病況。中度至嚴(yán)重的CIN(CIN2和CIN3)具有更低程度的自發(fā)退化 并且更高的進(jìn)化風(fēng)險(xiǎn)。所以患CIN2和CIN3的患者被錐切，通常通過(guò)外科程序包括透熱療 法、激光錐切除和子宮切除術(shù)。效果是約90%，但是副作用是干擾，引起增加的出血、感染、 狹窄、不育和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0006] 如果不治療，癌癥前細(xì)胞將發(fā)展成更嚴(yán)重的形式，如癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌。如與大部 分其他癌形式一樣，宮頸癌的治療方法取決于疾病的發(fā)展階段。早期宮頸癌的治療通常是 各種形式的外科手術(shù)，而晚期宮頸癌用外科手術(shù)結(jié)合輻射療法和化學(xué)療法治療。宮頸癌最 常見(jiàn)的化療法包括使用順鉑。估計(jì)一年約11，〇〇〇名女性診斷患宮頸癌，并且?guī)缀跤?, 000 名死于該疾病。存活率（超過(guò)5年）取決于疾病的階段并且平均高于50%。
[0007] 光動(dòng)力學(xué)療法（PDT)是使用光和光敏劑組合的治療模式。光敏劑施用至需要這樣 的光動(dòng)力學(xué)療法的患者并且吸收至細(xì)胞。當(dāng)照射，即通過(guò)適當(dāng)波長(zhǎng)的光激發(fā)時(shí)，光敏劑或 "PDT藥物"與組織氧反應(yīng)以形成與包括線粒體的細(xì)胞器官和細(xì)胞膜相互作用的氧自由基。 這些相互作用造成細(xì)胞壞死或細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）。PDT是當(dāng)今臨床上用于治療 數(shù)種疾病，包括各種皮膚病。
[0008] 用于皮膚roT的典型產(chǎn)品是Metvix? (高德美實(shí)驗(yàn)室，瑞士（Galderma， Switzerland))和Levuian? (杜薩制藥有限公司，美國(guó)威爾明頓（Dusa Pharmaceuticals Inc，Wilmington，USA)) 〇
[0009] 從科學(xué)文獻(xiàn)已知一系列的光敏劑。一類這樣的化合物本身對(duì)靶細(xì)胞或物質(zhì)有光毒 性，或當(dāng)曝光時(shí)具有發(fā)光特性。這樣的化合物具有相對(duì)大的分子量并且通常是復(fù)合物分子 如酞菁染料、氯、撲啉和補(bǔ)骨脂素。另一類化合物是光敏劑前體，其本身沒(méi)有光毒性或發(fā)光 特性，但是在體內(nèi)形成光敏劑如內(nèi)源卟啉。這樣的化合物典型是5-氨基乙酰丙酸（5-ALA) 和5-ALA的衍生物如5-ALA酯，下文稱為"前體"。
[0010] 與宮頸的roT，包括HPV的PDT相關(guān)的臨床研究有了許多科學(xué)報(bào)道，但是，PDT不是 當(dāng)今臨床上治療CIN和宮頸的其他疾病/病況的有價(jià)值的方法。這是由于療法的無(wú)效的結(jié) 果和復(fù)雜的程序，其涉及患者保持仰臥3-5小時(shí)和連接外部光源。因此，需要宮頸PDT的改 善方法。
[0011] W0 2010/078929公開(kāi)了一種如下設(shè)備，其被設(shè)計(jì)為在治療空竅中的病況期間完全 插入和固定在身體空竅中，而不需要在操作期間連接外部電源或光源。盡管其在空竅中， 但是設(shè)備是獨(dú)立地可操作的，并且可提供對(duì)roT的照射，而不需要同時(shí)連接任何外部設(shè)備。 因此，該設(shè)備是完全獨(dú)立的并且形成包括光動(dòng)力學(xué)程序所需要的光源和電源二者的封閉單 J L· 〇
[0012] 如W0 2010/078929中所描述的，發(fā)現(xiàn)具體設(shè)備結(jié)合光敏劑或前體使用，改善了宮 頸癌和其他子宮頸疾病、損害和病況，尤其是HPV感染造成的那些疾病、損害和病況的療 法。對(duì)影響女性生殖系統(tǒng)的其他病況，例如，外陰或陰道上皮內(nèi)瘤（VIN或VAIN)或外陰和 陰道癌的光動(dòng)力學(xué)治療可以進(jìn)行類似的改善。此外，可對(duì)人體或動(dòng)物體的任何其他空竅的 癌或癌癥前病況或損害的PDT進(jìn)行類似的改善。
[0013] 不像其他現(xiàn)有技術(shù)設(shè)備，W0 2010/078929的設(shè)備不需要患者治療期間保持在醫(yī)學(xué) 設(shè)施上。設(shè)備的使用通常僅僅需要人們到訪醫(yī)學(xué)設(shè)施，之后患者自由離開(kāi)。在患者繼續(xù)他 的或她的日常活動(dòng)的同時(shí)，可以實(shí)施延長(zhǎng)的實(shí)時(shí)治療。
[0014] 但是，盡管W0 2010/078929的設(shè)備從其可提供的治療和患者的舒服角度有明顯 的優(yōu)勢(shì)，但是設(shè)備的制造仍有問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種插入身體空竅以提供光動(dòng)力學(xué)療法的照射設(shè) 備，該設(shè)備包括：由彈性材料模制并且適于完全插入和固定在空竅中的外罩，該外罩包裹 LED燈系統(tǒng)和為L(zhǎng)ED燈系統(tǒng)供電的電源；其中所述設(shè)備在位于空竅中時(shí)是獨(dú)立操作的；其特 征在于：所述外罩包括保持電源的第一外罩部件和保持LED燈系統(tǒng)的第二外罩部件，第一 和第二外罩部件是分開(kāi)的且優(yōu)選與所述LED燈系統(tǒng)分開(kāi)形成；以及其特征在于：第一外罩 部件由保持電源的腔室組成，并且通過(guò)彈性開(kāi)孔部件設(shè)置進(jìn)入該腔室的開(kāi)孔，其中當(dāng)?shù)谝?外罩部件與第二外罩部件連接時(shí)，所述腔室是密閉的。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)"照射設(shè)備"意思是光源設(shè)備，即提供光或光形式的照射或輻射 但是沒(méi)有電離輻射如X-射線或γ射線。術(shù)語(yǔ)"照明"、"照射"、"輻射"和"光"在本文中可 交換使用。
[0017] 對(duì)于該設(shè)備，與W0 2010/078929的現(xiàn)有技術(shù)設(shè)備相比，改善了設(shè)備的制造工藝。 TO 2010/078929的設(shè)備具有以單片模制的、包裹電源和LED燈系統(tǒng)的外罩。這相對(duì)于設(shè)備 的密封具有優(yōu)勢(shì)。但是發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于W0 2010/078929的布置，自動(dòng)制造是困難的 且在制造期間電源和LED燈系統(tǒng)的處理需要高度的手工勞動(dòng)。因此，需要專門訓(xùn)練的人員 組裝設(shè)備，其導(dǎo)致每個(gè)單元的高成本。通過(guò)使用包括兩個(gè)分開(kāi)部件的外罩解決了這些問(wèn)題， 其有利地使得在模制完成之后將電源和優(yōu)選同時(shí)將LED燈系統(tǒng)插入兩個(gè)部件中，而不是模 制用于電子組件的外罩。
[0018] 令人吃驚地，盡管需要更多個(gè)部件，但是使用兩個(gè)部件外罩簡(jiǎn)化了制造工藝，因?yàn)?可能產(chǎn)生插入電源和連接所述外罩的兩個(gè)部件的自動(dòng)系統(tǒng)。兩個(gè)外罩部件安裝在一起，然 后包裹電源和LED燈系統(tǒng)。需要的手工勞動(dòng)量的減少導(dǎo)致與每單元成本和每單元需要的制 造時(shí)間相關(guān)的明顯優(yōu)勢(shì)，這兩者都大大降低。
[0019] 因此，認(rèn)為該設(shè)備的制造方法本身也是有創(chuàng)造性的。所以，在第二方面中，本發(fā)明 提供了制造插入身體空竅中以提供光動(dòng)力學(xué)療法的照射設(shè)備的方法，該設(shè)備包括：適于完 全插入和固定在空竅中的外罩，該外罩包裹LED燈系統(tǒng)和為L(zhǎng)ED燈系統(tǒng)供電的電源；其中所 述設(shè)備在位于空竅中時(shí)是獨(dú)立操作的；所述方法包括：由彈性材料模制第一外罩部件，由 彈性材料模制第二外罩部件，其中第一外罩部件由保持電源的腔室組成，并且通過(guò)彈性開(kāi) 孔部件提供進(jìn)入腔的開(kāi)孔，第二外罩部件用于保持LED燈系統(tǒng)，第一和第二外罩部件分開(kāi) 模制且優(yōu)選與LED燈系統(tǒng)分開(kāi)形成；所述方法進(jìn)一步包括：通過(guò)將第一外罩部件與第二外 罩部件連接以形成所述設(shè)備的外罩，從而使所述腔室閉合。
[0020] 第一和第二外罩部件是可分開(kāi)的，它們形成為兩個(gè)分開(kāi)的部件。它們可作為完全 分開(kāi)的模制制造，或可能為兩個(gè)部件使用單個(gè)模制，然后在模制完成之后將兩個(gè)切割分開(kāi)。 第一和第二外罩部件在制造工藝期間可永久或半永久連接在一起。上述方面的優(yōu)勢(shì)源自使 用在制造期間分開(kāi)并且結(jié)合在一起以圍繞LED燈系統(tǒng)和電源的外罩密封的兩個(gè)部件。
[0021] 彈性開(kāi)孔部件有利地允許從電源傳遞至LED燈系統(tǒng)的電耦合。開(kāi)孔的彈性使得電 耦合容易與設(shè)備的第一外罩部件一起組裝。
[0022] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，彈性開(kāi)孔可變形以將電源插入第一外罩部件和/或從第一 外罩部件移除電源。因此，彈性開(kāi)孔部件的彈力可使得其可將開(kāi)孔拉伸開(kāi)至足夠的程度以 允許電源推過(guò)。一旦電源在第一部件中，然后其通過(guò)彈性開(kāi)孔部件固定保持在適當(dāng)?shù)奈恢茫?所述彈性開(kāi)孔部件彈性返回至其初始、未伸展的構(gòu)造。該方法意思是第一和第二外罩部件 之間的連接可以是至所述外罩的唯一開(kāi)孔，因此允許容易滅菌的良好密封，優(yōu)選流體密封 和/或氣體密封的設(shè)備。
[0023] 可選地，代替將電池組推過(guò)彈性開(kāi)孔部件進(jìn)入第一外罩部件，所述設(shè)備可以包括 提供進(jìn)入第一外罩部件的開(kāi)孔的電池組帽，例如，在與彈性開(kāi)孔部件的相對(duì)的第一外罩部 件相對(duì)端的帽。電池組帽可具有卡口、螺絲或夾箍附件，從而一旦插入電池組時(shí)將其保持在 適當(dāng)?shù)奈恢?。該布置的?yōu)勢(shì)是插入設(shè)備的醫(yī)生可通過(guò)插入電池組激活所述設(shè)備。而且，電 池組的處理更容易，因?yàn)槠淇稍谠O(shè)備使用之后取出并且分別處理，例如允許再循環(huán)。電池組 帽也允許設(shè)備重新使用，其在發(fā)達(dá)國(guó)家可能不是優(yōu)選項(xiàng)，但是尤其在第三世界國(guó)家是切實(shí) 可行的選項(xiàng)。因?yàn)殛幍?宮頸不是無(wú)菌環(huán)境，那么治療宮頸的設(shè)備可簡(jiǎn)單地消毒和重新使 用而沒(méi)有污染的現(xiàn)實(shí)風(fēng)險(xiǎn)。
[0024] 彈性開(kāi)孔部件優(yōu)選包括將電源保持在腔室中的頸部件。頸部件可布置為當(dāng)電源在 腔室中時(shí)，包裹電源寬度的一部分。因此，所述頸部件優(yōu)選是彈性件，其將腔室的入口縮窄 至小于電源寬度的尺寸，從而將電源保持在腔室內(nèi)。例如，頸部件橫跨腔室的末端可形成一 個(gè)或多個(gè)肩部。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，頸部件具有槽形開(kāi)孔，在槽長(zhǎng)度每側(cè)的彈性材料橫跨 腔室的末端形成兩個(gè)肩部。該形狀允許頸部件發(fā)生變形，以插入電源和/或電耦合，而不需 要彈性材料明顯的拉伸。有利地，頸部件的形狀也可允許第一外罩部件在頸處彎曲，使得腔 室相對(duì)于開(kāi)孔部件的外部和第二外罩部件彎曲。這可改善患者舒適度，并且可以，例如，允 許良好適合宮頸位置的變化，例如臀部宮頸。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，頸部件的槽具有內(nèi)部開(kāi) 孔，寬度為8mm或更大，優(yōu)選為約10mm或更大。
[0025] 腔室應(yīng)具有足夠的尺寸以保持電源，這可拉伸或不拉伸形成腔室的壁的彈性材 料。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，調(diào)整腔室的尺寸以圍繞電源緊密配合，例如，腔室可以具有與電 源相同的尺寸或稍微更小的尺寸。這確保在該設(shè)備使用期間通過(guò)彈性材料的彈性固定保持 電源，并且使由于電源的移動(dòng)發(fā)生的損傷電連接的風(fēng)險(xiǎn)最小化。在另一實(shí)施方式中，所述腔 室包括分開(kāi)的支架或托架，以保持電源和任選地還保持必要的電源的電連接或電耦合。
[0026] 從電源至LED燈系統(tǒng)的電耦合優(yōu)選地穿過(guò)頸部件。例如，可有電線或其他電連接 器，其從電源延伸至在LED燈系統(tǒng)中的電連接。優(yōu)選地，電源電連接至LED燈系統(tǒng)，但外罩 的第一和第二部件彼此分開(kāi)。這簡(jiǎn)化了制造工藝。第一外罩部件的開(kāi)孔部件可以布置為提 供用于保持過(guò)度長(zhǎng)度的電連接器（例如，電線圈），其可能對(duì)允許優(yōu)選順序的制造步驟是必 要的。
[0027] 電源優(yōu)選地包括一個(gè)或多個(gè)電池組。適當(dāng)?shù)碾姵亟M包括鋰電池組或具有足夠容量 的等價(jià)物，其也可儲(chǔ)存多達(dá)10年。例如，可使用1/2AA尺寸LiMn02電池組。鋰離子電池組 的電荷緩慢損失和小尺寸使得它們尤其適于用作該設(shè)備的電源。
[0028] 為了增加設(shè)備的安全性，優(yōu)選將電源密封在外罩中。密封意思是外罩在使用時(shí)是 流體密封以防止流體滲入或滲出該設(shè)備。利用兩個(gè)部件外罩，可通過(guò)第一和第二外罩部件 之間的緊密連接實(shí)現(xiàn)密封。任選地，可以在第一和第二外罩部件之間的接合處使用密封介 質(zhì)，例如，粘合劑、凝膠或半固體密封劑?？蛇x地，如果彈性材料是聚硅氧烷，非固化的聚硅 氧烷可用于密封第一和第二外罩部件之間的接合處。實(shí)現(xiàn)第一和第二外罩部件之間的緊密 連接的另一方式是硫化。這樣的緊密連接不僅對(duì)流體密封，而且對(duì)氣體密封都是優(yōu)選的，即 其也允許使用環(huán)氧乙烷用于所述設(shè)備的消毒。
[0029] 優(yōu)選地，第一外罩部件上的開(kāi)孔部件具有耦合部件以連接至第二外罩部件上互補(bǔ) 形狀的耦合部件并且與其形成密封，例如，通過(guò)插塞和插座布置、彈性和/或摩擦配合。優(yōu) 選地，對(duì)齊標(biāo)記物存在于每個(gè)外罩部件上，例如，在第一外罩部件的開(kāi)孔部件的外側(cè)和互補(bǔ) 形狀的耦合部件的外側(cè)，當(dāng)外罩部件連接在一起時(shí)需要對(duì)齊，以確保一個(gè)外罩部件與另一 個(gè)部件的正確位置?？蛇x擇外罩的材料的能力使得當(dāng)由該材料制造的兩個(gè)部件嚙合時(shí)形成 安全的密封。兩個(gè)耦合部件之一被拉伸以使其圍繞兩個(gè)耦合部件中的另一個(gè)耦合部件而布 置，從而使用所述彈性材料的彈性將兩個(gè)外罩部件保持在一起。當(dāng)兩個(gè)耦合部件連接時(shí)，這 通過(guò)第一和第二外罩部件的連接使腔室閉合且形成完整的外罩。
[0030] 用于模制外罩部件的彈性材料可以是醫(yī)學(xué)設(shè)備常用的任何彈性材料；例如橡膠、 乳膠、聚硅氧烷或其他天然、半合成或合成的聚合物或共聚物，優(yōu)選聚硅氧烷。在優(yōu)選的實(shí) 施方式中，保持LED燈系統(tǒng)的第二外罩部件的部分或所有的彈性材料是至少部分透明的。 使用至少部分透明的彈性材料使得第二外罩部件允許來(lái)自LED燈系統(tǒng)的光穿過(guò)至患者的 治療區(qū)域，而不需要進(jìn)一步半透