用于治療癌癥的氧烯洛爾組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療癌癥的氧烯洛爾組合物 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0001] 本申請(qǐng)要求于2013年3月14日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/786, 241的 優(yōu)先權(quán)，在此以引用的方式將其全部并入到本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及氧烯洛爾組合物及其用途，包括氧烯洛爾組合物在治療癌癥方面的用 途。 技術(shù)背景
[0003] 癌癥在美國(guó)是第二個(gè)最常見(jiàn)的死亡原因，僅次于心臟病。在美國(guó)，癌癥占死亡人數(shù) 的四分之一。隨著人口的增長(zhǎng)和老齡化，預(yù)計(jì)新的癌癥患者人數(shù)在2050年前會(huì)增加一倍， 達(dá)到260萬(wàn)人。
[0004] 肝癌在全球是第六個(gè)最常見(jiàn)的癌癥，也是與癌癥相關(guān)的死亡的第二個(gè)最常見(jiàn)的原 因。肝癌最常見(jiàn)的形式是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC)。HCC在臨床表現(xiàn)上 通常被診斷為晚期。其結(jié)果是，只有10%-15%的患者是根治性手術(shù)的候選人。對(duì)于大多 數(shù)HCC患者，全身化療或支持療法是主要的治療方式。然而，大多數(shù)化療劑所顯示出的效果 有限，并沒(méi)有能夠提高患者的生存率。例如參見(jiàn)Ma YT. Palmer DH. Impact of restricting access to high-cost medications for hepatocellular carcinoma. [Review]Expert Review of Pharmacoeconomics&Outcomes Research. 12(4):465-73,2012Aug〇
[0005] 氧烯洛爾是一種具有一定的內(nèi)在擬交感活性的非選擇性β受體阻滯劑。由于其 β受體阻滯劑的作用，氧烯洛爾已用于治療各種疾病，如心絞痛、異常心臟節(jié)律和高血壓。 氧烯洛爾是親脂性的，且比其他水溶性更高的β受體阻滯劑更容易穿越血腦屏障。其結(jié)果 是，相比于其他β受體阻滯劑，氧烯洛爾與CNS相關(guān)副作用的更高發(fā)病率相關(guān)，但也具有更 中心的CNS作用模式。
[0006] 在本文中提到的所有出版物、專利、專利申請(qǐng)以及公布的專利申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容在 此以引用的方式全部被并入到本文中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明涉及氧烯洛爾組合物及其用途，包括氧烯洛爾組合物在治療癌癥方面的用 途。
[0008] 本發(fā)明在一些實(shí)施方式中提供了一種用于治療患癌個(gè)體的癌癥的方法，包括給個(gè) 體施用有效量的包含氧烯洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中組合物對(duì)于S-氧烯 洛爾是對(duì)映體富集的。
[0009] 本發(fā)明在一些實(shí)施方式中提供了一種用于延長(zhǎng)患癌個(gè)體的生存期的方法，包括給 個(gè)體施用有效量的包含氧烯洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中組合物對(duì)于S-氧 烯洛爾是對(duì)映體富集的。
[0010] 本發(fā)明在一些實(shí)施方式中提供了 一種用于防止患癌個(gè)體的體重減輕的方法，包 括給個(gè)體施用有效量的包含氧烯洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中組合物對(duì)于 S-氧稀洛爾是對(duì)映體富集的。
[0011] 本發(fā)明在一些實(shí)施方式中提供了一種用于提高患癌個(gè)體的生活品質(zhì)的方法，包 括給個(gè)體施用有效量的包含氧烯洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中組合物對(duì)于 S-氧稀洛爾是對(duì)映體富集的。
[0012] 本發(fā)明在一些實(shí)施方式中提供了一種用于防止和/或治療患癌個(gè)體的瘦體重減 輕的方法，包括給個(gè)體施用有效量的包含氧烯洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中 組合物對(duì)于S-氧烯洛爾是對(duì)映體富集的。
[0013] 本發(fā)明在一些實(shí)施方式中提供了一種用于防止和/或治療患癌個(gè)體的肌肉萎縮 的方法，包括給個(gè)體施用有效量的包含氧烯洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中組 合物對(duì)于S-氧烯洛爾是對(duì)映體富集的。
[0014] 在一些實(shí)施方式中，個(gè)體沒(méi)有癌癥惡病質(zhì)癥狀。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體有一種或 多種癌癥惡病質(zhì)癥狀。在一些實(shí)施方式中，組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少約50 %的S-氧烯洛 爾。在一些實(shí)施方式中，組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少約80%的S-氧烯洛爾。在一些實(shí)施 方式中，組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少約99 %的S-氧烯洛爾。在一些實(shí)施方式中，組合物包 含對(duì)映體過(guò)量至少99. 9%的S-氧烯洛爾。在一些實(shí)施方式中，癌癥選自下列類(lèi)型：肝癌， 肺癌，卵巢癌，胰腺癌，黑色素瘤，以及腦癌。在一些實(shí)施方式中，癌癥選自下列類(lèi)型：胃癌， 胰腺癌，肺癌，食道癌，結(jié)腸癌，頭頸癌，以及惡性血液病。在一些實(shí)施方式中，癌癥是肝癌。 在一些實(shí)施方式中，癌癥是早期癌癥。在一些實(shí)施方式中，癌癥是晚期癌癥。在一些實(shí)施方 式中，組合物被口服。在一些實(shí)施方式中，S-氧烯洛爾在組合物中的量為每天約80mg至約 160mg。在一些實(shí)施方式中，組合物被每天施用或每天兩次施用。
[0015] 本發(fā)明在一些實(shí)施方式中提供了一種包含氧烯洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥 學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其中組合物對(duì)于S-氧烯洛爾是對(duì)映體富集的。
[0016] 在一些實(shí)施方式中，組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少約50 %的S-氧烯洛爾。在一些實(shí) 施方式中，組合物包含對(duì)映體過(guò)量至少約80 %的S-氧烯洛爾。在一些實(shí)施方式中，組合物 包含對(duì)映體過(guò)量至少約99 %的S-氧烯洛爾。在一些實(shí)施方式中，組合物包含對(duì)映體過(guò)量至 少99. 9 %的S-氧烯洛爾。
[0017] 本發(fā)明在一些實(shí)施方式中提供了一種試劑盒，該試劑盒裝有包含氧烯洛爾或其藥 學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物、以及用于治療癌癥的藥物組合物的 用法說(shuō)明，其中組合物是對(duì)于S-氧烯洛爾而言對(duì)映體富集的。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1是針對(duì)癌癥惡病質(zhì)的涉及到吉田肝癌模型的設(shè)計(jì)研究。
[0019] 圖2顯示施用了 S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠種群的生存百分比。種群的樣 品數(shù)量用"η"表示，"HR"是指危險(xiǎn)比，"CI "是指置信區(qū)間，"95 % CI "是指95 %置信區(qū)間， "P"是指P值。
[0020] 圖3顯示施用了 S-氧烯洛爾或氧烯洛爾的外消旋混合物的大鼠種群的生存百分 比。種群的樣品數(shù)量用"η"表示，"HR"是指危險(xiǎn)比，"CI"是指置信區(qū)間，"95% CI"是指 95 %置信區(qū)間。
[0021] 圖4顯示服用了各種劑量的S-氧烯洛爾的大鼠種群的生存百分比。還與安慰劑 (plac)和S-吲哚洛爾作了對(duì)比。種群的樣品數(shù)量用"η"表示，"HR"是指危險(xiǎn)比，"CI"是 指置信區(qū)間，" 95 % CI "是指95 %置信區(qū)間，"p "是指p值。
[0022] 圖5顯示服用了各種劑量的S-氧烯洛爾的大鼠種群的生存百分比。種群的樣品 數(shù)量用"η"表示，"HR"是指危險(xiǎn)比，"CI"是指置信區(qū)間，"95% CI"是指95%置信區(qū)間，"p" 是指P值。
[0023] 圖6顯示服用了各種劑量的R-氧烯洛爾的大鼠種群的生存百分比。種群的樣品 數(shù)量用"η"表示，"HR"是指危險(xiǎn)比，"CI"是指置信區(qū)間，"95% CI"是指95%置信區(qū)間，"p" 是指P值。
[0024] 圖7顯示施用了 S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠種群的體重變化（以克（"g"） 為單位）。還與安慰劑（《作了對(duì)比。兩個(gè)星號(hào)（**)表示？〈〇.〇1，三個(gè)星號(hào)（***)表示 p〈0. 001 〇
[0025] 圖8顯示施用了 S-氧烯洛爾或氧烯洛爾的外消旋混合物的大鼠種群的體重變化 (以克（"g"）為單位）。星號(hào)（*)表示相對(duì)于安慰劑，Ρ〈〇·〇5。
[0026] 圖9顯示施用了各種劑量的氧烯洛爾的大鼠種群的體重變化（以克（"g"）為 單位）。還與安慰劑和3-吲哚洛爾作了對(duì)比。星號(hào)（*)表示？〈0.05，兩個(gè)星號(hào)（**)表示 口〈0.01，三個(gè)星號(hào)（***)表示口〈0.001。
[0027] 圖10顯示施用了各種劑量的S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠種群的瘦體重 變化（以克（"g"）為單位）。還與安慰劑⑵作了對(duì)比。星號(hào)（*)表示相對(duì)于安慰劑， p〈0. 05。兩個(gè)星號(hào)（**)表示相對(duì)于安慰劑，p〈0. 01。
[0028] 圖IlA顯示施用了 S-氧烯洛爾或氧烯洛爾的外消旋混合物的大鼠種群的瘦體重 變化（以克（"g"）為單位）。圖IlB示出施用了 S-氧烯洛爾或氧烯洛爾的外消旋混合物 的大鼠種群的瘦體重變化（以克（"g"）為單位），且包括生存天數(shù)因素。星號(hào)（*)表示 ρ〈0·05,兩個(gè)星號(hào)（**)表示ρ〈0·01。
[0029] 圖12Α顯示施用了各種劑量的S-氧烯洛爾、S-吲哚洛爾或安慰劑的大鼠種群的 瘦體重變化（以克（"g"）為單位）。圖12Β示出施用了 S-氧烯洛爾、S-吲哚洛爾或安慰 劑的大鼠種群的瘦體重變化（以克（"g"）為單位），且包括生存天數(shù)因素。星號(hào)（*)表示 相對(duì)于安慰劑，P〈〇. 05。三個(gè)星號(hào)（***)表示相對(duì)于安慰劑，p〈0. 001。
[0030] 圖13A顯示在研究終點(diǎn)施用了各種劑量的S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠種群 的腓腸肌質(zhì)量（單位為每100克瘦體重對(duì)應(yīng)的克數(shù)（"g/l〇〇g瘦"））。圖13B示出在研究 終點(diǎn)施用了各種劑量的S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠種群的脛骨前肌質(zhì)量（單位為 每100克瘦體重對(duì)應(yīng)的克數(shù)（"g/l〇〇g瘦"））。圖13C示出在研究終點(diǎn)施用了各種劑量的 S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠種群的比目魚(yú)肌質(zhì)量（單位為每100克瘦體重對(duì)應(yīng)的克 數(shù)（"g/l〇〇g瘦"））。圖13D示出在研究終點(diǎn)施用了各種劑量的S-氧烯洛爾或R-氧烯洛 爾的大鼠種群的趾長(zhǎng)伸?。╡xtensor digitorum longus, EDL)質(zhì)量（單位為每100克瘦體 重對(duì)應(yīng)的克數(shù)（"g/l〇〇g瘦"））。還與安慰劑（P)和sham(S)作了對(duì)比。星號(hào)（*)表示相 對(duì)于安慰劑，p〈〇. 05。兩個(gè)星號(hào)（**)表示相對(duì)于安慰劑，p〈0. 01。三個(gè)星號(hào)（***)表示相 對(duì)于安慰劑，P〈〇. 001。
[0031] 圖14顯示施用了 S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠種群的脂肪質(zhì)量（以克（"g"） 為單位）。還與安慰劑（P)作了對(duì)比。星號(hào)（*)表示相對(duì)于安慰劑，p〈〇.〇5。兩個(gè)星號(hào)（**) 表示相對(duì)于安慰劑，P〈〇. 01。三個(gè)星號(hào)（***)表示相對(duì)于安慰劑，P〈〇. 001。
[0032] 圖15A顯示在研究終點(diǎn)施用了各種劑量的S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠種 群的白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT)的重量（以克（"g"）為單位）。圖15B 示出在研究終點(diǎn)施用了各種劑量的S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠種群的棕色脂肪組織 (brown adipose tissue, BAT)的重量（以克（"g"）為單位）。還與安慰劑（P)和sham(S) 作了對(duì)比。星號(hào)（*)表示相對(duì)于安慰劑，p〈〇. 05。兩個(gè)星號(hào)（**)表示相對(duì)于安慰劑，p〈0. 01。 三個(gè)星號(hào)（***)表示相對(duì)于安慰劑，p〈〇. 001。
[0033] 圖16A顯示在研究終點(diǎn)施用了 S-氧烯洛爾或氧烯洛爾的外消旋混合物的大鼠種 群的白色脂肪組織（WAT)的重量（以克（"g"）為單位）。圖16B示出在研究終點(diǎn)施用了 S-氧烯洛爾或氧烯洛爾的外消旋混合物的大鼠種群的棕色脂肪組織（BAT)的重量（以克 ("8"）為單位）。星號(hào)（*)表示相對(duì)于安慰劑，？〈〇.〇5。三個(gè)星號(hào)（***)表示相對(duì)于安慰 劑，p〈0. 001。符號(hào)（#)表示相對(duì)于20mg S-氧烯洛爾，p〈0. 05。
[0034] 圖17顯示施用了各種劑量的S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠種群的食物攝入 量（單位為每24小時(shí)攝入的食物克數(shù)（"g/24h")）。還與安慰劑⑵和sham⑶作了對(duì)比。 兩個(gè)星號(hào)（**)表示相對(duì)于安慰劑，p〈〇. 01。三個(gè)星號(hào)（***)表示相對(duì)于安慰劑，p〈〇. 001。
[0035] 圖18顯示施用了各種劑量的S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠種群的活動(dòng)能力 (單位為每24小時(shí)的計(jì)數(shù)（"計(jì)數(shù)/24h")）。還與安慰劑⑵和sham⑶作了對(duì)比。三個(gè) 星號(hào)（***)表示相對(duì)于安慰劑，P〈〇. 001。
[0036] 圖19A顯示施用了各種劑量的S-氧烯洛爾或R-氧烯洛爾的大鼠種群的腫瘤體積 變化（單位為mL)。還與安慰劑（P)作了對(duì)比。圖19B顯示施用了各種劑量的S-氧烯洛 爾或R-氧烯洛爾的大鼠種群的腫瘤中總細(xì)胞數(shù)的變化。還與安慰劑⑵作了對(duì)比。星號(hào) (*)表示相對(duì)于安慰劑，Ρ〈〇· 05。
[0037] 圖20顯示S-氧烯洛爾、R-氧烯洛爾或阿霉素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響，這是通過(guò)對(duì)各種 腫瘤細(xì)胞一即Kelly (神經(jīng)母細(xì)胞瘤）、Hela-93 (宮頸癌）和B16V (黑色素瘤）一進(jìn)行BrdU 摻入和XTT分析得到的。
[0038] 圖21顯示采用以下方式處理過(guò)的大鼠種群的體重變化（以克（"g"）為單位）：施 用了 75% S-氧稀洛爾（sox)/25% R-氧稀洛爾（rox);施用了 90% S-氧稀洛爾（sox)/10% R-氧烯洛爾（rox);或施用了安慰劑。星號(hào)（*)表示相對(duì)于安慰劑，p〈0.05。
[0039] 圖22A顯示采用以下方式處理過(guò)的大鼠種群的瘦體重變化（以克（"g"）為單 位）：施用了 75% S-氧烯洛爾（sox)/25 % R-氧烯洛爾（rox);施用了 90% S-氧烯洛爾 (S〇X)/10%R-氧烯洛爾（rox);或施用了安慰劑。圖22B顯示采用以下方式處理過(guò)的大鼠 種群的脂肪質(zhì)量變化（以克（"g"）為單位）：施用了 75% S-氧烯洛爾（sox)/25% R-氧 稀洛爾（rox);施用了 90% S-氧稀洛爾（sox)/10 % R-氧稀洛爾（rox);或施用了安慰劑。
[0040] 圖23顯示采用以下方式處理過(guò)的大鼠種群的心肌質(zhì)量（以克（"g"）為單位）：施 用了 75% S-氧稀洛爾（sox)/25% R-氧稀洛爾（rox);施用了 90% S-氧稀洛爾（sox)/10% R-氧烯洛爾（rox);或在研究終點(diǎn)施用了安慰劑。
[0041] 圖24顯示采用以下方式處理過(guò)的大鼠種群的棕色脂肪組織（BAT)的重量（以克 ("g"）為單位）：施用了 75% S-氧烯洛爾（sox)/25 % R-氧烯洛爾（rox);施用了 90% S-氧烯洛爾（s〇X)/10% R-氧烯洛爾（rox);或在研究終點(diǎn)施用了安慰劑。星號(hào)（*)表示 相對(duì)于安慰劑，P〈〇. 05。
[0042] 圖25顯示采用以下方式處理過(guò)的大鼠種群的脛骨前肌質(zhì)量（以毫克（"mg"）為 單位）：施用了 75% S-氧稀洛爾（sox)/25 % R-氧稀洛爾（rox);施用了 90% S-氧稀洛爾 (sox)/10 % R-氧稀洛爾（rox);或在研究終點(diǎn)施用了安慰劑。
【具體實(shí)施方式】
[0043] 本發(fā)明提供了對(duì)映體富集的S-氧烯洛爾組合物在患癌個(gè)體身上獲得有益效果的 用途，這些有益效果例如是指治療癌癥、延長(zhǎng)生存期、防止體重減輕、提高生活品質(zhì)、以及/ 或治療肌肉萎縮。本發(fā)明還提供了一種氧烯洛爾的藥物組合物，即對(duì)映體富集的S-氧烯洛 爾。
[0044] 本發(fā)明是以以下驚人的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)的：是S-氧烯洛爾而非R-氧烯洛爾顯著延長(zhǎng) 了患癌動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)中的生存期，其中動(dòng)物按公認(rèn)的動(dòng)物肝瘤模型接種了肝細(xì)胞癌。我們還 驚訝地發(fā)現(xiàn)，S-氧烯洛爾當(dāng)以孤立的形式被提供且與存在于外消旋混合物中的那些數(shù)量相 等時(shí)，具有比外消旋混合物更好的生存效果。據(jù)觀察，組合物對(duì)防止體重減輕、保留瘦體重 以及保留動(dòng)物脂肪質(zhì)量具有類(lèi)似的差異效應(yīng)。這些差異效應(yīng)表明，S-氧烯洛爾當(dāng)存在于對(duì) 映體富集組合物中時(shí)，能夠顯著地更有效地治療癌癥和延長(zhǎng)生存期。此外，這些差異效應(yīng)是 在未發(fā)展惡病質(zhì)的動(dòng)物身上或在動(dòng)物發(fā)展惡病質(zhì)之前被觀察到的，表明我們觀察到的至少 一些S-氧烯洛爾可以是獨(dú)立于和/或附加于其對(duì)治療癌癥惡病質(zhì)的影響。
[0045] 因此，本發(fā)明一方面提供了一種用于治療癌癥、延長(zhǎng)生存期、防止體重減輕、防止 和/或治療肌肉萎縮、或提高患癌個(gè)體的生活品質(zhì)的方法，包括給個(gè)體施用有效量的包含 氧烯洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中組合物對(duì)于S-氧烯洛爾是對(duì)映體富集的。
[0046] 另一方面，本發(fā)明提供了一種包含氧烯洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接 受的載體的藥物組合物，其中組合物對(duì)于S-氧烯洛爾是對(duì)映體富集的。
[0047] 本發(fā)明也提供了對(duì)于本文描述的方法有用的試劑盒、單位劑量、藥物和制品。 定義
[0048] 下文中的術(shù)語(yǔ)具有以下含義，除非另有說(shuō)明。任何未定義的術(shù)語(yǔ)具有其領(lǐng)域公認(rèn) 的含義。
[0049] 如本文所用，"治療/處理（treatment) "或"治療/處理（treating) "是一種用 于獲得包括臨床結(jié)果在內(nèi)的有益或期望結(jié)果的方式。對(duì)于本發(fā)明的目的，有益的或期望的 臨床結(jié)果包括一但不限于一以下一種或多種：緩解由疾病導(dǎo)致的一種或多種癥狀，延遲或 減慢疾病的發(fā)展，改善疾病的狀況，延緩疾病的發(fā)展，提高生活品質(zhì)，以及/或延長(zhǎng)生存期。 "治療/處理（treatment)"也包括緩解癌癥的病理結(jié)果。本發(fā)明的方法關(guān)注到這些治療方 面中的任何一個(gè)或多個(gè)。
[0050] 術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"是指哺乳動(dòng)物，且包括一但不限于一人、牛、馬、貓、犬、嚙齒類(lèi)動(dòng)物或 靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物。在一些實(shí)施方式中，個(gè)體是指人。
[0051] 如本文所用，一"處境危險(xiǎn)"的個(gè)體是指一具有患癌危險(xiǎn)的個(gè)體。一"處境危險(xiǎn)"的 個(gè)體可以患有或未患有可檢測(cè)的疾病，且在采用本文描述的治療方法之前可以已顯示出或 未顯示出可檢測(cè)的疾病。"處境危險(xiǎn)"表明該個(gè)體具有一種或多種所謂的危險(xiǎn)因素，這些因 素是與癌癥的發(fā)展相關(guān)的可測(cè)量參數(shù)。相比于不具有這些危險(xiǎn)因素的個(gè)體，具有一個(gè)或多 個(gè)這些危險(xiǎn)因素的個(gè)體具有發(fā)展癌癥的更高可能性。
[0052] "輔助治療"是指一種臨床處置，其中個(gè)體已有癌癥病史，且通常（但不一定）已響 應(yīng)于治療，這些治療包括一但不限于一手術(shù)（例如，手術(shù)切除）、放射療法和化療。然而，由 于其癌癥病史，這些個(gè)體被認(rèn)為有疾病發(fā)展的危險(xiǎn)。在"輔助治療"中的治療或施用是指一 種后續(xù)治療模式。危險(xiǎn)程度（例如，當(dāng)處于輔助治療中的個(gè)體被認(rèn)為是"高危險(xiǎn)"或"低危 險(xiǎn)"時(shí)）取決于幾個(gè)因素，最常見(jiàn)的是首次治療時(shí)疾病的嚴(yán)重程度。
[0053] "新輔助治療"是指一種臨床處置，其中所述方法在主要/明確治療之前進(jìn)行。
[0054] 如本文所用，"延緩"疾病的發(fā)展是指延遲、阻礙、減慢、阻止、穩(wěn)定和/或推遲疾病 的發(fā)展。取決于病史和/或被治療的個(gè)體，這種延緩可具有不同的時(shí)間長(zhǎng)短。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù) 人員顯而易見(jiàn)的是，充分或顯著的延緩實(shí)際上可包括預(yù)防，因?yàn)檫@未使個(gè)體的疾病發(fā)展。一 種"延緩"疾病發(fā)展的方法是指，相比于未使用該方法，該方法能夠在一給定的時(shí)間范圍內(nèi) 降低疾病發(fā)展的可能性和/或減弱疾病的程度。這樣的比較通常是以臨床研究為基礎(chǔ)的， 且使用統(tǒng)計(jì)上顯著大量的受試者。
[0055] 如本文所用，"組合療法"是指第一藥劑與另一藥劑一起被施用。"與......一起" 是指在施用了一種治療方式以外還施用了另一種治療方式，例如對(duì)于同一個(gè)體，除了施用 其他藥劑以外，還施用了本文描述的一種納米粒子組合物。這樣，"與......一起"是指在 對(duì)個(gè)體施用一種治療方式之前、之中或之后，還施用了另一種治療方式。這樣的組合被認(rèn)為 是單一治療方法或方案的一部分。
[0056] 本文使用的術(shù)語(yǔ)"有效量"是指足以治療特定不適、病癥或疾病的化合物或組合物 的量，例如改善、緩解、減輕和/或延緩其一種或多種癥狀。
[0057] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"同時(shí)施用"是指在一組合療法中的第一療法和第二療法在不超 過(guò)約15min的時(shí)間間隔內(nèi)被施用，例如時(shí)間間隔不超過(guò)約10、5或lmin。當(dāng)?shù)谝缓偷诙煼?被同時(shí)施用時(shí)，第一和第二療法可被施用在同一組合物上（例如，一種施用了第一和第二 療法的組合物），或被施用在不同的組合物上（例如，被施用在一種組合物上的第一療法和 被施用在另一種組合物上的第二療法）。
[0058] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"依次施用"是指在一組合療法中的第一療法和第二療法在不超 過(guò)約15min的時(shí)間間隔內(nèi)被施用，例如時(shí)間間隔超過(guò)約20、30、40、50、60min或更長(zhǎng)時(shí)間。