一種載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑及其制備方法，屬于新藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]羅紅霉素(R0XYTHR0MYCIN，簡稱R0X)，又名羅希紅霉素，是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其抗菌作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，是呼吸道感染、咽炎、喉炎、皮膚軟組織感染的首選藥物，外用可用于治療膿皰瘡等化膿性皮膚病及小面積燒傷、潰瘍面的感染，尋常性痤瘡，毛囊炎等。
[0003]研究發(fā)現(xiàn)，羅紅霉素屬于時間依賴性抗生素，抗菌效能與藥物和細(xì)菌接觸的時間成正比，由于羅紅霉素具有合適的油水分配系數(shù)，皮膚滲透性良好，易于進(jìn)入血液循環(huán)，弓丨起惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。由于藥物易透過皮膚，進(jìn)入血液循環(huán)，在局部的停留時間短，對于具有時間依賴性的羅紅霉素，又不利于藥效的發(fā)揮。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為了克服上述不足，本發(fā)明的目的是提供一種載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑及其制備方法，該一種載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑及其制備方法可以緩慢持續(xù)釋藥，增加其在皮膚內(nèi)的滯留量，延長藥物作用時間，提高生物利用度，為時間依賴性藥物提高皮膚治療效果，提供新的劑型選擇。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑及其制備方法，分為兩個部分制成:
一、載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體:
由以下材料重量組分組成:
羅紅霉素l-7mg、固態(tài)脂質(zhì)材料45-75mg、液態(tài)脂質(zhì)材料30-60mg、
乳化劑45-300mg、水 5-25mL ；
所述的固態(tài)脂質(zhì)材料為單硬脂酸甘油脂、雙硬脂酸甘油酯、卵磷脂、硬脂酸的一種或組合；
所述的液態(tài)脂質(zhì)材料為MIGLY0L、肉豆蔻酸異丙酯、大豆油、蓖麻油、中鏈甘油三酸酯、辛/癸酸聚乙二醇甘油酯一種或組合；
所述的乳化劑為月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、蓖麻油聚烴氧酯、吐溫80、F68(Poloxamerl88)、HS15(聚乙二醇十二輕基硬脂酸鋰)、聚氧乙稀醚(40)氫化蓖麻油、吐溫80的一種或組合；
二、載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑:
由以下材料重量組分組成:
載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凍干粉4-7g、凝膠基質(zhì)0.01-0.0I g、保濕劑1.0-3.0g、防腐劑0.001-0.003g、pH 調(diào)節(jié)劑0.004-0.02g、水 5_15g ； 所述的凝膠基質(zhì)為卡波姆980或940。
[0006]保濕劑為丙二醇。
[0007]促滲劑為氮酮。
[0008]防腐劑為山梨酸。
[0009]首先，將羅紅霉素制成載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體其步驟如下:
第一步:將羅紅霉素l_7mg，固態(tài)脂質(zhì)材料45-75mg，液態(tài)脂質(zhì)材料30_60mg，溶于l_5mL乙醇，加熱至50-80°C，作為油相，備用；
第二步:將乳化劑45-300mg，水10-20mL，加熱至50_80°C，作為水相，備用；
第三步:在10-800r/min恒溫磁力攪拌下，將油相緩慢加入到水相中，滴加完成后，繼續(xù)攪拌10-40min，得混懸液;將混懸液趁熱轉(zhuǎn)移，并探頭超聲l_30min，超聲功率為20_400w ；第四步:將混懸液趁熱轉(zhuǎn)移，并探頭超聲l_30min，超聲功率為20_400w ；
第五步:將混懸液在冰水浴中固化5-60min，即得載羅紅霉素含量納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。
[0010]其次，再制作載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑其步驟如下:
第一步:載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體溶液，在-80°C以下冷凍至少12h，迅速轉(zhuǎn)移至冷凍干燥機(jī)下凍干24h，即制得載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凍干粉；
第二步:稱取載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凍干粉4_7g，溶于4-7g水，即得載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體混懸液，備用；
第三步:稱取卡波姆粉末0.01-0.0lg,加l-ι Ig水過夜膨脹，滴加pH調(diào)節(jié)劑0.004-0.02g，調(diào)節(jié)pH值為6-8，即得濃度為0.1%-1%的空白卡波姆基質(zhì)；
第四步:向空白卡波姆基質(zhì)，加入0.001-0.003g山梨酸和1.0-3.0g保濕劑混合物，促滲劑O-1g，充分?jǐn)嚢?將溶解完全的納米?；鞈乙杭尤氲缴鲜瞿z基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢?，即得載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑。
[0011]本發(fā)明的有益效果是:納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(NANOSTRUCTRUED lipid CARRIES,NLC)采用生物相容性好、毒性低的類脂材料為載體，加入了化學(xué)差異很大的液態(tài)油，使納米粒以結(jié)晶缺陷型或無定型結(jié)構(gòu)存在，避免或減小SLN放置過程中藥物外排的現(xiàn)象，提高藥物的包封率及穩(wěn)定性。NLC作為皮膚給藥的載體，具有下列特點:①緩控釋作用可使藥物長時間維持在有效濃度;②皮膚靶向性，可促進(jìn)活動成分透過角質(zhì)層進(jìn)入表皮并滯留于表皮深層細(xì)胞而發(fā)揮功效;③生理相容性，制備的NLC與皮膚的具有良好的親和性，可促進(jìn)活性成分在皮膚中滲透，有效作用于皮膚的深層細(xì)胞，并且脂質(zhì)可被生物降解，安全無毒;④閉合效應(yīng)，可以在皮膚表面形成一層閉合膜，延緩皮膚水分的蒸發(fā)，可促進(jìn)活性成分的吸收;⑤存儲穩(wěn)定性好，不易發(fā)生藥物泄漏;⑥適宜工業(yè)化大批量生產(chǎn)。凝膠劑(gel)是指藥物與適宜的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的透明或半透明的半固體或稠厚液體制劑，其中應(yīng)用的最為廣泛的是水凝膠。生理條件下不溶于水，具有良好的生理相容性。水凝膠為立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可以儲存藥物，增加粘附性，提高藥物局部濃度，由于水凝膠的骨架中保留了一部分水分，所以凝膠質(zhì)地細(xì)膩，涂于皮膚后無油膩感及刺激性，適合皮膚局部外用，得到廣泛應(yīng)用。
【附圖說明】
[0012]下面結(jié)合附圖和【具體實施方式】對本發(fā)明進(jìn)一步說明。
[0013]圖1載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體粒徑分布圖。
[0014]圖2載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體電鏡圖。
[0015]圖3載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體DTA圖。
[0016]圖4載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑的皮膚滯留量對比圖。
【具體實施方式】
[0017]—種載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑及其制備方法，分為兩個部分制成:
一、載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體:
由以下材料重量組分組成:
羅紅霉素l-7mg、固態(tài)脂質(zhì)材料45-75mg、液態(tài)脂質(zhì)材料30-60mg、
乳化劑45-300mg、水 5-25mL ；
所述的固態(tài)脂質(zhì)材料為單硬脂酸甘油脂、雙硬脂酸甘油酯、卵磷脂、硬脂酸的一種或組合；
所述的液態(tài)脂質(zhì)材料為Miglyol、肉豆蔻酸異丙酯、大豆油、蓖麻油、中鏈甘油三酸酯、辛/癸酸聚乙二醇甘油酯一種或組合；
所述的乳化劑為月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、蓖麻油聚烴氧酯、吐溫80、F68(Poloxamerl88)、HS15(聚乙二醇十二輕基硬脂酸鋰)、聚氧乙稀醚(40)氫化蓖麻油、吐溫80的一種或組合；
二、載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑:
由以下材料重量組分組成:
載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凍干粉4-7g、凝膠基質(zhì)0.01-0.0I g、保濕劑1.0-3.0g、防腐劑0.001-0.003g、pH 調(diào)節(jié)劑0.004-0.02g、水 5_15g ；
所述的凝膠基質(zhì)為卡波姆980或940。
[0018]保濕劑為丙二醇。
[0019]促滲劑為氮酮。
[0020]防腐劑為山梨酸。
[0021 ]首先，將羅紅霉素制成載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體其步驟如下:
第一步:將羅紅霉素l_7mg，固態(tài)脂質(zhì)材料45-75mg，液態(tài)脂質(zhì)材料30_60mg，溶于l_5mL乙醇，加熱至50-80°C，作為油相，備用；
第二步:將乳化劑45-300mg，水10-20mL，加熱至50_80°C，作為水相，備用；
第三步:在10-800r/min恒溫磁力攪拌下，將油相緩慢加入到水相中，滴加完成后，繼續(xù)攪拌10-40min，得混懸液;將混懸液趁熱轉(zhuǎn)移，并探頭超聲l_30min，超聲功率為20_400w ；第四步:將混懸液趁熱轉(zhuǎn)移，并探頭超聲l_30min，超聲功率為20_400w ；
第五步:將混懸液在冰水浴中固化5-60min，即得載羅紅霉素含量納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。
[0022]其次，再制作載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑其步驟如下:
第一步:載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體溶液，在_80°C以下冷凍至少12h，迅速轉(zhuǎn)移至冷凍干燥機(jī)下凍干24h，即制得載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凍干粉；
第二步:稱取載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凍干粉4_7g，溶于4-7g水，即得載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體混懸液，備用；
第三步:稱取卡波姆粉末0.01-0.0lg,加l-ι Ig水過夜膨脹，滴加pH調(diào)節(jié)劑0.004-0.02g，調(diào)節(jié)pH值為6-8，即得濃度為0.1%-1%的空白卡波姆基質(zhì)；
第四步:向空白卡波姆基質(zhì)，加入0.001-0.003g山梨酸和1.0-3.0g保濕劑混合物，促滲劑O-1g，充分?jǐn)嚢?將溶解完全的納米?；鞈乙杭尤氲缴鲜瞿z基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢?，即得載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凝膠劑。
[0023]實施例1:
①載羅紅霉素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體
精密稱取羅紅霉素lmg、雙硬脂酸甘油酯75mg、辛/癸酸甘油酯45mg、大豆卵磷脂67mg，溶解于ImL