預(yù)防胃腸梗阻的材料的制作方法
【專利說明】
[0001] 序列表
[0002] 本申請包含以ASCII格式電子提交的序列表，以引用的方式將其整體并入本文。 所述ASCII副本在2014年3月12日創(chuàng)建，命名為T2071-7008W0_SL.txt，大小為29, 161字 -K- To
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開大體而言涉及可用于醫(yī)學(xué)、研究和工業(yè)應(yīng)用中的材料和方法。具體而言，本 公開涉及可用于預(yù)防胃腸梗阻的材料和方法，包括可用于對胃部ESD誘導(dǎo)的潰瘍進行治療 的膜、水凝膠、組合物和溶液。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 根據(jù)一個或多個方面，提供了預(yù)防受試者中的胃腸梗阻的方法。該方法可包括將 導(dǎo)管引入至胃腸道中。該方法還可包括將導(dǎo)管的末端置于胃腸道的靶區(qū)域，在靶區(qū)域中期 望對胃腸梗阻進行至少部分預(yù)防。該方法可進一步包括通過導(dǎo)管給予包含自組裝肽的溶 液，該自組裝肽以有效量和有效濃度包含約7個氨基酸至約32個氨基酸，以在胃腸道條件 下形成水凝膠，從而提供對胃腸梗阻的預(yù)防。該方法可進一步包括從胃腸道移出導(dǎo)管。
[0005] 根據(jù)一個或多個方面，提供了用于預(yù)防受試者中的胃腸梗阻的試劑盒。該試劑盒 可包含：包含自組裝肽的溶液，該自組裝肽以有效量和有效濃度包含約7個氨基酸至約32 個氨基酸，以在生理條件下形成水凝膠，從而使得能夠?qū)ξ改c梗阻進行預(yù)防。該試劑盒還可 提供用于將溶液給予至受試者的胃腸道靶區(qū)域的說明書。
[0006] 根據(jù)一個或多個方面，促進對受試者中的胃腸梗阻進行預(yù)防的方法可包括：提供 包含肽的溶液，該肽以有效量和有效濃度包含約7個氨基酸至約32個氨基酸，以在生理條 件下形成水凝膠，從而使得能夠?qū)ξ改c梗阻進行預(yù)防。該促進方法還可包括提供用于如下 的說明書：經(jīng)由置于胃腸道中的導(dǎo)管引入溶液而向胃腸道靶區(qū)域給予該溶液。
[0007] 根據(jù)一個或多個方面，提供了宏觀支架，該宏觀支架本質(zhì)上由多個自組裝的肽構(gòu) 成。自組裝肽各自以有效量包含約7個氨基酸至約32個氨基酸，從而能夠被置于胃腸道的 病變區(qū)域以促進愈合并預(yù)防胃腸梗阻。
【附圖說明】
[0008] 附圖并不旨在按比例描繪。為清楚起見，可能未標記各組成部分。
[0009] 在附圖中：
[0010] 圖IA為一些實施方式所述的在內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD)之前的潰瘍的圖像；
[0011] 圖IB為一些實施方式所述的在ESD之前的潰瘍的圖像；
[0012] 圖IC為示出一些實施方式所述的在ESD不久之后的區(qū)域的圖像；
[0013] 圖ID為示出一些實施方式所述的在ESD并施用肽溶液1周后的區(qū)域的圖像；
[0014] 圖IE為示出一些實施方式所述的在ESD并施用肽4周后的區(qū)域的圖像；
[0015] 圖IF為示出一些實施方式所述的在ESD并施用肽8周后的區(qū)域的圖像；
[0016] 圖2A為示出一些實施方式所述的具有約3/4周向鋪展（circumferential spread)的早期食道癌的圖像；
[0017] 圖2B為示出一些實施方式所述的在使用ESD將病變切除后，具有4/5周向鋪展的 人工潰瘍的圖像；
[0018] 圖2C為示出一些實施方式所述的肽溶液涂層的圖像；
[0019] 圖2D為示出一些實施方式所述的手術(shù)4周后的經(jīng)治療區(qū)域的圖像；
[0020] 圖2E未示出一些實施方式所述的手術(shù)8周后的經(jīng)治療區(qū)域的圖像。
【具體實施方式】
[0021 ] 本公開的材料和方法可預(yù)防胃腸梗阻。
[0022] 內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD)是對消化系統(tǒng)或胃腸道內(nèi)的病 變位點（例如息肉和癌性腫瘤）進行切除的首選手術(shù)方案。EMR和ESD均為微創(chuàng)手術(shù)。與 EMR相比，ESD通?？善书_更大面積的病變位點。由于愈合過程中的瘢痕收縮/皺縮，比起 EMR，ESD可能更常造成梗阻。然而，EMR和ESD程序均可造成病變，從而在愈合過程中誘導(dǎo) 手術(shù)后胃腸梗阻。胃腸梗阻的一種形式可為愈合過程中的胃腸道狹窄。狹窄意味著管狀器 官或結(jié)構(gòu)（例如胃腸道）的變窄，這可導(dǎo)致胃腸道中的部分或完全梗阻。
[0023] EMR和ESD的成功可能需要將相對較高的程序后出血率減低。該出血率對于食道 而言可為約1 %，對于胃而言可為約5 %，對于結(jié)直腸而言約為2 %。目前對于胃部ESD誘導(dǎo) 的潰瘍進行的治療可包括在ESD程序后用質(zhì)子栗抑制劑治療至少8周。
[0024] 受試者一般可能需要經(jīng)歷多次氣囊擴張和局部類固醇注射治療，導(dǎo)致生活質(zhì)量的 顯著下降。目前還沒有對由愈合過程中的瘢痕收縮造成的梗阻或狹窄進行預(yù)防的方案。
[0025] 本公開提供了預(yù)防或減輕胃腸道中的梗阻（例如狹窄）的材料和方法。胃腸道可 包括口腔、咽喉、食道、胃、小腸、大腸或結(jié)腸、直腸或者結(jié)直腸（是指結(jié)腸和直腸的遠端部 分）的任意一種或多種。
[0026] 本公開還提供了預(yù)防或減輕胃腸道中的梗阻的材料和方法。"預(yù)防"可包括對胃腸 道進行的完全預(yù)防，其中，創(chuàng)傷、病變或靶區(qū)域可恢復(fù)到術(shù)前狀態(tài)，或者其中，創(chuàng)傷、病變或 靶區(qū)域可恢復(fù)到息肉、腫瘤或可需要移除的其它組織發(fā)育之前的狀態(tài)（該狀態(tài)可稱為"正 常"狀態(tài)）。預(yù)防可包括至少部分預(yù)防或至少部分減輕，可包括恢復(fù)至使得胃腸道的梗阻能 夠至少部分緩解的狀態(tài)，從而使創(chuàng)傷、病變或靶區(qū)域恢復(fù)至稍遜于正常狀態(tài)的狀態(tài)。
[0027] 材料和方法可包括對受試者的胃腸道中的胃腸梗阻進行預(yù)防或減輕。本文中使用 的術(shù)語"受試者"旨在包含人和非人動物，例如脊椎動物、大型動物和靈長類動物。在一些 實施方式中，受試者為哺乳動物受試者；在具體的實施方式中，受試者為人類受試者。雖然 以人類進行的應(yīng)用顯而易見，然而，例如以人動物進行的獸醫(yī)應(yīng)用也可在本文中預(yù)期到。本 發(fā)明的術(shù)語"非人動物"包括全部的脊椎動物，例如，非哺乳動物（如鳥類（例如雞）、兩棲 動物、爬行動物）和哺乳動物（例如非人靈長類、馴養(yǎng)動物和農(nóng)用動物，例如羊、狗、貓、牛、 豬、大鼠等）。
[0028] 可部分或完全地對梗阻進行預(yù)防或減輕。材料和方法可包括將自組裝肽、或包含 自組裝肽的溶液、或包含自組裝肽的組合物給予、施用或注射至預(yù)定或期望的靶區(qū)域。
[0029] 術(shù)語"自組裝肽"可指在誘導(dǎo)β折疊結(jié)構(gòu)的特定條件存在的情況下，可在水溶液 中表現(xiàn)出β折疊結(jié)構(gòu)的肽。這些特定條件可包括增高自組裝肽溶液的pH。pH的增高可為 將PH增高至生理pH。該特定條件還可包括向自組裝肽溶液中加入陽離子，例如一價陽離 子。該特定條件可包括與胃腸道有關(guān)的條件。
[0030] 自組裝肽可為兩親性自組裝肽。"兩親性"意味著肽包含疏水部分和親水部分。 在一些實施方式中，兩親性肽可包含交替排列的疏水氨基酸和親水氨基酸、或者本質(zhì)上由 交替排列的疏水氨基酸和親水氨基酸組成、或者由交替排列的疏水氨基酸和親水氨基酸組 成。交替排列意味著包含一組三個以上的氨基酸，所述氨基酸在疏水氨基酸和親水氨基酸 之間交替排列，并且不需要肽序列中包含的每一個和各個氨基酸均在疏水氨基酸和親水氨 基酸之間交替排列。自組裝肽在本文中也稱為"肽"，能夠以自組裝肽溶液、組合物、水凝膠、 膜、支架的形式或其它形式將自組裝肽給予至預(yù)定或期望的靶區(qū)域。在本公開的全文中水 凝膠也稱為膜或支架。預(yù)定或期望的靶區(qū)域可為位于或接近于ESD或EMR的位置、或者位 于或接近于胃腸道中的其它切除或手術(shù)移除組織的位置?？苫谙⑷狻⒛[瘤（例如癌性腫 瘤）或可經(jīng)歷過手術(shù)程序的其它區(qū)域、或者無意的創(chuàng)傷或有意的創(chuàng)傷的位點，來確立預(yù)定 或期望的靶區(qū)域。
[0031] 自組裝肽溶液可為水性自組裝肽溶液。能夠以實質(zhì)上無細胞、或者不含細胞的溶 液給予、施用或注射自組裝肽。在一些實施方式中，能夠以無細胞或不含細胞的溶液給予、 施用或注射自組裝肽。
[0032] 還能夠以實質(zhì)上無藥物、或者不含藥物的溶液給予、施用或注射自組裝肽。在一些 實施方式中，能夠以無藥物或不含藥物的溶液給予、施用或注射自組裝肽。在一些其它實施 方式中，能夠以實質(zhì)上無細胞和實質(zhì)上無藥物的溶液給予、施用或注射自組裝肽。在又一些 其它實施方式中，能夠以無細胞和無藥物的溶液給予、施用或注射自組裝肽。
[0033] 自組裝肽溶液可包含自組裝肽、由自組裝肽組成或者本質(zhì)上由自組裝肽組成。自 組裝肽可處于經(jīng)修飾或未修飾的形式。修飾意味著包含一個或多個氨基酸的自組裝肽可具 有一個或多個結(jié)構(gòu)域，當該結(jié)構(gòu)域由自組裝肽本身在溶液中提供時，將不會自組裝。未修飾 意味著除了提供用于肽自組裝的結(jié)構(gòu)域以外，自組裝肽可不具有任何其它結(jié)構(gòu)域。也就是 說，未修飾的肽由可自組裝為β折疊以及宏觀結(jié)構(gòu)（例如水凝膠）的交替排列的疏水氨基 酸和親水氨基酸組成。
[0034] 溶液的給予可包括、由如下構(gòu)成或者本質(zhì)上由如下構(gòu)成：給予包含自組裝肽的溶 液、給予由自組裝肽組成的溶液或者給予本質(zhì)上由自組裝肽組成的溶液，自組裝肽包含約7 個氨基酸至約32個氨基酸、由約7個氨基酸至約32個氨基酸組成或者本質(zhì)上由約7個氨 基酸至約32個氨基酸組成。不包含約7個氨基酸至約32個氨基酸、并非由約7個氨基酸 至約32個氨基酸組成或者并非本質(zhì)上由約7個氨基酸至約32個氨基酸組成的其它肽可在 本公開的考慮之列。
[0035] 交替排列意味著包含一組三個以上的氨基酸，所述氨基酸在疏水氨基酸和親水氨 基酸之間交替排列，并且不需要肽序列中包含的每一個和各個氨基酸均在疏水氨基酸和親 水氨基酸之間交替排列。
[0036] 材料和方法可包含將自組裝肽給予至預(yù)定或期望的靶標?？勺鳛樗z給予該 肽，或者該肽在給予時可形成水凝膠。水凝膠是可指在水中分散的膠態(tài)凝膠的術(shù)語。在本 公開的全文中水凝膠也可稱為膜或支架。系統(tǒng)和方法還可包括將自組裝肽作為溶液（例如 水性肽溶液）施加至預(yù)定或期望的靶標。
[0037] 術(shù)語"給予"旨在包括但不限于以多種形式中的一種或多種（包括但不限于在具 有或不具有額外的組分的情況下，通過本身、通過溶液（例如水溶液）的方式或者通過組合 物、水凝膠或支架的方式）施加、引入或注射自組裝肽。
[0038] 方法可包括將遞送裝置引入至受試者的預(yù)定或期望的靶區(qū)域處或其附近。方法可 包括將遞送裝置引入至受試者的預(yù)定或期望的靶區(qū)域，該遞送裝置包括注射器、移液器、管 狀物（tube)、導(dǎo)管（catheter)、注射導(dǎo)管或其它的基于針的裝置中的至少一種。可借助注 射器、移液器、管狀物、導(dǎo)管、注射導(dǎo)