與帕金森病治療相關(guān)的副作用的治療的制作方法
【專利說明】與帕金森病治療相關(guān)的副作用的治療 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明總地涉及將具有5-HUP/或5-HTlb受體激動劑活性的藥物給藥于需 要的患者，用于預(yù)防、減輕和/或治療與提高多巴胺受體活性的藥物相關(guān)的運(yùn)動失常副 作用或運(yùn)動障礙，所述藥物包括多巴胺激動劑和部分激動劑，不管是直接作用或是間接 作用，以及多巴胺前體，如左旋多巴（L-D0PA)。特別地，本發(fā)明涉及通過給藥艾托拉嗪 (eltoprazine)，單獨(dú)或結(jié)合其他化合物，預(yù)防和治療L-D0PA-誘發(fā)的運(yùn)動障礙（LID)，以及 涉及預(yù)防和治療帕金森病。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 帕金森病是一種慢性、漸進(jìn)性、運(yùn)動功能減退的神經(jīng)變性疾病，其特征在于受損 的自主運(yùn)動（參見，Dale和Federman(編輯），WebMDScientificAmericanMedicine， NY:WebMDCorporation，第 11 章，第 15 節(jié)，ρρ· 1-21，2001;Lang和Lozano,NEnglJMed， 339:1044,1998;以及Lang和Lozano,NEnglJMed，339:1130,1998)。帕金森病至少作為 中腦黑質(zhì)中的多巴胺-生產(chǎn)神經(jīng)元死亡的結(jié)果。多巴胺是神經(jīng)遞質(zhì)或化學(xué)信使，將信號傳 送至大腦控制運(yùn)動開始和協(xié)調(diào)的部位。大腦中多巴胺的丟失與多種原發(fā)癥狀相關(guān)，包括，例 如，手、手臂、腿、顎和臉的顫動；四肢和軀干的僵化或強(qiáng)直；運(yùn)動徐緩或運(yùn)動緩慢；運(yùn)動障 礙；和姿勢不穩(wěn)定或受損的平衡和協(xié)調(diào)。該疾病還與癡呆、睡眠障礙和認(rèn)知混亂相關(guān)。
[0004]帕金森病僅在美國就折磨超過一百萬的人（Lang和Lozano,上文，1998)，每年診 斷大約50, 000個(gè)新病例。通常是中年后期的疾病，一般發(fā)作在約60歲出現(xiàn)。然而，約百分 之五的患者具有早期發(fā)作疾病，并且癥狀開始時(shí)小于40歲。
[0005] 最多報(bào)道的用于ro的治療策略聚焦于通過藥物、外科手術(shù)和物理治療中的一種 或多種的癥狀控制。報(bào)道了多巴胺前體L-D0PA(L-3, 4-二羥基苯丙氨酸；左旋多巴）的 給藥作為最有效的且最常用的ro治療，因?yàn)槠浔榷喟桶芳觿└行У啬孓D(zhuǎn)了與ro相關(guān) 的運(yùn)動缺陷(Goodman&Gillman>sThePharmacolgoicalBasisofTherapeutics,第 11 版，L.Brunton編輯，TheMcGrawHillCompany，2006)。不幸地，L-D0PA可能引起使人虛 弱的副作用（LeWitt和NyholmNeurology，62:S9-S16,2004)，包括嚴(yán)重的惡心、嘔吐和精 神病。此外，隨著延長的使用，患者常常經(jīng)受其他副作用，如許多患者中的運(yùn)動障礙或異常 的、過度運(yùn)動，這可能干擾了 的控制（參見，例如，BaldessariniRJ.，Am.J.Psychiatry， 137:1163-72(1980);Samii等，Lancet，363(9423):1783-93(2004))〇
[0006] 報(bào)道了 5-羥色胺神經(jīng)元在L-D0PA-誘發(fā)的運(yùn)動障礙（LID)中起著作用，并且特別 是，認(rèn)為涉及 5-HUP5-HTlb受體（參見，例如，Carta等，Brain，130(7) :1819-33(2007); 和美國公開申請2007/0249621)。報(bào)道了在大鼠中，5-HUP5-HTlb受體的激活，分開地， 或組合地，降低了LID(Carta等，2007)。在特定的低劑量一起給藥時(shí)，5-HUP5-HT^受 體激動劑開始阻斷大鼠中的LID(Carta等，2007)。Merz等的TO2010/063486、Bjorklund 等的W0 2009/156380 ;Wolf等的美國專利公開2007/0249621 ;Wolf等的美國專利公開 2010/0179171 ;和Valastro等的歐洲專利申請No. 2193794涉及使用艾托拉嗪治療大鼠中 的LID〇
[0007] Sijbesma(Sijbesma，Η·等，EuropeanJournalofPharmacology, 187(2) :209-223, (1990))報(bào)道的艾托拉嗪的結(jié)合譜顯示出化合物是選擇性的5-肌1配體 (對于5-Η?\以外的所有受體是選擇性的）并且在許多方面中與5-羥色胺相似，除了對 5_HTld受體的親和性較低。該文獻(xiàn)報(bào)道了艾托拉嗪作為混合的5-HTla/5-HTlb受體激動劑， 對于這些受體中的每一種都具有大致等效的親和性（Schipper等，DrugMetabolDrug Interact，8(l-2) :85-114, (1990))。艾托拉嗪對多巴胺受體不具有相關(guān)的親和性。在 5-HT受體中，5-HTlb受體作為自身受體位于軸突末端上，并且負(fù)責(zé)抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，然而 它還作為異體受體在突觸后位于非5-羥色胺能神經(jīng)元的軸突和末端上，抑制它們的活性 (Clark和Neumaier，PsychopharmacolBui，35 (4):170-85，（2001))〇
[0008] 對研發(fā)非入侵性治療存在需求，所述治療可以有效地預(yù)防、減輕、控制和治療與ro 的藥物治療相關(guān)的運(yùn)動失常副作用或運(yùn)動障礙。對預(yù)防、減輕和治療L-D0PA誘發(fā)的運(yùn)動障 礙（LID)以及預(yù)防、減輕和治療帕金森?。≒D)存在需求。特別地，對研發(fā)靶向5-羥色胺受 體（包括5-HUP5-HTlb受體）的策略存在需求，結(jié)合或分開地靶向，用于預(yù)防、減輕和治 療與帕金森病治療相關(guān)的運(yùn)動障礙，如L-D0PA誘發(fā)的運(yùn)動障礙。還對研發(fā)用于控制帕金森 病的癥狀和其他運(yùn)動障礙的治療策略以及用于治療這些癥狀的有效藥物化合物和劑量存 在需求。此外，對最大化用于帕金森病的現(xiàn)有藥物的功效并且降低其副作用的特定治療方 案存在需求。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本發(fā)明涉及除了預(yù)防、減輕和/或治療ro以外，預(yù)防、減輕和/或治療ro患者（優(yōu) 選人）的與多巴胺相關(guān)藥物相關(guān)的運(yùn)動失?；蜻\(yùn)動障礙副作用。發(fā)明人已經(jīng)確定了特定劑 量的艾托拉嗪在降低人患者的LID中是有效的，尤其是將艾托拉嗪以5mg/天和7. 5mg/天 的劑量給藥于帕金森患者時(shí)。艾托拉嗪給藥沒有影響左旋多巴治療的功效，并且沒有與任 何嚴(yán)重的不良事件相關(guān)。
[0011] 本發(fā)明包括的多巴胺相關(guān)藥物包括提高多巴胺受體活性的藥物，包括多巴胺激動 劑和部分激動劑，不管是直接作用或間接作用，以及多巴胺前體，如L-D0PA。在優(yōu)選的實(shí) 施方案中，本發(fā)明包括預(yù)防、減輕和/或治療運(yùn)動失常副作用，包括但不限于與帕金森患者 的L-D0PA治療相關(guān)的運(yùn)動障礙（L-D0PA-誘發(fā)的運(yùn)動障礙，LID)。本發(fā)明的方法包括將 治療劑量的在5-Η^Ρ5-HTlb受體都具有激動劑活性的化合物（艾托拉嗪或巴托拉嗪 (batoprazine)作為非限制性實(shí)例）給藥于需要的患者，或給藥兩種分開的具有激動劑活 性的化合物，一種靶向5-HTla受體，而另一種化合物靶向5-HTlb受體。本發(fā)明的方法還包括 預(yù)防、減輕和/或治療需要的患者的ro。
[0012] 本發(fā)明包括許多可能的給藥和劑量方案，所述給藥策略包括，但不限于，在L-D0PA 或其他多巴胺-相關(guān)藥物給藥開始之前或之后給藥5-HTla/lb受體激動劑或部分激動劑，以 及在運(yùn)動失常副作用發(fā)展之前或之后給藥5-HTla/lb受體激動劑或部分激動劑。劑量策略 包括治療和亞治療劑量的L-D0PA或其他多巴胺-相關(guān)藥物。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明 包括在給藥5-HTla/lb受體激動劑或部分激動劑后減少L-D0PA或其他多巴胺-相關(guān)藥物的 劑量。在其中將艾托拉嗪用作5-HTla/lb受體激動劑的情況中，日劑量的非限制性實(shí)例包括 2. 5mg、5.Omg、7. 5mg和10mg，作為本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施方案。在人中，特別優(yōu)選的艾托拉嗪 劑量為5mg/天和7. 5mg/天。給藥時(shí)間表可以改變，以獲得治療本文中所述障礙或癥狀的 治療有效化合物濃度。例如，在一些實(shí)施方案中，化合物可以每天給藥一次、每天兩次、每天 三次、每天4次、每天5次、每天7次或每天10次。
[0013] 本文中所述的發(fā)明還包括包含以下一種或多種的藥盒：在5-HUP5-HTlb受體都 具有激動劑活性的化合物，或兩種分開的具有激動劑活性的化合物，一種靶向5-HTla受體， 而另一種靶向5-HTlb受體，其他化合物，L-D0PA或其他多巴胺-相關(guān)藥物，以及給藥說明。 這樣的藥盒的非限制實(shí)例包括包含艾托拉嗪的藥盒，和包含艾托拉嗪、L-D0PA、DDC1抑制劑 和/或C0MT抑制劑以及任選本文中所述的任何其他化合物的藥盒，加上給藥說明。
[0014] 附圖簡沐
[0015] 圖1 :顯示了艾托拉嗪在治療左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動障礙患者（每個(gè)實(shí)驗(yàn)方案群） 中的功效，使用臨床運(yùn)動障礙等級量表（CDRS)測量。
[0016] 圖2:顯示了艾托拉嗪給藥后，似帕金森病癥狀的一元化帕金森病等級量 表-III(UPDRS-III)中不存在顯著變化，表明艾托拉嗪沒有不利地干擾帕金森患者中的左 旋多巴功效。
[0017] 詳述
[0018] 本發(fā)明包括除了預(yù)防、減輕和/或治療ro，預(yù)防、減輕和/或治療ro患者中與多巴 胺-相關(guān)藥物相關(guān)的運(yùn)動失常副作用，包括但不限于運(yùn)動障礙或其他運(yùn)動失常副作用或運(yùn) 動障礙。本發(fā)明的方法包括將治療劑量的在5-HUP5-HT^受體都具有激動劑活性的化合 物給藥于需要的患者，或給藥兩種分開的具有激動劑活性的化合物，一種靶向5-HTla受體， 而另一種化合物靶向5-HTlb受體。任選結(jié)合靶向5-HT13和5-HTlb受體，本發(fā)明包括將靶向 相同、相似或不同的藥物途徑的化合物給藥于需要的患者，所述化合物為在治療L-D0PA誘 發(fā)的運(yùn)動障礙（LID)或與多巴胺-相關(guān)藥物相關(guān)的其他運(yùn)動障礙或運(yùn)動失常副作用中有用 的化合物，在治療ro中有用的化合物，或在治療LID或與多巴胺-相關(guān)藥物相關(guān)的其他運(yùn) 動障礙或運(yùn)動失常副作用和ro中有用的化合物。這些其他的化合物也可以是有用的，使得 降低治療ro需要的L-D0PA或其他多巴胺-相關(guān)藥物的有效劑量。在其他實(shí)施方案中，除 了靶向相同、相似或不同藥物途徑的化合物，本發(fā)明包括將L-D0PA給藥于需要的患者，所 述化合物為在治療L-D0PA誘發(fā)的運(yùn)動障礙（LID)中有用的化合物，在治療中有用的化 合物，或在治療LID或與多巴胺-相關(guān)藥物的其他運(yùn)動障礙或運(yùn)動失常副作用和ro中都有 用的化合物。
[0019] 本發(fā)明包括的多巴胺相關(guān)藥物包括提高多巴胺受體活性的藥物，包括多巴胺激動 劑和部分激動劑，不管是直接作用或間接作用，以及多巴胺前體，如L-D0PA。在優(yōu)選的實(shí)施 方案中，多巴胺相關(guān)藥物治療是L-D0PA治療。
[0020] 在其他實(shí)施方案中，多巴胺相關(guān)藥物可以是多巴胺受體激動劑，包括，但不限于 溴麥角隱亭（bromocriptine)、培高利特（pergolide)、卡麥角林（cabergoline)、阿樸 嗎啡（apomorphine)和lisuride，或非麥角靈多巴胺激動劑，包括但不限于羅匹尼羅 (ropinirole)或普拉克索（pramipexole)〇
[0021] 還是在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括預(yù)防、減輕和/或治療本文中所述的 與多巴胺相關(guān)藥物治療組合相關(guān)的任一種運(yùn)動失常副作用，所述多巴胺相關(guān)藥物治療組合 如多巴胺前體的組合、多巴胺激動劑或部分激動劑的組合以及一種或多種多巴胺前體和一 種或多種多巴胺激動劑或部分激動劑的組合。
[0022] 多巴胺前體，如L-D0PA，常常與D0PA脫羧酶抑制劑（DDCI)(也稱為芳香族L-氨基 酸脫羧酶抑制劑（AAADI)) -同給藥。本發(fā)明包括的這樣的化合物的非限制性實(shí)例包括芐 絲餅（美多巴、Prolopa、Modopar、Madopark、Neodopasol^PIEC-Doparyl); +K#e(+K 多巴制劑、信尼麥、pacopa、Atamet)和甲基多巴（Aldomet、Aldoril、愛道美和Dopegyt)。
[0023] 除了DDCI，L-D0PA或其他多巴胺前體也常常與抑制兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶（C0MT 抑制劑）作用的化合物一起給藥。本發(fā)明包括的C0MT抑制劑的非限制性實(shí)例是恩他卡朋、 托卡朋和硝替卡朋。
[0024] 因此，本發(fā)明的方法包括預(yù)防、減輕和/或治療本文中所述的與L-D0PA治療 或使用另一種多巴胺-相關(guān)藥物的治療、L-D0PA治療或其他多巴胺相關(guān)藥物治療結(jié)合 DDCI(AAADI)治療、L-D0PA治療或其他多巴胺相關(guān)藥物治療結(jié)合C0MT抑制劑以及L-D0PA 治療或其他多巴胺相關(guān)藥物治療結(jié)合DDCI(AAADAI)治療和C0MT抑制劑相關(guān)的任一種運(yùn)動 失常副作用。
[0025] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括預(yù)防