一種雙丙戊酸鈉緩釋劑組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雙丙戊酸鋼緩釋劑組合物及其制備方法。將雙丙戊酸鋼分散于骨 架型緩釋材料中，改善藥物釋藥行為，為臨床提供一種更優(yōu)的制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 癒痛是一種反復(fù)發(fā)作、病程遷延、突發(fā)性大腦機(jī)能失調(diào)的慢性疾病。其特征為腦神 經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴(kuò)散。癒痛是人類最古老的疾病之一，根據(jù)放電神經(jīng) 元所在部位的不同，臨床表現(xiàn)也不經(jīng)相同，發(fā)作類型分為部分性發(fā)作、全面性發(fā)作、全面強(qiáng) 直陣?yán)钚园l(fā)作。
[0003] 雙丙戊酸鋼是繼丙戊酸鋼、丙戊酸之后上市用于治療癒痛、偏頭痛和狂躁癥的藥 物，Η者在體內(nèi)水解產(chǎn)生丙戊酸根而發(fā)揮藥效。雙丙戊酸鋼為丙戊酸和丙戊酸鋼形成的低 聚物，可W較好的改善丙戊酸鋼的吸濕特性從而改善制劑的穩(wěn)定性。但是雙丙戊酸鋼很容 易聚集，長期放置的過程中極易結(jié)塊，同時雙丙戊酸鋼烙點(diǎn)在90~10(TC，在壓片的過程中 極易粘沖，導(dǎo)致難W連續(xù)化生產(chǎn)。美國專利US6419953公開一種HMPC緩釋骨架的制備方法， 為克服上述問題，選擇使用l-lOum的二氧化娃來克服粘沖等問題。
[0004] 為克服雙丙戊酸鋼緩釋制劑上述工藝問題，發(fā)明人經(jīng)過大量試驗研究，成功制備 了一種全新的雙丙戊酸鋼緩釋骨架片。從根本上解決了雙丙戊酸鋼的粘沖問題。雙丙戊酸 鋼口服半衰期6-lOh，普通制劑需每日服藥2-3次，本發(fā)明中的雙丙戊酸鋼緩釋片只需每日 服用一次，提高臨床順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明涉及雙丙戊酸鋼緩釋劑組合物W及制備雙丙戊酸鋼緩釋片的方法，生產(chǎn)得 到的片劑可均勻緩慢釋藥至胃腸道，為臨床提供一種療效穩(wěn)定、作用持久和給藥方便的緩 釋制劑。雙丙戊酸鋼與緩釋材料混合均勻，雙丙戊酸鋼可被緩釋材料均勻包裹，附著在緩釋 材料的骨架上，通過選擇骨架成分控制雙丙戊酸鋼的釋放速度，達(dá)到預(yù)期的緩釋效果。
[0006] 本發(fā)明的一個方面提供一種雙丙戊酸鋼緩釋劑組合物，所述組合物包括：
[0007] 占所述組合物總重量60-80%的雙丙戊酸鋼；
[0008] 占所述組合物總重量10-39%的緩釋材料硬脂酸、氨化藍(lán)麻油、山箭酸甘油醋、蹤 擱蠟其中一種或其組合成的組合物；
[0009] 占所述組合物總重量0-35%的填充劑微晶纖維素、乳糖、磯酸氨巧、無水磯酸氨巧 其中一種或其組合成的組合物；
[0010] 占所述組合物總重量的1-10%的潤滑劑，所述潤滑劑選自由硬脂酸鎮(zhèn)、二氧化娃、 滑石粉或其組合組成的組。
[0011] 本發(fā)明的制備方法采用烙融制備法，即先加熱將緩釋材料烙化后加入主藥和其它 輔料形成骨架結(jié)構(gòu)。
[0012] 本發(fā)明的一個方面提供一種雙丙戊酸鋼緩釋劑組合物，其特征在于所述組合物包 括：
[0013] 占所述組合物總重量60-80%的雙丙戊酸鋼；
[0014] 占所述組合物總重量10-39%的緩釋材料，所述緩釋材料選自由硬脂酸、氨化藍(lán)麻 油、蹤擱蠟、山箭酸甘油醋及其組合組成的組；
[0015] 占所述組合物總重量的1-10%的潤滑劑，所述潤滑劑選自由硬脂酸鎮(zhèn)、二氧化娃、 滑石粉及其組合組成的組。
[0016] 在一些實施方案中，所述緩釋材料是山箭酸甘油醋或氨化藍(lán)麻油。
[0017] 在一些實施方案中，所述潤滑劑是硬脂酸鎮(zhèn)與二氧化娃的組合。
[0018] 在一些實施方案中，所述潤滑劑是硬脂酸鎮(zhèn)。
[0019] 在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物中還含有總重量0-35%的填充材料，所述填 充材料選自由微晶纖維素、乳糖、磯酸氨巧、無水磯酸氨巧及其組合組成的組。
[0020] 在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物包括：
[0021] 占所述組合物重量的64-75%的雙丙戊酸鋼；
[0022] 占所述組合物重量的15-35 %的緩釋材料；
[0023] 占所述組合物重量的0-25%的填充材料；W及
[0024] 占所述組合物重量的1-5%的潤滑劑。
[00巧]在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物包括：
[0026] 占占所述組合物重量的65-70 %的雙丙戊酸鋼；
[0027] 占所述組合物重量的17-25 %的緩釋材料；
[0028] 占所述組合物重量的9-17 %的填充材料；W及
[0029] 占所述組合物重量的1-5 %的潤滑劑。
[0030] 在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物包括：
[0031] 占占所述組合物重量的60-70 %的雙丙戊酸鋼；
[0032] 占所述組合物重量的25-35%的緩釋材料；W及
[0033] 占所述組合物重量的1-5 %的潤滑劑。
[0034] 本發(fā)明的另一方面提供一種制備雙丙戊酸鋼緩釋劑組合物的方法，所述方法包括 W下步驟：
[0035] (1)將緩釋材料烙融，并將烙融的緩釋材料與雙丙戊酸鋼混合均勻，得到均一混合 物；
[0036] 似混合物中加入填充材料；
[0037] (3)將所述混合物制成軟材，將所述軟材過篩并且烘干，得到所述混合物的顆粒；
[0038] (4)將所述顆粒與潤滑劑均勻混合并壓制成片，得到所述組合物；
[0039] 其中，所述雙丙戊酸鋼占所述組合物重量的65-70% ;所述緩釋材料占所述組合物 重量的17-25%，所述緩釋材料選自由硬脂酸、氨化藍(lán)麻油、蹤擱蠟、山箭酸甘油醋及其組合 組成的組；所述填充材料占所述組合物重量的9-17%，所述填充材料選自由微晶纖維素、 乳糖及其組合組成的組；所述潤滑劑占所述組合物重量的1-5 %，所述潤滑劑選自由硬脂 酸鎮(zhèn)、二氧化娃、滑石粉及其組合組成的組。
[0040] 在一些實施方案中，緩釋材料的烙融溫度為不高于12(TC。
[0041] 本發(fā)明的組合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，所用處方簡單，無需添加常規(guī)制劑生產(chǎn)中所需 的粘合劑，崩解劑等輔料；制備工藝非常簡單而且易于放大；因制劑規(guī)格（1. 2g/片）較大， 最大限度降低片劑大小，提高依從性。此外，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種簡單而有 效的雙丙戊酸鋼緩釋片生產(chǎn)方法。
【附圖說明】
[004引 圖1是本發(fā)明實施例2在USPII、10化pm和37°C條件下，所述緩釋片的0.1 Mol/L 鹽酸中的藥物釋放特征圖。
【具體實施方式】
[0043] 本發(fā)明中提及的雙丙戊酸鋼是指2-丙基戊酸鋼。
[0044] 本發(fā)明實施例中涉及的試劑均為商業(yè)上可獲得的常規(guī)試劑。
[0045] 本發(fā)明中提及的緩釋材料主要是硬脂酸、氨化藍(lán)麻油、山箭酸甘油醋、蹤擱蠟或它 們的組合。優(yōu)選地，緩釋材料選山箭酸甘油醋或氨化藍(lán)麻油。
[0046] 本發(fā)明中提及的潤滑劑主要是硬脂酸鎮(zhèn)、二氧化娃、滑石粉或其它們的組合。優(yōu)選 地，潤滑劑是硬脂酸鎮(zhèn)和二氧化娃的組合物。
[0047] 本發(fā)明的雙丙戊酸鋼緩釋片體外釋放度2小時、6小時和12小時的釋放度為標(biāo)示 量的20-55%、45-70%和80%W上。在組合物中，當(dāng)緩釋材料過量時，雙丙戊酸鋼的釋放緩 慢，前2小時釋放低于20%，無法滿足臨床用藥需求。
[0048] W下所舉的說明性的實施例僅為了說明，并不對本發(fā)明造成限制。因