一種鹽酸可樂定緩釋膠囊的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鹽酸可樂定緩釋膠囊的制備方法，本發(fā)明提 供了一種安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定，成本低廉，給藥頻率少，患者順應(yīng)性增強(qiáng)，可平穩(wěn)止痛解痙的 緩釋制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸可樂定直接激動(dòng)下丘腦及延腦的中樞突觸后膜α2受體，使抑制性神經(jīng)元激 動(dòng)，減少中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出，從而抑制外周交感神經(jīng)活動(dòng)。鹽酸可樂定片，處方類藥物， 口服。主要用于治療高血壓、高血壓急癥、偏頭痛，絕經(jīng)期潮熱，痛經(jīng)以及戒絕阿片癮毒癥 狀。
[0003] 鹽酸可樂定緩釋片由美國AddrenexPharmaceuticals公司研制，2009年9月29 日獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療高血壓，規(guī)格：0·lmg、0· 2mg。2009年9月30日，Shionogi Pharma公司向FDA提交了追加鹽酸可樂定緩釋片適應(yīng)癥的新藥補(bǔ)充申請(qǐng)，并于2010年9月 28日獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療6~17歲兒童和青少年的ADHD，可作為單藥治療也可作 為中樞興奮藥的輔助用藥，〇.lmg規(guī)格的鹽酸可樂定緩釋片于2011年1月在美國上市銷售。
[0004] 目前，鹽酸可樂定已上市制劑存在片劑、滴丸、注射液及透皮貼等，相對(duì)于這些來 說，鹽酸可樂定緩釋片的效果會(huì)更好，緩釋是指通過延緩藥物從該劑型中的釋藥速率，降低 藥物進(jìn)入機(jī)體的吸收速率，從而起到更加穩(wěn)定的治療效果。
[0005] 目前已知的鹽酸可樂定緩釋劑制備方法，CN104138362A采用溶劑分散法將鹽酸可 樂定原料藥溶解于適量的潤濕劑中，主要改善鹽酸可樂定緩釋片制備過程中的含量不均勻 問題；CN104352473A介紹了一種以羥丙甲纖維素為緩釋骨架材料的緩釋片制備方法，但并 沒有實(shí)施例緩釋效果的介紹，溶出度等指標(biāo)不明；CN102138906A和CN102138906A分別介紹 了一種鹽酸可樂定緩釋微丸的制備方法。綜上，現(xiàn)有緩釋片劑的制備方法與本發(fā)明相比，本 發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)條件易滿足，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明通過大量試驗(yàn)對(duì)輔料篩選和工藝優(yōu)化，提供了 一種安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定，成本低廉，給藥頻率少，患者順應(yīng)性增強(qiáng)，可平穩(wěn)止痛解痙的緩釋 制劑。
[0007] 本發(fā)明涉及一種鹽酸可樂定緩釋膠囊，規(guī)格有0.lmg、0. 2mg。該制劑由空白丸芯、 包裹在空白丸芯外的含藥層和包裹在含藥層外的包衣層組成。其特征在于：按重量百分比 計(jì)，空白丸芯為30~50%，含藥層為30~45%，包衣層為15~30%。其中，含藥層包括鹽酸可 樂定、填充劑和粘合劑，鹽酸可樂定為活性成分，按重量百分比計(jì)，活性成分〇. 01~〇. 1%， 粘合劑為10~25%，余量為填充劑。
[0008] 包衣層包括緩釋材料、增塑劑、致孔劑和抗粘劑，按重量百分比計(jì)，增塑劑為5~ 15%，抗粘劑為10~25%，余量為剩余成分；其中，緩釋材料與致孔劑的重量比為9:1。
[0009] 空白丸芯由淀粉制成；所述填充劑為糊精；所述粘合劑為卡波姆；所述緩釋材料 為為乙基纖維素；所述增塑劑為甘油；所述致孔劑羥丙基纖維素；所述抗粘劑為微粉硅膠 或二氧化硅，優(yōu)選為微粉硅膠。
[0010] 本發(fā)明的鹽酸可樂定緩釋膠囊可以按下述方法制備： (1) 取一定量的淀粉置離心造粒機(jī)中，以水為黏合劑，制得40~60目粒徑的空白丸 芯； (2) 按重量百分比稱取鹽酸可樂定、填充劑和粘合劑，將粘合劑制成2~6%的水溶液， 將鹽酸可樂定和填充劑置離心造粒機(jī)的供粉室中，取步驟（1)制得的空白丸芯適量于造粒 鍋中，以粘合劑的水溶液為黏合劑，制備含藥微丸，微丸出鍋后在50~60°C烘干，篩分15~ 25目進(jìn)行下一步包衣； (3) 用65~85%的乙醇溶液溶解緩釋材料、增塑劑、致孔劑、抗粘劑，制成緩釋包衣液； (4) 將配好的緩釋包衣液均勻噴灑在步驟（2)制備好的含藥微丸表面，干燥后得到鹽 酸可樂定緩釋微丸； (5) 將步驟（4)制得的鹽酸可樂定緩釋微丸裝入膠囊殼中，得到鹽酸可樂定緩釋膠囊。
[0011] 本發(fā)明涉及的鹽酸可樂定緩釋膠囊具有以下有益效果： (1) 藥物釋放均勻，能夠保持平穩(wěn)血藥濃度，可達(dá)到長(zhǎng)效、增加療效的目的，也可在維 持同等藥效時(shí)降低給藥量，從而減少服用藥物給患者帶來的副作用，患者順應(yīng)性好； (2) 所選輔料常見，制備工藝簡(jiǎn)單，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，成本低廉，適合大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng) 用。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步描述，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)將 會(huì)隨著描述而更為清楚。但這些實(shí)施例僅是范例性的，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的 細(xì)節(jié)和形式進(jìn)行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0013] -種鹽酸可樂定緩釋膠囊的制備方法，包括以下步驟： (1) 取一定量的淀粉置離心造粒機(jī)中，以水為黏合劑，制得40~60目粒徑的空白丸 芯； (2) 按重量百分比稱取鹽酸可樂定、填充劑和粘合劑，將粘合劑制成2~6%的水溶液， 將鹽酸可樂定和填充劑置離心造粒機(jī)的供粉室中，取步驟（1)制得的空白丸芯適量于造粒 鍋中，以粘合劑的水溶液為黏合劑，制備含藥微丸，微丸出鍋后在50~60°C烘干，篩分15~ 25目進(jìn)行下一步包衣； (3) 用65~85%的乙醇溶液溶解緩釋材料、增塑劑、致孔劑、抗粘劑，制成緩釋包衣液； (4) 將配好的緩釋包衣液均勻噴灑在步驟（2)制備好的含藥微丸表面，干燥后得到鹽 酸可樂定緩釋微丸； (5) 將步驟（4)制得的鹽酸可樂定緩釋微丸裝入膠囊殼中，得到鹽酸可樂定緩釋膠囊。
[0014] 按下表的原輔料，按上述制備方法，制得四個(gè)實(shí)施例的鹽酸可樂定緩釋膠囊。其 中，"/"代表未使用。
[0015] 實(shí)施例1~3鹽酸可樂定緩釋膠囊的制備 按下表的原輔料，按上述制備方法，以0. lmg規(guī)格為例，按空白丸芯為40%、含藥層為40%、包衣層為20%的比例，每個(gè)實(shí)施例分別制得2000粒鹽酸可樂定緩釋膠囊。實(shí)施例1的 緩釋材料與致孔劑重量之比為9 :1，實(shí)施例2的緩釋材料與致孔劑重量之比為10 :1，實(shí)施 例3的緩釋材料與致孔劑重量之比為8 :1。
[0016] 試驗(yàn)例1實(shí)施例1~3所得鹽酸可樂定緩釋膠囊的釋放度測(cè)定 根據(jù)《中華人民共和國藥典》2015年版四部通則中"緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則"， 以0. 25%十二烷基硫酸鈉為釋放介質(zhì)，分別精密稱取實(shí)施例1~3所制得的鹽酸可樂定緩 釋微丸適量(約l〇〇mg)，按照《中華人民共和國藥典》2015年版四部通則溶出度與釋放度測(cè) 定法測(cè)定，用HPLC法測(cè)定峰面積，計(jì)算藥物濃度及累積釋放百分率。測(cè)定結(jié)果見表1。
[0017] 從表1可知，實(shí)施例1~3所制得的緩釋膠囊釋放速度合適，釋藥平穩(wěn)，可維持較 長(zhǎng)時(shí)間的藥物有效血藥濃度，減少服藥次數(shù)；以空白丸芯為40%、含藥層為40%、包衣層為 20%的比例合適，其中實(shí)施例1的鹽酸可樂定緩釋膠囊可以在24小時(shí)內(nèi)緩慢、均勻釋放，緩 釋效果最好，說明當(dāng)使用羥丙基纖維素為致孔劑，緩釋材料與致孔劑重量之比為9 :1時(shí)，所 制得的鹽酸可樂定緩釋膠囊緩釋的緩釋效果最好。
[0018] 實(shí)施例4~6鹽酸可樂定緩釋膠囊的制備 按下表的原輔料，按上述制備方法，以〇.lmg規(guī)格為例，每個(gè)實(shí)施例分別制得2000粒鹽 酸可樂定緩釋膠囊。按空白丸芯為35%、含藥層為40%、包衣層為25%的比例，每個(gè)實(shí)施例分 別制得2000粒鹽酸可樂定緩釋膠囊。實(shí)施例4的緩釋材料與致孔劑重量之比為9 :1，實(shí)施 例5的緩釋材料與致孔劑重量之比為10 :1，實(shí)施例6的緩釋材料與致孔劑重量之比為8 :1。
[0019] 試驗(yàn)例2實(shí)施例4~6所得鹽酸可樂定緩釋膠囊的釋放度測(cè)定 測(cè)定方法同試驗(yàn)例1。測(cè)定結(jié)果見表2。
[0020] 從表2可知，實(shí)施例4~6所制得的緩釋膠囊釋放速度合適，釋藥平穩(wěn)，以空白丸 芯為35%、含藥層為40%、包衣層為25%的比例較為合適，其中實(shí)施例1的鹽酸可樂定緩釋膠 囊可以在24小時(shí)內(nèi)緩慢、均勻釋放，緩釋效果最好，說明當(dāng)使用羥丙基纖維素為致孔劑，緩 釋材料與致孔劑重量之比為9 :1時(shí)，所制得的鹽酸可樂定緩釋膠囊緩釋的緩釋效果最好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸可樂定緩釋膠囊，由鹽酸可樂定緩釋微丸填裝在膠囊殼中而成，所述鹽酸 可樂定緩釋微丸由空白丸芯、包裹在空白丸芯外的含藥層和包裹在含藥層外的包衣層組 成，其特征在于： 按重量百分比計(jì)，空白丸芯為30~50%，含藥層為30~45%，包衣層為15~30%。2. 按照權(quán)利要求1所述的鹽酸可樂定緩釋膠囊，其特征在于：所述含藥層包括鹽酸可 樂定、填充劑和粘合劑，鹽酸可樂定為活性成分，按重量百分比計(jì)，活性成分〇. 01~〇. 1%， 粘合劑為10~25%，余量為填充劑。3. 按照權(quán)利要求2所述的鹽酸可樂定緩釋膠囊，其特征在于：所述包衣層包括緩釋材 料、增塑劑、致孔劑和抗粘劑，按重量百分比計(jì)，增塑劑為5~15%，抗粘劑為10~25%，余量 為剩余成分；其中，緩釋材料與致孔劑的重量比為9:1。4. 按照權(quán)利要求3所述的鹽酸可樂定緩釋膠囊，其特征在于： 所述空白丸芯由淀粉制成；所述填充劑為糊精；所述粘合劑為卡波姆；所述緩釋材料 為為乙基纖維素；所述增塑劑為甘油；所述致孔劑羥丙基纖維素；所述抗粘劑為微粉硅膠 或二氧化硅，優(yōu)選為微粉硅膠。5. 制備權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的鹽酸可樂定緩釋膠囊的方法，包括以下步驟： (1) 取一定量的淀粉置離心造粒機(jī)中，以水為黏合劑，制得40~60目粒徑的空白丸 芯； (2) 按重量百分比稱取鹽酸可樂定、填充劑和粘合劑，將粘合劑制成2~6%的水溶液， 將鹽酸可樂定和填充劑置離心造粒機(jī)的供粉室中，取步驟（1)制得的空白丸芯適量于造粒 鍋中，以粘合劑的水溶液為黏合劑，制備含藥微丸，微丸出鍋后在50~60°C烘干，篩分15~ 25目進(jìn)行下一步包衣； (3) 用65~85%的乙醇溶液溶解緩釋材料、增塑劑、致孔劑、抗粘劑，制成緩釋包衣液； (4) 將配好的緩釋包衣液均勻噴灑在步驟（2)制備好的含藥微丸表面，干燥后得到鹽 酸可樂定緩釋微丸； (5) 將步驟（4)制得的鹽酸可樂定緩釋微丸裝入膠囊殼中，得到鹽酸可樂定緩釋膠囊。
【專利摘要】本發(fā)明的鹽酸可樂定緩釋膠囊由鹽酸可樂定緩釋微丸填裝在膠囊殼中而成，制備時(shí)在空白丸芯外裹上含藥層和包衣層得到鹽酸可樂定緩釋微丸，再將鹽酸可樂定緩釋微丸裝入膠囊殼中即得。本發(fā)明中主要成分鹽酸可樂定具有緩解肌肉痙攣及其伴隨的骨骼肌劇烈疼痛等作用，其緩釋制劑可平穩(wěn)發(fā)揮止痛解痙的作用，安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定，成本低廉，給藥頻率少，患者順應(yīng)性增強(qiáng)。
【IPC分類】A61P25/36, A61P21/02, A61K31/4168, A61P29/00, A61K9/52, A61P25/06, A61P9/12, A61K47/38
【公開號(hào)】CN105395518
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510886804
【發(fā)明人】王明剛, 陳陽生, 任莉, 孫桂玉, 劉曉霞, 牛建興, 付全磊
【申請(qǐng)人】青島正大海爾制藥有限公司
【公開日】2016年3月16日
【申請(qǐng)日】2015年12月7日