一種治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)用藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及甲氨蝶呤與一種天然植物提取物落新婦 苷聯(lián)用在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是臨床上的多發(fā)病癥，發(fā)病率約為1%，疾病涉及全身多個(gè)關(guān)節(jié)，最 終導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)功能的喪失，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。目前臨床上雖能對(duì)疾病進(jìn)程進(jìn)行 控制，但尚缺乏有效的治愈手段，而且所用的藥物還有強(qiáng)烈的副作用。
[0003] 甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制嘌呤和嘧啶的代謝，具有減少抗原依賴(lài)T 淋巴細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞外腺苷釋放，促進(jìn)腺苷介導(dǎo)的抑制炎性反應(yīng)的作用，它服用方便、 價(jià)格低廉，是現(xiàn)階段臨床上治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一線用藥，但是長(zhǎng)期用藥會(huì)引起肝臟，腎臟 損害等毒副作用。
[0004] 落新婦苷是1950年由Kozo Hayashi和Kazuhiko Ouchi首次從植物落新婦中提 取得到的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為花旗松素-3-0- a -L-吡喃鼠李糖苷，分子結(jié)構(gòu)如式I所示。 多篇文獻(xiàn)報(bào)道了落新婦苷的制備方法，例如專(zhuān)利CN200510040944. 2、CN201010296335. 4、 CN201010255176. 3、CN201010603971. 7、CN201010535394. 2 等。在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，落新 婦苷具有多種顯著的生物學(xué)活性，有抗關(guān)節(jié)炎，抗肝、腎損傷等作用。
[0006] 臨床研究表明，長(zhǎng)期服用甲氨蝶呤會(huì)引起患者肝損傷，因此，降低治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎藥物的治療劑量，在降低和減輕副作用產(chǎn)生的同時(shí)，如若還能保持或提高療效，這對(duì)患 者具有重大的意義。
[0007] 研究發(fā)現(xiàn)，落新婦苷對(duì)正常的T細(xì)胞等沒(méi)有毒性，這表明落新婦苷可能可以避免 一些常見(jiàn)的免疫調(diào)控化合物的毒副作用。同時(shí)，落新婦苷在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎過(guò)程中可以 抑制關(guān)節(jié)腫脹，改善關(guān)節(jié)損傷，降低血清中促炎因子和抗體的水平等從而達(dá)到治療改善類(lèi) 風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目的，且沒(méi)有明顯的毒副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] -種治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合用藥物，其包括對(duì)需要治療的患者將有效成分為 甲氨蝶呤和落新婦苷同時(shí)給藥、間隔給藥或依次給藥。
[0009] 本發(fā)明所述的落新婦苷可以來(lái)自以式I表示的落新婦苷化合物單體或含有落新 婦苷的中藥提取物，其中，所述的中藥可以選自土茯苓、黃芪樹(shù)、落新婦、巴西蕓香、葡萄、菝 葜、貫葉連翹、草珊瑚、馬達(dá)加斯加哈倫加那樹(shù)葉等藥用植物，所述的含有落新婦苷的中藥 提取物，其中落新婦苷含量不低于80 %，優(yōu)選落新婦苷含量不低于90 %，最優(yōu)選落新婦苷 含量不低于95 %。作為本領(lǐng)域常識(shí)，當(dāng)中藥提取物種某單體含量高于95 %，或者高于90 %， 甚至僅高于80%時(shí)，該提取物所具備的生理活性均可等同于該有效單體的生理效應(yīng)。
[0010] 甲氨蝶呤和落新婦苷的藥物組合物，給藥途徑包括但不限于以下方式：經(jīng)胃腸道 給藥，例如口服給藥；不經(jīng)胃腸道給藥，例如肌肉注射給藥、靜脈注射給藥或經(jīng)皮給藥。在治 療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，優(yōu)選口服給藥。
[0011] 甲氨蝶呤和落新婦苷的組合物口服給藥可選的劑型包括但不限于：片劑、顆粒劑、 膠囊劑、溶液劑。其中，優(yōu)選片劑。
[0012] -種甲氨蝶呤和落新婦苷的片劑，其有效成分為甲氨蝶呤和落新婦苷，還包括藥 學(xué)上可接受的輔料，所述的輔料包括但不限于：
[0013] (1)填充劑或稀釋劑，即用來(lái)增加片劑重量或者體積，從而便于壓片，包括淀粉、糖 粉、糊精、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類(lèi)、甘露醇；
[0014] (2)潤(rùn)濕劑或粘合劑，潤(rùn)濕劑是指賦形劑本身無(wú)粘性，但能誘發(fā)制軟材藥物的粘 性，從而達(dá)到制粒、壓片的目的的輔料，包括蒸餾水、乙醇；粘合劑是指對(duì)無(wú)粘性或粘性不足 的物料給予粘性，從而使物料聚結(jié)成粒的輔料，包括淀粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥 丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇、50% -70%的蔗糖溶 液、海藻酸鈉溶液；
[0015] (3)崩解劑，是指促片劑在胃腸液中迅速破裂成細(xì)小顆粒的輔料，包括干淀粉、羧 甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮；
[0016] ⑷潤(rùn)滑劑，即助流劑、抗粘劑和潤(rùn)滑劑（狹義）的總稱(chēng)，其中助流劑，指降低顆粒 之間摩擦力，從而改善粉體流動(dòng)性，減少重量差異的輔料；抗粘劑是指防止壓片時(shí)物料黏著 于沖頭與沖模表面，以保證壓片操作順利進(jìn)行以及片劑表面光潔的輔料；潤(rùn)滑劑（狹義）是 指降低壓片和推出片是藥片與沖模壁之間的摩擦力，以保證壓片時(shí)應(yīng)力分布均勻，防止裂 片的輔料；潤(rùn)滑劑包括：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類(lèi)如PEG4000、 PEG6000、月桂醇硫酸鈉。
[0017] 所述的輔料還可以含有著色劑、矯味劑；著色劑是指是藥品具有顏色的輔料，包括 藥用級(jí)或食用級(jí)色素，包括葉綠素、焦糖、朱莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、靛藍(lán)，其含量在藥物組 合物中不超過(guò)0. 05%。矯味劑系指藥品中用以改善或屏蔽藥物不良?xì)馕逗臀兜?，使病人難 以覺(jué)察藥物的強(qiáng)烈苦味（或其它異味如辛辣、刺激等等）的藥用輔料，包括蔗糖、甜橘苷、糖 精鈉、蛋白糖、山梨醇、阿斯巴甜、乙酰舒泛-k。
[0018] -種甲氨蝶呤和落新婦苷的包衣片劑，所述的包衣片包含：
[0019] (1)片芯，含有甲氨蝶呤；
[0020] (2)第一層包衣層，含有包衣液，包被在片芯上；
[0021] (3)第二層包衣層，含有包衣液和落新婦苷；
[0022] (4)第三層包衣層，含有包衣液。
[0023] 另一種甲氨蝶呤和落新婦苷的包衣片劑，所述的包衣片包含：
[0024] (1)片芯，含有落新婦苷；
[0025] (2)第一層包衣層，含有包衣液，包被在片芯上；
[0026] (3)第二層包衣層，含有包衣液和甲氨蝶呤；
[0027] (4)第三層包衣層，含有包衣液。
[0028] 其中，所述包衣液含有下列成分的一種或多種：羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙 基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸纖維素鈦酸 酯、聚乙烯醇鈦酸酯、甲丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯、羥丙基纖維素鈦酸酯、丙烯酸 樹(shù)脂EuS100、EuL100、甘油、丙二醇、聚乙二醇、精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液體石蠟、甘油 單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基葵二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫、 司盤(pán)、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化鈦。
[0029] 所述的甲氨蝶呤和落新婦苷組合物，其中，甲氨蝶呤與落新婦苷的重量比為1. 5 : (1. 5~50)。優(yōu)選地，甲氨蝶呤與落新婦苷的重量比為1. 5 : (5~20)。進(jìn)一步優(yōu)選地，甲 氨蝶呤與落新婦苷的重量比1. 5 : (10~20)。更進(jìn)一步優(yōu)選地，甲氨蝶呤與落新婦苷的重 量比為1. 5 :20。
[0030] 其中，所述的甲氨蝶呤、落新婦苷分別低于單用有效劑量。所述的低于單用有效劑 量是指聯(lián)合藥物中各組分的劑量低于單獨(dú)給予各組分是通常預(yù)期可產(chǎn)生有效治療應(yīng)答的 量。
[0031] 本發(fā)明提供了落新婦苷與甲氨蝶呤聯(lián)合使用在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的用途。落新 婦苷與甲氨蝶呤聯(lián)合使用減少了甲氨蝶呤的用量，增加藥物療效，降低藥物的毒副作用，從 而達(dá)到更好的治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 實(shí)施例1甲氨蝶呤和落新婦苷注射劑及制備方法
[0033] (1)處方
[0034] 甲氨蝶呤30mg
[0035] 落新婦苷IOOmg
[0036] 乙醇 I. 5ml
[0037] 氫氧化鈉適量
[0038] 注射用水加至20ml
[0039] (2)制備方法
[0040] 在配置容器中，加入處方量乙醇，分次緩緩加入落新婦苷，攪拌使完全溶解，加入 處方量80 %的注射用水，加入甲氨蝶呤，再加入適量氫氧化鈉，調(diào)整溶液pH至7. 5-8. 5,繼 續(xù)加入注射用水調(diào)整體積至20ml，過(guò)濾至澄明、灌封，KKTC流通蒸汽滅菌15min即得。
[0041] 實(shí)施例2甲氨蝶呤和落新婦苷片劑及制備方法
[0042] (1)處方
[0043] 甲氨蝶呤3g
[0044] 落新婦苷20g
[0045] 乳糖 250g
[0046] 硬脂酸鎂20g
[0047] 預(yù)膠化淀粉200g
[0048] (2)制備方法
[0049] 室溫下將甲氨蝶呤、落新婦苷、乳糖、預(yù)膠化淀粉混合均勻，過(guò)100目篩，加入適量 3 %聚乙烯吡咯烷酮-K30水溶液制軟材，20目篩制粒，60°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，加入 硬脂酸鎂，混合均勻后壓1000片，即得。
[0050] 實(shí)施例3甲氨蝶呤和落新婦苷膠囊劑及制備方法
[0051] ⑴處方
[0052] 甲氨蝶呤3g
[0053] 落新婦苷20g
[0054] 乳糖 185g
[0055] 10%淀粉漿658
[0056] (2)制備方法
[0057] 室溫下將甲氨蝶呤、落新婦苷、乳糖混合，加入10%淀粉漿制軟材，過(guò)18目篩制濕 顆粒，60°C干燥，干顆粒過(guò)16目篩整粒，將顆粒填入1000?？漳z囊殼中，即得。
[0058] 實(shí)施例4甲氨蝶呤和落新婦苷包衣片劑及制備方法
[0059] (1)處方
[0060] 甲氨蝶呤3g
[0061] 落新婦苷20g
[0062] 乳糖 120g
[0063] 硬脂酸鎂7g
[0064] 預(yù)膠化淀粉50g
[0065] 歐巴代適量
[0066] (2)制備方法
[0067] 室溫下將甲氨蝶呤、乳糖、預(yù)膠化淀粉混合均勻，過(guò)100目篩，加入適量70%乙醇 溶液制軟材，20目篩制粒,60°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒,加入硬脂酸鎂,混合均