的增加 已經(jīng)被證實(shí)與膜島素抵抗和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)。在實(shí)驗(yàn)上，已經(jīng)觀察到抗氧 劑和馨合劑有利于治療實(shí)驗(yàn)性糖尿病的神經(jīng)和血管的功能障礙。對(duì)糖尿病大鼠給予多功能 抗氧劑JHX-4也延遲了白內(nèi)障的惡化。
[0020] 因此，需要有一種神經(jīng)保護(hù)多功能抗氧化劑來解決上述問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 一種神經(jīng)保護(hù)抗氧化劑化合物具有W下結(jié)構(gòu)式：
[0022]
[002引其中Ri是CH2或C化;R2是Η或-OR4,其中R4是H、幾基烷基或幾基芳基；化及R3a和Rsb獨(dú)立地選自含有Η和烷氧基或其在藥學(xué)上可接受的鹽組成的基團(tuán)。當(dāng)R2為徑基（OH) 時(shí)，該化合物顯示多功能的活性，即該化合物通過其獨(dú)立地馨合金屬（例如化、化或化）W 及清除從不同源頭產(chǎn)生的自由基的能力來顯示神經(jīng)保護(hù)活性。當(dāng)R2為氨時(shí)，多功能抗氧劑 的單功能類似物僅通過
[0024] 馨合可能會(huì)另外促進(jìn)R0S的形成的金屬（例如化、化或Zn)來顯示神經(jīng)保護(hù)抗氧 劑活性。
[0025] 另外一種結(jié)構(gòu)類似的神經(jīng)保護(hù)抗氧化劑化合物，其是第一基團(tuán)的結(jié)構(gòu)類似物，具 有W下結(jié)構(gòu)式：
[0026]
[0027] 其中Ri是CH2或C化;R2是Η或-OR4,其中R4是Η、幾基烷基或幾基芳基；化及R3a和R%獨(dú)立地選自含有Η和烷氧基的基團(tuán)或其在藥學(xué)上可接受的鹽。運(yùn)些化合物有效用于清 除自由基，也可用于治療調(diào)解組織損傷的神經(jīng)疾病，至少部分地通過活性氧簇（R0巧作用。 [002引本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：多功能化合物通過其獨(dú)立馨合金屬（例如，F(xiàn)e、化或Ζη)和清除 從不同源頭及其單功能類似物產(chǎn)生的自由基的能力保護(hù)神經(jīng)，并且對(duì)于多種神經(jīng)疾病（例 如，阿爾茨海默氏癥、柏金森氏癥、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥）、創(chuàng)傷性腦損傷、眼疾?。ɡ?如，白內(nèi)障、青光眼、年齡相關(guān)的黃斑變性和其他視網(wǎng)膜變性））的治療W及對(duì)于降低糖尿 病并發(fā)癥的發(fā)展有益。運(yùn)些化合物還可W在降低所選疾病中Fe、化和化金屬的積累方面 有益。
【附圖說明】
[0029] 下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述：
[0030] 圖1A是本發(fā)明的代表性神經(jīng)保護(hù)單功能抗氧化劑。
[0031] 圖1B是本發(fā)明的代表性神經(jīng)保護(hù)多功能抗氧化劑。
[0032] 圖1C是本發(fā)明的另一代表性神經(jīng)保護(hù)單功能抗氧化劑。
[0033] 圖1D是本發(fā)明的另一代表性神經(jīng)保護(hù)多功能抗氧化劑。
[0034] 圖1E是本發(fā)明的另一代表性神經(jīng)保護(hù)單功能抗氧化劑。
[0035] 圖1F是本發(fā)明的另一代表性神經(jīng)保護(hù)多功能抗氧化劑。
[0036] 圖1G是本發(fā)明的另一代表性神經(jīng)保護(hù)單功能抗氧化劑。
[0037] 圖1H是本發(fā)明的另一代表性神經(jīng)保護(hù)多功能抗氧化劑。
[0038] 圖2A是本發(fā)明的代表性的非功能性的母體化合物。
[0039] 圖2B是本發(fā)明的另一代表性神經(jīng)保護(hù)單功能抗氧化劑。
[0040] 圖2C是本發(fā)明的另一代表性非功能性的母體化合物。
[0041] 圖2D是本發(fā)明的另一代表性神經(jīng)保護(hù)單功能抗氧化劑。
[0042] 圖沈是本發(fā)明的另一代表性非功能性的母體化合物。
[0043] 圖2F是本發(fā)明的另一代表性神經(jīng)保護(hù)單功能抗氧化劑。
[0044] 圖2G是本發(fā)明的另一代表性非功能性的母體化合物。
[0045] 圖2H是本發(fā)明的另一代表性神經(jīng)保護(hù)單功能抗氧化劑。
[0046] 圖3是示出了本發(fā)明的神經(jīng)保護(hù)多功能抗氧化劑和神經(jīng)保護(hù)單功能抗氧化劑 HK-1至HK-8的合成的反應(yīng)圖解。
[0047] 圖4是示出了圖3中引用的編號(hào)22的2-氨基喀晚中間化合物的合成的反應(yīng)圖解。
[0048] 圖5是示出了根據(jù)本發(fā)明的神經(jīng)保護(hù)單功能抗氧化劑及其父系化合物HK-9至 HK-16的合成的反應(yīng)圖解。
[0049] 圖6是示出了在圖2B和圖2F中引用的用于HK-10化合物和HK-14化合物的合成 的中間物的合成的反應(yīng)圖解。
[0050] 圖7示出了表1中HK類似物（根據(jù)本發(fā)明的神經(jīng)保護(hù)單功能抗氧化劑及其類似 物）與可W被所述類似物馨合的多種金屬離子的復(fù)合的化學(xué)計(jì)量。
【具體實(shí)施方式】
[0051] 本發(fā)明保護(hù)的神經(jīng)保護(hù)抗氧劑化合物具有W下通式：
[0052]
[00閲其中Ri是CH2或C化;R2是Η或-OR4,其中R4是H、幾基烷基或幾基芳基；化及R3a和R%獨(dú)立地選自Η和0-烷基或其在藥學(xué)上可接受的鹽組成的基團(tuán)。當(dāng)R2為徑基（OH)時(shí)， 該化合物顯示多功能活性，即該化合物通過其獨(dú)立地馨合金屬（例如，F(xiàn)eXu或化）W及清 除從不同源頭產(chǎn)生的自由基的能力來顯示神經(jīng)保護(hù)活性。當(dāng)R2是氨時(shí)，多功能抗氧劑的單 功能類似物僅通過馨合可能另外有助于R0S的形成的金屬（例如，F(xiàn)e、化或Zn)來顯示神 經(jīng)保護(hù)抗氧劑活性。
[0054]另外一種結(jié)構(gòu)類似的神經(jīng)保護(hù)抗氧劑化合物（其是第一基團(tuán)的結(jié)構(gòu)類似物）具有W下結(jié)構(gòu)式：
[00 巧]
[005引其中Ri是CH2或C化;R2是Η或-OR4,其中R4是H、幾基烷基或幾基芳基；化及R3a和Rsb獨(dú)立地選自Η和0-烷基或其在藥學(xué)上可接受的鹽。運(yùn)些具有-OR4的化合物有效用 于清除自由基，并且也可W用于調(diào)解組織損傷的神經(jīng)疾病的治療，至少部分地通過活性氧 簇（R0巧作用。
[0057] 如本文中所使用的術(shù)語"烷基"包括線性的、分支的W及周期性的（參見下面的環(huán) 烷基）鏈碳氨化合物，其在正鏈中含有約1至10個(gè)碳，優(yōu)選地1至8個(gè)碳，更優(yōu)選地1至4 個(gè)碳（"低級(jí)烷基"）。烷基可W被稱為控基。合適的烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、異 丙基、下基、叔下基、異下基、戊基、己基、異己基、庚基、4, 4-二甲基戊基、辛基、2, 2, 4-Ξ甲 基戊基、壬基、癸基，其各種支鏈異構(gòu)體，等等。每個(gè)烷基團(tuán)可W任選地由1至4個(gè)取代基 來取代，其中取代基包括例如面素（例如，F(xiàn)、C1、化、I)、面烷基（例如，CCI3或CFs)、烷基、 烷氧基、徑基、芳基、芳氧基、芳烷基、環(huán)烷基、燒氨基、燒酷基氨基、氧代基、酷基、芳基幾基 氨基、氨基的（-Ν&)、取代氨基、硝基、氯基、簇基（-C00H)、幾基（-C( = 0))、環(huán)氧基、脈基 (-NHC0NH2)、硫醇（-SH)、燒硫基、烷基氧幾基（C( = 0-0R)、烷基氧基幾氧基（一0C(= 0-時(shí)、氨基甲酯（N肥C( = 0)-或NHRC( = 0)-)、和/或烷基尿素（-畑C0NHR)，其中在上述 取代基中的R代表烷基。烷基團(tuán)可W任選地包括一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵（即，烷基可W是 不飽和的）。烷基在控鏈內(nèi)也可W包括至少一個(gè)（例如，從1至大約4)硫、氧或氮雜原子。 例如，烷基可W是-OR、-SR，或-NHR，其中R是控鏈。
[0058] 如在本文中使用的術(shù)語"環(huán)烷基"包括含1到3個(gè)環(huán)的飽和或不飽和環(huán)狀控基團(tuán)， 即是單環(huán)烷基、二環(huán)烷基和Ξ環(huán)烷基。如在W下對(duì)"芳基"所描述的那樣，環(huán)烷基基團(tuán)可W 包含形成環(huán)的共3到20個(gè)碳，優(yōu)選為為形成環(huán)的3到10個(gè)碳，環(huán)烷基基團(tuán)可W任選烙化為 1個(gè)或2個(gè)芳環(huán)。不飽和環(huán)烷基基團(tuán)可W包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或Ξ鍵。環(huán)烷基包括，但 不限于環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)戊締基環(huán) 己締基、環(huán)己締基、環(huán)辛締基、環(huán)己二締基，W及環(huán)庚二締基。每個(gè)環(huán)烷基可W任選地被例如 面素、烷基、烷氧基、徑基、芳基、芳氧基、芳烷基、環(huán)烷基、燒酷胺基、燒酷基氨基、氧代基、酷 基、芳基碳酷氨基、氨基、取代氨基、硝基、氯基、硫醇和/或燒硫基的取代物所取代。
[0059] 如在本文中使用的術(shù)語"芳基"指在環(huán)部分中含有6到10個(gè)碳的單環(huán)的和二環(huán)芳 基基團(tuán)。芳基團(tuán)的例子包括，但不限于苯基或糞基，例如1-糞基和2-糞基，或巧基。芳基團(tuán) 可W任選地包括一到Ξ個(gè)烙化為環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)的另外的環(huán)。芳基可W通過具有選自氨、 面素、烷基、多面代烷基、烷氧基、締基、Ξ氣甲基、Ξ氣甲氧基、烘基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、 芳氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基、芳硫基、芳基偶氮、雜環(huán)、徑基、硝基、氯基、橫酷基陰離子、 氨基或取代氨基的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)的可利用的碳原子被任選地取代。
[0060] 術(shù)語"面素"、"光環(huán)"和"面素"指氯、漠、氣或艦。
[0061] 如在本文中所使用的術(shù)語"多功能"指化合物能馨合金屬（例如鐵、銅或鋒），并清 除自由基，從而有助于防止或抑制活性氧簇（R0巧的W其他方式通過與金屬反應(yīng)的形成， 并通過把R0S轉(zhuǎn)化成低危害形式直接清除自由基。
[0062] 如圖1A到1H所示，代表性的神經(jīng)保護(hù)多功能抗氧化劑和它們的單功能類似物是 化合物HK-1至HK-8。如圖2的反應(yīng)流程所示，2-氨基喀晚19、20、21和22通過與市售的 班巧酸酢17或戊二酢18禪合可W被合成化合物HK-1至HK-8,接著進(jìn)行氨化。如之前的內(nèi) 布拉斯加州大學(xué)董事會(huì)：USA，U.P.辦公室，編輯2012,卡羅等人合著的多功能抗氧化劑及 其使用方法第33頁中描述的那樣，獲得氨基喀晚19和20 (圖3)。
[0063] 化合物21 (圖3)是可從市場(chǎng)上買到的。如圖4的反應(yīng)流程所示，通過具有節(jié)胺的 2-氯原子的親核取代可W從市售的2-氯代-4, 6-二甲氧基喀晚中獲得化合物22,接著進(jìn) 行氨化。
[0064] 下面的實(shí)施例說明神經(jīng)保護(hù)多功能的和單功能抗氧化劑的制備。
[0065] 實(shí)施例1
[0066]N-芐基-4, 6-二甲氧基喀晚-2-胺
[0067](化合物 28)
[0068] 2-氯-4,6-二甲氧基喀晚（27)巧0.0邑、0.29111〇1)、&1畑2巧3.31111、0.85111〇1)和二 氧己環(huán)（1.0L)中的碳酸鐘（2.5g、0.45mol)的混合物回流反應(yīng)4天。反應(yīng)物被過濾且濾液 經(jīng)真空濃縮得到黃色油，然后用20 :1到10 :1的己燒：化OAc經(jīng)硅膠柱色譜法純化后產(chǎn)生 61. 7g (87% )的白色固體28。電NMR (CDCLs) δ 7. 36-7. 27 (m，甜）、5. 42 (S，1H)、5. 25 (S，1H)、 4. 61(d，J = 5. 86Hz，2H)、3. 83(s，6H)。
[006引 實(shí)施例2
[0070] 2氨基-4, 6-二甲氧基喀晚
[00川（化合物蝴
[0072]在 400mlMe0H中的化合物 28(27. 0g、0.llmol)在 5. 4g20%PcKOHz)催化劑存在 的條件下于室溫下氨化2天。在過濾后和溶劑蒸發(fā)后，在經(jīng)硅膠柱色譜法后通過使用化合 物 22 的 50 :lCHCl3:MeOH得到的 16.8g蝴8% )獲得白色固體。1HNMR(CD化3)δ5. 47(s，1H， 4. 90(s，2H)、3. 84(s.6H)。
[007引 實(shí)施例3
[0074] HK-1、HK-3、HK-5,W及HK-7 的合成
[00巧]W下描述了 ^(2-喀晚基）郵咯燒-2, 5-二酬（HK-1)，^(4, 6-二甲氧基-2-喀