聚電解質(zhì)復(fù)合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別設(shè)及一種聚電解質(zhì)復(fù)合物。
【背景技術(shù)】
[000引聚電解質(zhì)復(fù)合物（PEC)由于靜電相互作用，結(jié)構(gòu)上禪合不同的正、負(fù)電擱塊而形 成的復(fù)合物，已被廣泛研究。其最有吸引力的是用它作為藥物遞送系統(tǒng)的配方，運(yùn)可W是簡(jiǎn) 單的藥物載體系統(tǒng)或藥物祀向系統(tǒng)。
[0003] 藥物緩釋劑W注射形式或植入固體形式進(jìn)入人體治療全身或局部疾病時(shí)，所面臨 的挑戰(zhàn)是藥物的載體與人體的血液或體液不相容的情況。身體對(duì)外來(lái)物質(zhì)的反應(yīng)可能是具 攻擊性的，如果配方是使用在血液中，可能導(dǎo)致血栓（血凝塊）的形成；在其他組織則可能 會(huì)有炎癥反應(yīng)。具藥物釋放作用的藥物緩釋劑或藥械結(jié)合醫(yī)療器械W注射形式或植入固體 形式進(jìn)入人體，人體對(duì)運(yùn)些外來(lái)物的生物反應(yīng)是一樣的，藥物釋放系統(tǒng)或藥械結(jié)合器械的 功能往往因運(yùn)些生物本身反應(yīng)而效力減低或失效。
[0004] 將多種藥物納入一個(gè)藥物傳遞系統(tǒng)的策略已經(jīng)經(jīng)過(guò)廣泛探索，其目的是要有多個(gè) 藥物同時(shí)遞送釋放出來(lái)，使每一種藥物都有發(fā)揮自己的功效。運(yùn)種方法的例子在文獻(xiàn)中較 多，如加肝素的抗再狹窄藥物涂層支架；或結(jié)合糖皮質(zhì)激素與透明質(zhì)酸在眼科中的應(yīng)用。
[0005] 一種藥物遞送組合物，通常包括：聚合物和一種或多個(gè)藥物，和一種具有生物活性 的聚電解質(zhì)復(fù)合物。分散在聚合物中的聚電解質(zhì)復(fù)合物可調(diào)節(jié)從聚合物釋放的藥物。具有 生物活性的聚電解質(zhì)復(fù)合物，包括聚電解質(zhì)和帶相反電荷的組件，其中聚電解質(zhì)和/或相 反帶電組分都具體生物活性。本專利發(fā)明教的是如何制作由非醬體類抗炎藥（NSAID)季氨 前藥和糖胺聚糖（GAG)組成的聚電解質(zhì)復(fù)合物（PEC)。
[0006] 非醬體類抗炎藥（NSAID)是一組多元的藥物（包括阿司匹林），用于炎癥治療。大 多數(shù)非醬體類抗炎藥都是易迅速吸收的有機(jī)酸且易與蛋白質(zhì)結(jié)合。非醬體類抗炎藥的主要 生理作用是通過(guò)減少前列腺素的合成抑制環(huán)氧合酶（COX)。前列腺素在全身，W及局部炎癥 反應(yīng)都發(fā)揮重要作用。而口服非醬體類抗炎藥，常產(chǎn)生較多的副作用，使許多患者易患消化 性潰瘍。未解決現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明由此而來(lái)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的所要解決的技術(shù)問(wèn)題是利用非醬體抗炎藥的簇基轉(zhuǎn)化為非醬體抗炎藥 的季錠衍生物，非醬體抗炎藥的季錠衍生物是帶正電荷的陽(yáng)離子；且將該非醬體類抗炎藥 的季錠衍生物與糖胺聚糖（GAG)結(jié)合，制備成聚電解質(zhì)復(fù)合物（PEC)，該聚電解質(zhì)復(fù)合物 (PEC)同時(shí)具有抗炎性及抗血栓性；本發(fā)明的聚電解質(zhì)復(fù)合物可W用在藥物緩釋劑的配方 中，此外，該聚電解質(zhì)復(fù)合物可W涂覆在醫(yī)療器械的表面。
[0008] 為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明第一方面提供一種聚電解質(zhì)復(fù)合物（PEC)，其化學(xué)式表示 如下：由非醬體抗炎藥的季錠衍生物與糖胺聚糖（GAG)結(jié)合制備得到，
[0009] RC做 0-間隔鍵-N+R1R2R3X;
[0010] i)RC(O)是具酷基或簇基的非醬體類抗炎藥，
[0011] ii)間隔鍵是烷基鍵，
[0012] iii)間隔鍵數(shù)為1~18的整數(shù)，
[0013] iv)Ri為烷基0址2?！襫為1~12的整數(shù)，
[0014]V)Rz為烷基C址2。4,且n為1~。的整數(shù)，
[0015] vi)R3為烷基化Hzwi或芐基，且n為1~12的整數(shù)，
[0016] Vii)X為糖胺聚糖（GAGs)。
[0017] 本發(fā)明優(yōu)選的一技術(shù)方案中，所述非醬體類抗炎藥選自（A)水楊酸類：度）乙酸 類，（C)丙酸類，值）滅酸類，巧嗎I噪類。
[0018] 本發(fā)明優(yōu)選的一技術(shù)方案中，所述非醬體類抗炎藥選自：水楊酸，阿司匹林，水楊 酷胺氧乙酸，水楊酸水楊酸醋，嗎I噪美辛，托美汀，雙氯滅痛鋼，依托度酸，=苯挫酸；芬氯酸 (Fenclofenac)，阿氯芬酸（Alclofenac)，氯苯酷二甲基化咯乙酸，布洛芬，糞普生，酬洛芬， 非諾洛芬，舒洛芬，氣比洛芬，酬咯酸，卡洛芬，奧沙普秦，酬洛芬，氣諾洛芬，化咯洛，普拉洛 芬，嗎I噪洛芬，甲滅酸，甲氯滅酸，氮?dú)鉁缢?，氨基苯酷基苯乙酸，漠芬酸，丙橫舒，環(huán)氯巧酸， 氨甲葉酸。
[0019] 本發(fā)明優(yōu)選的一技術(shù)方案中，所述非醬體類抗炎藥選自水楊酸，阿司匹林，水楊酷 胺氧乙酸，水楊酸水楊酸醋，布洛芬，糞普生，酬洛芬，非諾洛芬，舒洛芬。
[0020] 本發(fā)明優(yōu)選的一技術(shù)方案中，所述糖胺聚糖（GAGs)選自硫酸肝素、硫酸乙酷肝 素；硫酸軟骨素，硫酸皮膚素；硫酸角質(zhì)素，透明質(zhì)酸。
[0021] 本發(fā)明優(yōu)選的一技術(shù)方案中，聚電解質(zhì)復(fù)合物化學(xué)式為RC做0-間隔 鍵-N+R1R2R3X;
[0022] i)RC(O)是具酷基或簇基的非醬體類抗炎藥，
[0023] ii)間隔鍵是烷基鍵，
[0024] iii)間隔鍵數(shù)為1~12的整數(shù)，
[00幼 iv)Ri為烷基化H化4,且n為1~8的整數(shù)，
[002引 V)Rz為烷基化H2W1，且n為1~8的整數(shù)，
[0027] vURs為烷基C址2W或芐基，且n為1~8的整數(shù)，
[002引 Vii)X為糖胺聚糖（GAGs)。
[0029] 本發(fā)明的第S方面是提供本發(fā)明的聚電解質(zhì)復(fù)合物（PEC)的應(yīng)用，該聚電解質(zhì)復(fù) 合物用于藥物緩釋劑的配方中，所述藥物緩釋劑為注射液體劑型或凝膠劑或是固體劑型。
[0030] 發(fā)明的第四方面是提供本發(fā)明的聚電解質(zhì)復(fù)合物（PEC)用于與人體血液或組織 接觸的醫(yī)療器械的表面涂層。
[0031] 糖胺聚糖（GAGs)是動(dòng)物組織中的天然多糖。肝素，硫酸軟骨素是最豐富的硫酸化 糖胺聚糖。其他的聚糖是硫酸乙酷肝素，硫酸鋼和硫酸皮膚素。由于硫酸寡糖為重復(fù)單位 擱塊，GAGs是帶高度負(fù)電荷的陰離子型聚電解質(zhì)。用GAG形成的聚電解質(zhì)復(fù)合物（PEC)如 用作抗血栓的肝素復(fù)合物，常用于醫(yī)療器械。Gott博±在石墨塑料表面用苯扎氯錠及肝素 處理，制備了抗血栓的材料。TDMAC肝素涂層已泛用于與血液接觸的器械表面。
[0032] 非醬體抗炎藥NSAID大多為有機(jī)酸，與血漿蛋白有高度結(jié)合力，從而增加藥物在 炎癥部位的濃度而發(fā)揮作用。至少具有一個(gè)簇基的非醬體抗炎藥都可WW前述的方式作 成該藥的季氨前藥：至少具有一個(gè)簇基的非醬體抗炎藥包括：水楊酸類，如阿司匹林：乙酸 類，如雙氯芬酸鋼（扶他林）；丙酸類，如布洛芬-芳基丙酸，糞普生；滅酸類，如甲芬那酸， 氯滅酸；嗎I噪類，如嗎I噪美辛（消炎痛），奇諾力（舒林酸）。
[0033] 本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"季錠"，又稱為季錠鹽（quaternary-amine),為錠離子中的四個(gè)氨 原子都被控基取代而生成的化合物，通式R4N+X-，4個(gè)碳原子通過(guò)共價(jià)鍵直接與氮原子相 連，四個(gè)控基R可W相同，也可不同。X多是面素負(fù)離子（F、C1、化、I).
[0034] 本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"糖胺聚糖（GAGs)"是長(zhǎng)鏈的多糖聚合物，由雙糖單位（己糖醒酸 (角質(zhì)素除外）-己糖胺）m重復(fù)組成，m隨種類而異，一般在30到250之間。糖胺聚糖具有 高極性和親水性。
[0035] 聚電解質(zhì)復(fù)合物的制備：
[0036] 將非醬體類抗炎藥（NSAID)季氨前藥溶解在有機(jī)溶劑如甲苯，溶于水中的GAG如 肝素鋼，將此二個(gè)溶液搖晃混合，形成的聚電解質(zhì)復(fù)合物（PEC)通過(guò)過(guò)濾后收集，真空烘 干。
[0037] 收集的聚電解質(zhì)復(fù)合物可W用在藥物緩釋劑的配方中，藥物緩釋劑可W是注射形 式或凝膠或是植入固體形式。收集的聚電解質(zhì)復(fù)合物也可W溶于有機(jī)溶劑，涂覆到醫(yī)療器 械如支架等直接與人體血液或組織接觸的醫(yī)療器械的表面涂層，將含有抗發(fā)炎物質(zhì)和抗血 栓物質(zhì)的活性組遞送到病變位置，用于抑制血管狹窄或再狹窄，傳遞到病變位置進(jìn)行治療。 此外此聚電解質(zhì)復(fù)合物亦可作為藥物傳遞組合物。
[0038] 為盡量減少